抵抗肥胖高血壓的治療進展課件

1、抵抗性肥胖高血壓的治療進展,ACE = 血管緊張素轉換酶; ACTH = 促腎上腺皮質(zhì)激素; Aldo = 醛固酮; AngI = 血管緊張素I; AngII =血管緊張素 II; ASCVD = 動脈粥樣硬化性心血管病; AT1 = 血管緊張素 1型受體; AT2 = 血管緊張素 2型受體; CAD = 冠心病; CHF = 充血性心衰; CRH = 促腎腺皮質(zhì)釋放激素; LVH = 左室肥大; MR = 鹽皮質(zhì)激素受體; SNS = 交感神經(jīng)系統(tǒng),縮略語,Refractory hypertension Resistant hypertension,難治性或抵抗性高血壓,在改善生活方式基礎上

2、，應用了足夠劑量且合理的3 種降壓藥物（包括利尿劑）后，血壓仍在目標水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達標時，稱為難治性高血壓（或頑固性高血壓），約占高血壓患者的15%20%。 中國高血壓防治指南2010,難治性高血壓的定義,老年 高基線血壓 肥胖 飲食鹽攝入過多 慢性腎病 糖尿病 左室肥大 女性,抵抗性高血壓患者的特征,對45 125例病人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與體重正常的人相比，BMI40kg/m2的病人，不僅高血壓的患病率更高，而且需要用4種降壓藥的比例為5.3倍，需要三種藥物的比例為3.2倍。 中國高血壓防治指南2010,抵抗性高血壓患者的特征,1）判斷是否為假性難治性高血壓： 常見為

3、測壓方法不當（如測量時姿勢不正確、上臂較粗者未使用較大的袖帶）； 單純性診室（白大衣）高血壓。 結合家庭自測血壓、動態(tài)血壓監(jiān)測可使血壓測定結果更接近真實,難治性高血壓原因的篩查,2）尋找影響血壓的原因和并存的疾病因素： 用藥的原因如患者順從性差、降壓藥物選擇使用不當、以及仍在應用拮抗降壓的藥物（如口服避孕藥，腎上腺類固醇類、可卡因、甘草、麻黃等）； 未改變不良生活方式或改變失?。w重增加或肥胖、吸煙、重度飲酒）； 容量負荷過重（利尿劑治療不充分、高鹽攝入、進展性腎功能不全）； 以及伴慢性疼痛和長期焦慮等。 排除上述因素后，應啟動繼發(fā)性高血壓的篩查,難治性高血壓原因的篩查,常見 阻塞性睡眠呼吸暫

4、停 腎實質(zhì)性病變 原發(fā)性醛固酮增多癥 腎動脈狹窄 不常見 嗜鉻細胞瘤 庫欣氏綜合征 甲狀旁腺功能亢進 主動脈縮窄 顱內(nèi)腫瘤,抵抗性高血壓的繼發(fā)原因,促成因素 容量擴張 鈉攝入過多 繼發(fā)于CKD的容量潴留 利尿治療不足 肥胖 外源性物質(zhì) 非甾體類抗炎藥 口服避孕藥 酒精攝入過多 腎上腺皮質(zhì)激素類 蛋白同化甾類 擬交感神經(jīng)藥 咖啡因 環(huán)孢素 促紅細胞生成素 化療藥 抗抑郁藥,促成抵抗性高血壓的因素,在NHANES III的一項分析中，接受高血壓治療的人群僅有53%血壓能控制到140/90mm Hg。 血壓仍未控制者常常是因為SBP持續(xù)升高,抵抗性高血壓的患病率尚不明,一些一些,一些大型臨研究降壓達

5、標率也比較低,但如病人有長期嚴重的高血壓病史，伴有多種其它心血管危險因素如肥胖、睡眠呼吸暫停、糖尿病和慢性腎病時，心血管病風險無疑會增高,抵抗性高血壓的預后不明,評估和處理抵抗性高血壓的醫(yī)師指南,A.熟悉和遵守最新的高血壓指南 B. “檢出并逆轉“假性抵抗”： 1.正確測量診室血壓，給予適當指導，確認抵抗性高血壓 2.使用家庭或動態(tài)血壓測量排除“白大衣效應” 3.評估病人對治療方案的依從性，對依從性差者確定其原因。教育病人不控制血壓的風險和藥物治療的益處,鼓勵病人達到適宜的血壓目標 4.密切隨訪不依從的病人，確保其順從性,評估和處理抵抗性高血壓的醫(yī)師指南,C.檢出和逆轉促使真正抵抗的因素： 1

6、.特別詢問病人是否用了可能升高血壓的藥物，在檢出這種物質(zhì)的情況下停用或減量使用 2.評估飲酒量，告訴病人誡酒的益處 3.對飲食鈉攝入量進行可靠的評估，建議每天限鈉至3.8克 4.評估肥胖程度、腹部肥胖和體力活動，建議減重和進行規(guī)律的有氧運動,評估和處理抵抗性高血壓的醫(yī)師指南,5.用eGFR評估腎功能水平，并相應地改變治療。 6.做一次針對繼發(fā)性高血壓的徹底排查，如存在可確認的原因，進行相應治療或將病人提交到高血壓中心。 D.根據(jù)病人特點，用適宜的降壓藥最佳劑量積極治療 E.如果血壓控制不達標，將病人提交給高血壓專家,人群研究表明三分之二的高血壓患病可歸因于超重或肥胖。 美國第三次健康和營養(yǎng)調(diào)查

7、中，BMI和年齡標化的高血壓患病率，BMI25 kg/m2組為14%，而在BMI30 kg/m2人群中約為40,肥胖是高血壓最常見的危險因素,脂肪組織局部可產(chǎn)生RAAS的所有成分，在肥胖-高血壓的發(fā)生中起著自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌作用。AII 通過其對糖代謝的影響還可引起胰島素抵抗的發(fā)生。 組織水平RAAS的激活可引起血管炎癥和纖維化，這些改變最終可引起血管粥樣硬化和器官衰竭。 ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly,常伴有2型糖尿病和血脂異常。 與左室肥厚、微量白蛋白尿和腎臟高濾過等危險因素相

8、關。 肥胖還是阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）最重要的危險因素；除了肥胖本身，OSA也可引起高血壓的發(fā)生和維持,肥胖性高血壓,盡管腎小球濾過率增加，也可發(fā)生腎鈉潴留，表明腎部分小管鈉重吸收增加。 這種鈉潴留的驅動力是腎臟交感神經(jīng)張力增高和RAS的激活。 而且，腎臟髓質(zhì)受過多脂肪組織所壓（稱之為腎脂肪變性，類似于肝脂肪變性），也可促進鈉潴留,肥胖性高血壓,在代謝綜合征個體明顯升高 已確立了腰圍與血漿醛固酮之間的明確關系 肥胖個體減輕體重可使血漿醛固酮水平降低，這為脂肪組織對腎上腺醛固酮產(chǎn)生的刺激作用提供了進一步的證據(jù),血漿醛固酮水平,50多前醛固酮被Simpson 和Tait分離出來并加以描述

9、。 是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞合成和分泌的一種鹽皮質(zhì)素。 1960年代對蟾蜍膀胱模型做的經(jīng)典試驗顯示，鈉鉀離子流入的改變在應用醛固酮后并不立即發(fā)生。這種延遲是由于醛固酮與細胞液的鹽皮質(zhì)受體結合，轉移到細胞核與DNA相互反應，最后進行基因組轉錄和效應蛋白的翻譯,醛固酮的發(fā)現(xiàn),主要作用于腎臟遠曲小管和腎皮質(zhì)集合管，增加對鈉離子的重吸收和促進鉀離子的排泄，也作用于髓質(zhì)集合管，促進氫離子的排泄，酸化尿液。 細胞外液容量腎小球旁細胞分泌腎素激活RAAS醛固酮分泌腎臟重吸收鈉水重吸收細胞外液容量；反之亦然。 血鈉降低，血鉀升高同樣刺激腎上腺皮質(zhì)，使醛固酮分泌增加,醛固酮的作用,醛固酮增多的有害作用,損 傷內(nèi)

10、皮功能 引起氧化應激 激發(fā)炎癥反應 增加PAI-1表達 限制NO的生物利用度 促進組織纖維化 激活交感神經(jīng)系統(tǒng) 降低壓力感受器敏感性 促進心肌凋亡,醛固酮遠曲小管和集合管上皮細胞與胞漿內(nèi)受體結合形成激素-受體復合體通過核膜與核中DNA結合位點相互作用調(diào)節(jié)特異性mRNA轉錄合成多種醛固酮誘導蛋白進而使管腔膜對Na+的通透性、線粒體內(nèi)ATP合成和管周膜上鈉泵的活動性對Na+和水的重吸收，K+的排出量,醛固酮的作用機制,與脂肪細胞分泌的一種鹽皮質(zhì)激素釋放因子有關。 血管緊張素原可從脂肪組織釋放，并已證實醛固酮與AII之間的作用,肥胖者醛固酮水平升高的機制,1.促進非基因組性炎癥和氧化應激通路，促進胰

11、島素抵抗、炎癥、氧化應激和鈉潴留 2.降低NO的生物利用度，使ROS產(chǎn)生增多，抑制內(nèi)皮依賴的血管松弛 3.引起血管周圍纖維化，降低血管順應性并增加僵硬度，而Na+/H+交換增多可促進血管平滑肌細胞增殖 4.高水平的循環(huán)醛固酮以及中樞釋放的醛固酮，能提高腦內(nèi)局部RAAS活性，促使交感張力增高，輸出到心臟、腎臟和血管平滑肌 5.醛因酮通過杏仁核中MR激活,誘導鹽欲望和鈉攝入增加，進一步促進高血壓,醛固酮導致抵抗性高血壓的機制,Systemic effects of aldosterone on insulin sensitivity and hypertension,肥胖和高鹽對醛固酮的影響,肥胖

12、和高鹽對醛固酮的影響,高鹽攝入、肥胖、不活動和及其環(huán)境因素與RAAS激活相互作用，繼而發(fā)生炎癥和氧化應激，驅動適應不良性組織反應,醛固酮和A II對骨骼肌胰島素信號的抑制作用,RAAS軸對抵抗高血壓的中心作用,1.改變生活方式： 改善飲食 增加運動 減輕體重 減少食鹽 限制酒量 戒除煙害 2.藥物優(yōu)化治療 3.介入治療,抵抗性肥胖高血壓的治療,抵抗性肥胖高血壓的藥物優(yōu)化治療,優(yōu)先選擇ACEI或ARB 聯(lián)合應用CCB和一種利尿劑 合并冠心病者血壓不達標加用B阻滯劑 在使用了足量的兩到四種降壓藥如血壓仍不達標，應加用醛固酮受體抑制劑,螺內(nèi)酯是一種非選擇性的醛固酮受體桔抗劑，在肝臟廣泛被代謝成其活性

13、產(chǎn)物。該藥的血漿半衰期為1.4 小時， 但在慢性心衰有肝充血的患者，半衰期可延長5倍。 最大藥物反應見于首劑后48小時,螺內(nèi)酯,螺內(nèi)酯結構上與孕酮相似，因而可與性激素受體發(fā)生交叉反應。這種現(xiàn)象可解釋用螺內(nèi)酯治療的某些患者發(fā)生的抗孕酮和抗雄激素作用,RALES研究（Randomized Aldactone Evaluation Study,開始于1999年的關于安體舒通隨機評估的早期研究，結果顯示，服用醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯對重度心衰和左室射血分數(shù)降低的患者有益處。 Pitt B, Zannid F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on

14、morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1999;341:709-717,依普利酮是一種衍生于螺內(nèi)酯的選擇性受體拮抗劑，但與孕酮和雄激素受體的親和力有限，因此，沒有性別相關的副作用,Eplerenone,EPHESUS研究（Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival,2003年進行的關于“依普利酮對急性心肌梗死后心力衰竭的療效和生存影響的研究”，結果表明，在心臟病發(fā)作

15、后有左心室收縮功能障礙和心力衰竭的患者中，依普利酮治療可使心血管死亡率和心血管并發(fā)癥的風險降低13%。 Pitt B, et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation. 2003;108:1831-1838,EMPHASIS-HF研究（Eplerenone

16、in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure,2010年進行的關于依普利酮對輕度心衰患者住院和生存影響的研究，結果證實，該藥物對更廣泛的人群（即有慢性收縮性心力衰竭和輕度癥狀的患者）有益處。與未服用該藥的患者相比，服用該藥的患者心血管死亡率降低24%，并且因心力衰竭產(chǎn)生的住院率減少42%。 Zannad F, et al; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild sympto

17、ms.N Engl J Med. 2011;364:11-21,Engbaek M等最近對344例抵抗性高血壓加用小劑量螺內(nèi)酯的效果?；颊吣挲g為62.1 12.8，男性占45.1%。加用螺內(nèi)酯前平均血壓為169/88 mm Hg，加用后1、3、6個月血壓平均降幅達16.6/7、23.9/9.7和 26.0/10.7 mm Hg( P .001)。 血鉀平均水平從3.7 mmol/L升高到 4.1 mmol/L (P .001)。4.1%的病例因高鉀而停藥.所有病例中18%有不良反應，其中9.9%停藥。5.2%的男性出現(xiàn)女性型乳房,抵抗性肥胖高血壓的治療,最近Mrrs JC發(fā)表了解一篇匯總分析，

18、收集了19662010.7研究螺內(nèi)酯治療抵抗性高血壓的資料，共5項前瞻性研究和1項回顧性研究納入分析。結果表明，對抵抗性高血壓患者，加用螺內(nèi)酯平均降低血壓22/10 mm Hg。主要的不良反應為高血鉀、男性女性型乳房和腎功能不全。 Spironolactone management of resistant hypertension,最近de Souza F等報道，對175例真正抵抗性高血壓患者加用螺內(nèi)酯的療效觀察。治療半年以上，隨訪動態(tài)血壓平均降低16 /9mm Hg（P0.001）。 腰圍較大、PWV較低及血鉀較低者效果更好。療效與血漿醛固酮或醛固酮/腎素比值無關。 結論：用螺內(nèi)酯治療真正

19、抵抗性高血壓有效安全，尤其是對腹部肥胖和動脈僵硬度低的患者。建議將螺內(nèi)酯作為第四或第五種藥加到降壓方案中,老年高血壓并收縮性心衰的患者，應給予利尿劑、B阻滯劑，ACEI，如果沒有高鉀血癥或明顯的腎功能不全，必要時用醛固酮拮抗劑。如果患者不能耐受ACEI，則應用ARB。 ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly,左心功能不全對醛固酮代謝的影響,鹽皮質(zhì)激素桔抗劑（螺內(nèi)酯和依普利酮）及上皮鉀轉運通道拮抗劑（阿米洛利和氨苯喋啶）當與其它類藥物聯(lián)用治療高血壓是有效的。 血管僵硬和內(nèi)皮的氧化氮產(chǎn)生，在MR控制下