第6章主要組織相容性復合體及其編碼分子ppt課件

1、第6章 主要組織相容性復合體及其編碼分子,馬志剛 地址：C座-403 Tel：3175247,2,1,3,2,4,概述-概念,MHC的結構及其多基因特性,MHC的多態(tài)性,MHC和抗原肽的相互作用,要點內(nèi)容,5,MHC的生物學功能,6,MHC的檢測技術及應用,掌握,掌握,熟悉,掌握,了解,熟悉,3,概述,羅納德和理查德第一次進行腎臟移植,4,約瑟夫梅里 J.E.Murray,手術為什么能夠成功,5,主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn),George D. Snell 1930s 發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在同系小鼠（inbred strain)體內(nèi)可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)會被排斥而不能生存。 發(fā)現(xiàn)小鼠紅細

2、胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關，稱為H-2分子(histocompatibility-2,6,同一種近交系小鼠之間的皮膚移植不出現(xiàn)排斥反應,不同近交系小鼠之間的皮膚移植出現(xiàn)排斥反應,ACCEPTED,REJECTED,近交系小鼠皮膚移植試驗,7,Dausset 發(fā)現(xiàn)：接受許多輸血的病人會產(chǎn)生抗體殺傷供者的白細胞 發(fā)現(xiàn)腎移植排斥的患者血清出現(xiàn)抗供者白細胞的抗體，用此抗體首次檢測出人類移植抗原,1958年，他發(fā)現(xiàn)了第一個人類白細胞抗原（human leukocyte antigen)也就是人類的MHC編碼的蛋白，現(xiàn)在的HLAA2,8,幾個基本概念,組織相容性(Histocompatibili

3、ty)： 器官或組織移植時，供、受者相互接受的程度。 組織相容性抗原(Histocompatibility antigen）引起器官移植排斥反應的抗原，又稱移植抗原,9,主要組織相容性復合體 （major histo-compatibility complex， MHC） -編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基 因群。 MHC 編碼主要組織相容性抗原的基因組 MHC分子 MHC編碼的蛋白分子,10,不同動物中的MHC名稱,11,第一節(jié) MHC基因結構及其遺傳,一）H-2復合體：位于小鼠17號染色體，1500kb （二）HLA復合體：位于人類6號染色體短臂 全長3600kb, 含有224個基

4、因座； 根據(jù)基因和編碼產(chǎn)物的結構和功能的不同 HLA 分為三個基因區(qū)：I類基因區(qū)，II類基因區(qū)，III類基因區(qū),12,HLA基因結構示意圖,DN,DM,DO,DR,DQ,DP,II 類基因區(qū),近年來傾向于以下兩種類型加以概括,經(jīng)典的MHC I類和II類基因,免疫功能相關基因,13,HLA復合體 (6p21.31,I類基因區(qū) （遠著絲點,經(jīng)典I類基因（Ia基因）：HLA-A、B、C 編碼HLA-I類分子的重鏈（ 鏈,非經(jīng)典I類基因（Ib基因）：HLA-E、F、G 編碼與 HLA-I類分子結構同源的多肽,II類基因區(qū) （近著絲點,經(jīng)典II類基因：HLA- DP、DQ、DR 編碼HLA-II類分子的

5、鏈和b鏈,非經(jīng)典II類基因：HLA- DM, DN, DO 參與HLA-II類分子與外源性抗原的結合,編碼PSMB（蛋白酶體亞單位）基因 編碼TAP（抗原肽轉運體）分子基因,III類基因區(qū) （I、II之間,編碼補體C2、C4、B因子等血清成分 炎癥相關基因（TNF、HSP70,免疫功能相關基因,14,I類基因區(qū)： 經(jīng)典I類基因：A、B、C座位，編碼HLA-I類分子的重鏈（鏈）。與15號染色體上2微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過非共價鍵結合后，成為HLA-類抗原,II類基因區(qū)： 經(jīng)典II類基因： DP、DQ、DR亞區(qū)，產(chǎn)物兩兩之間呈非共價鍵結合后共同組成HLA-類抗原,15,不參與抗原提呈，但在免疫應

6、答中具有重要調節(jié)作用,1. 血清補體成分編碼基因 補體C2、C4、B因子等血清成分,2. 抗原加工提呈相關基因 蛋白酶體亞單位 抗原加工相關轉運物（TAP） TAP 相關蛋白基因 ， HLA-DM ，HLA-DO,三） 免疫功能相關基因,16,3. 非經(jīng)典I類基因 HLA-E 配體：NK細胞膜表面抑制性受體 TAP 相關蛋白基因,三） 免疫功能相關基因,17,4. 炎癥相關基因 腫瘤壞死因子基因家族 轉錄調節(jié)基因或類轉錄因子基因家族 MHC-I 類相關基因家族 熱休克蛋白基因家族,三） 免疫功能相關基因,18,三.MHC的多態(tài)性,多態(tài)性現(xiàn)象（ Polymorphism ）： -多態(tài)性是指在一隨

7、機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上等位基因 等位基因(allele)：位于1對同源染色體上對應位置的一對基因 多態(tài)性 指群體中各座位等位基因的變化； 多基因性 強調同一個體中MHC基因座位的變化,HLA系統(tǒng)基因命名： HLA-DRB1 * 11 02,19,1530 alleles in Apr 2006) (998 in October 2003) (657 in July 2000,Polymorphism in MHC Class I genes,20,Polymorphism in MHC Class II genes,909 alleles in Apr 2006 (668

8、 in October 2003) (492 in July 2000,21,Example: If MHC X was the only type of MHC molecule,Population threatened with extinction,22,Example: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Y,23,Example: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Yand the pathogen mutates,P

9、opulation threatened with extinction,Survival of individual threatened,The number of types of MHC molecule can not be increased ad infinitum,until it mutates to evade MHC Y,24,Variant MHC molecules protect the population,25,單體型（haplotype）遺傳 緊密連鎖于一條染色體上的MHC各基因，作為整體單位遺傳給子代,連鎖不平衡,2、單體型（haplotype）-單元型 同

10、一條染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合,26,第二節(jié) MHC分子的結構與功能,MHC 基因表達的產(chǎn)物： MHCI類分子和MHCII類分子， 或HLA I類分子，HLA II類分子,27,3,2,chain 大小為43kDa,3chain 錨定在細胞膜上,1, 2chain 組成抗原結合槽,1,structure of MHC class I molecules,一）、MHC-I類分子的結構（HLA,28,功能,a1和a2區(qū)-可結合病毒(腫瘤)抗原肽。 a3區(qū)-可結合T細胞上CD8分子。 2m-維持分子正常構象,29,2,1,MHC-編碼, -chain of 35kDa和-chain o

11、f 28kDa,2,1,structure of MHC class II molecules,and chains 錨定在細胞膜表面,沒有 b-2 microglobulin,a1 chain and b1 chain 組成抗原結合槽,二）MHC-II類分子的結構(HLA,30,1和1區(qū)-可結合外來(細菌)抗原肽。 2和2區(qū)-可結合T細胞上CD4分子,功能,31,兩類經(jīng)典MHC分子的分布,32,試比較MHC-I 和MHC-II 類分子,肽鏈 結構域 抗原結合槽 與T 細胞CD 分子結合 遞呈抗原 分布,33,四.MHC分子和抗原肽的相互作用,34,MHC class I 容納8-10個氨基酸

12、,Cleft geometry,MHC class II 容納大于13個氨基酸,35,被洗脫下來的肽具有一些特點:2個及以上錨定位,錨定殘基 Anchor ResidueS,兩種不同的MHC I類分子結合的肽,36,通過錨定殘基,MHC分子可以結合不同長度的肽段,37,Peptide antigen binding to MHC class II molecules,與MHC II類分子結合的肽的錨定殘基變化較MHCI類分子大,38,二、MHC的生物學功能(增加內(nèi)容,1.參與啟動適應性免疫應答,2.參與調節(jié)固有免疫應答,抗原提呈,1.TCR，CD4/CD8,2.自身抗原,3.疾病易感個體差異,

13、4.種群基因多樣性,調節(jié)分子,1.補體成分,2.NK細胞活性,3.炎癥介質,39,第三節(jié) HLA的主要檢測方法類型及應用,一、HLA I類抗原的檢測： 補體依賴的微量淋巴細胞毒實驗（CDC） 二、HLA II類抗原的檢測： 1.單向 2.預致敏淋巴細胞分型 三、HLA 基因定型方法： 1. RFLP-PCR， 2. PCR-ASO，PCR-SSO， 3.PCR-DNA sequencing,40,四、HLA檢測的應用,1、HLA與器官移植 同卵雙生同胞間-HLA單倍型完全匹配； 家庭成員間兩條HLA單倍型完全相同者移植 成功率僅僅1條單倍型相同者的移植,41,2.HLA分子的異常表達和臨床疾病 腫瘤細胞的HLA分子異常表達 胰島素依賴型糖尿病HLA分子異常表達,42,3. HLA和疾病易感性的關系 與HLA相關的疾病已達500種，大多為自身免疫病: 如強直性脊柱炎（AS）和HLA-B27強相關。 90%患者為B27陽性；而正常人10%B27陽性。 I型糖尿病與HLA-DQA1強相關； 鼻咽癌發(fā)生與HLA-B46相關,43,4、HLA與法醫(yī)學的關系 親子鑒定； 罪犯血跡鑒定,44,HLA分子結構及其分