抗心律失常藥物在房顫律控制中的研究進(jìn)展

1、抗心律失常藥物在房顫節(jié)律控制中的研究進(jìn)展,2010ESC指南更新：房顫的自然進(jìn)程和處理措施的定位,抗心律失常藥物（ADDs）仍是房顫治療的重要手段,抗心律失常藥物在房顫節(jié)律控制中的研究進(jìn)展,抗心律失常藥物復(fù)律的應(yīng)用概況,多個小型臨床研究證實某些Ic類及III類藥能有效轉(zhuǎn)復(fù)房顫，但仍缺乏大型臨床研究證據(jù) 藥物復(fù)律較電復(fù)律簡便，但成功率不如電復(fù)律，是不伴有血流動力學(xué)障礙房顫的重要復(fù)律手段 藥物復(fù)律的主要風(fēng)險是ADDs的毒性作用,節(jié)律控制中常用的ADDs,我國心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議2012年 用于復(fù)律的ADDs：胺碘酮、普羅帕酮、多菲利特、伊布利特等 用于維持竇律的ADDs：胺碘酮、多菲利特

2、、普羅帕酮、受體阻滯劑、索他洛爾等,普羅帕酮在房顫復(fù)律中的應(yīng)用,普羅帕酮 Ic類藥物,轉(zhuǎn)復(fù)律41%-91% 適應(yīng)范圍：早期多個安慰劑對照研究證實靜脈注射普羅帕酮對于初發(fā)房顫有效，但對持續(xù)性房顫效果有限 用法：2mg/kg，靜脈注射，觀察10min 或口服450-600mg，口服 轉(zhuǎn)復(fù)時間：靜注 30min-2h；口服 2-6h 禁忌：器質(zhì)性心臟病患者，心衰、嚴(yán)重肺部疾病,胺碘酮在房顫復(fù)律中的應(yīng)用,胺碘酮 靜脈用藥轉(zhuǎn)復(fù)成功率為34%-69%；口服用藥15%-40% 合并器質(zhì)性心臟病或心力衰竭時，胺碘酮復(fù)律相對安全 胺碘酮心臟外不良反應(yīng)多（甲功異常、肝功能損害、靜脈炎等,胺碘酮在房顫復(fù)律中的應(yīng)用,

3、靜脈注射及口服胺碘酮，在復(fù)律成功率方面差別較大,胺碘酮近年來在歐美指南中地位穩(wěn)定,2010ESC指南中，靜脈胺碘酮推薦用于器質(zhì)性心臟病患者新發(fā)房顫的復(fù)律，證據(jù)級別為 IA 2012ESC指南對此未作修改,2006ACCF/AHA/HRS房顫指南中對持續(xù)持續(xù)時間少于或超過7天的房顫進(jìn)行復(fù)律，可選用靜脈或口服胺碘酮 （IIa A） 2011ACCF/AHA/HRS房顫指南對此未作修改,靜脈胺碘酮在房顫中的使用方法,無論是轉(zhuǎn)復(fù)還是控制室率，用法都是一樣 負(fù)荷量：5mg/kg，1小時給入 維持量：50mg/小時 用藥至轉(zhuǎn)復(fù)（或宣布失?。┗蚴衣士刂圃?0-100次/分 若需要，可接口服,伊布利特在房顫復(fù)

4、律中的應(yīng)用,伊布利特 III類藥物 適用范圍：新近發(fā)作（數(shù)周內(nèi)）的房撲或房顫 用法：靜脈注射，1mg，等待10min，重復(fù) 轉(zhuǎn)復(fù)時間：一般在1h內(nèi) 禁忌：射血分?jǐn)?shù)嚴(yán)重低下或心衰患者,伊布利特的心臟電生理作用,伊布利特對心臟各部位作用的比較 對心房肌的作用明顯強(qiáng)于心室肌 心房肌的有效不應(yīng)期延長90110 心室肌的有效不應(yīng)期延長1020% 對房室結(jié)的作用強(qiáng)于竇房結(jié),伊布利特的心臟電生理作用,伊布利特對預(yù)激綜合征患者的旁路水平的影響,Circulation, 1996；94: 16131621,伊布利特臨床應(yīng)用中國專家共識,共識1： 1.房顫和房撲復(fù)律時首選（I，A）發(fā)作時間90天，房撲，54%87

5、%，房顫， 31% 77%. 2.療效優(yōu)于普羅卡因胺、普羅帕酮、索他洛爾，同時也避免 了這些藥物引起的低血壓，房撲轉(zhuǎn)復(fù)率明顯高于胺碘酮房 顫復(fù)律療效相當(dāng)。 3.房顫直流電復(fù)律前的輔助用藥，有效的提高電轉(zhuǎn)復(fù)律的成 功率和預(yù)防復(fù)律后房顫的早期復(fù)發(fā)。 4.對于心臟外科手術(shù)后發(fā)生的房顫或房撲可作為藥物復(fù)律首 選藥物,伊布利特臨床應(yīng)用中國專家共識,5.對血流動力學(xué)穩(wěn)定的房顫經(jīng)旁路前傳的患者可使用伊布利特復(fù)律。 6.伊布利特在老年患者（65歲）應(yīng)用有較好的安全性。 7.可有效轉(zhuǎn)復(fù)心力衰竭患者伴發(fā)的房顫和房撲，但同時要密切監(jiān)測室性心律失常的發(fā)生。 8.可用于起搏器植入術(shù)中新發(fā)生的房顫和房撲的治療. 9.可用

6、于心導(dǎo)管術(shù)中新發(fā)生的房顫或房撲的治療，以及房顫導(dǎo)管消融術(shù)中和術(shù)后房顫的復(fù)律。 10.可試用于單形性房速、陣發(fā)性室上速、房顫消融術(shù)后房速，對室性心律失常的應(yīng)用有待探討,伊布利特的臨床研究進(jìn)展,在安慰劑對照的臨床研究中，證實伊布利特能有效復(fù)律新近發(fā)作（數(shù)周內(nèi)）的房撲或房顫；但復(fù)律持續(xù)時間更長的房顫，臨床證據(jù)仍不充分 Chiladakis JA等和Hongo等發(fā)現(xiàn)伊布利特對普羅帕酮復(fù)律失敗及Ic類ADDs（普羅帕酮和氟卡尼）復(fù)律后復(fù)發(fā)的房顫可能有效 多個研究發(fā)現(xiàn)伊布利特復(fù)律可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速,Chiladakis JA, et al. J Am Coll Cardio. 2004;44:864-8

7、 Hong RH, et al. J Am Coll Cardio. 2004;44:864-8,伊布利特導(dǎo)致的尖端扭轉(zhuǎn)型室速,Gowda RM等發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用伊布利特，尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Tdp）發(fā)生率為4%，而且以女性多見 兩項伊布利特用于Ic類藥物復(fù)律失敗或復(fù)發(fā)的臨床研究中，Tdp的發(fā)生率為1%，推測可能是Ic類藥物的抗心律失常作用 因此，必須在有心電監(jiān)護(hù)及心肺復(fù)蘇設(shè)備的情況下使用伊布利特復(fù)律，使用前常規(guī)檢測血鉀和血鎂，使用后應(yīng)至少持續(xù)心電監(jiān)測4h,Chiladakis JA, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:864-8 Hong RH, et al. J

8、Am Coll Cardiol. 2004;44:864-8 Gowda RM, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;95:219-22,伊布利特在房顫復(fù)律中的應(yīng)用,我院利用伊布利特復(fù)律房顫一例 患者女性，65歲，持續(xù)性房顫行射頻消融術(shù)，術(shù)后房顫仍未轉(zhuǎn)復(fù)，靜注伊布利特復(fù)律。 患者用1mg稀釋成20ml靜脈注射，在注射6min伊布利特后入0.6mg藥時房顫復(fù)律，期間出現(xiàn)室性早搏多個及短陣室速一次，無需電除顫,12:52:45 患者注射伊布利特 12:57:2912:57:32 體表心電圖記錄到2種不 同形態(tài)的室性早搏,12:58:29（注射后6min） 患者出現(xiàn)一次短陣

9、室速（3個室性早搏組成,12:58:46（注射后6min） 心內(nèi)電圖清楚觀察到患者從房顫心律轉(zhuǎn)為竇性心律,持續(xù)監(jiān)測患者心電情況4h，觀察到患者基本節(jié)律為竇律，有房性早搏為下傳及室性早搏，但未再觀察到室速發(fā)生,維納卡蘭在房顫復(fù)律中的應(yīng)用,維納卡蘭 III類抗心律失常藥物，具有高度心房選擇性 主要阻斷心房特有的Kv1.5通道，對其他多個通道有微弱的阻滯效應(yīng) 動物實驗表明，維納卡蘭的主要電生理作用表現(xiàn)為降低心房的傳導(dǎo)速度，延長恢復(fù)時間，而不影響心室的除極。 目前已在歐洲上市，用于持續(xù)時間 7 d 的非外科術(shù)后房顫和持續(xù)時間 3 d 的外科術(shù)后房顫的轉(zhuǎn)復(fù),維納卡蘭有效性的臨床研究進(jìn)展,多個臨床試驗表明

10、維納卡蘭能有效轉(zhuǎn)復(fù)新近發(fā)作（一周內(nèi)）的房顫 ACT III、IV研究表明維納卡蘭對持續(xù)超過7天的房顫無效,維納卡蘭安全性的臨床研究進(jìn)展,總體安全性：Buccelletti F等進(jìn)行的meta分析發(fā)現(xiàn)，維納卡蘭比安慰劑及胺碘酮更快轉(zhuǎn)復(fù)房顫，而且沒有過高的嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險 特殊人群的安全性：Torp-Pedersen 等對ACT-試驗和Scene 2研究數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)缺血性心臟病病史并不影響維納卡蘭的用藥安全 與藥物聯(lián)用的安全性：ACTI-III研究中，76%維納卡蘭組患者同時應(yīng)用受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或地高辛，還有24%只接受抗心律失常藥物治療，不良事件的發(fā)生無顯著性差異,Buccelle

11、tti F, al et. J Clin Pharmaol, 2011. Trop-Pederson, al et. Int J Cadiol, 2011,維納卡蘭安全性的臨床研究進(jìn)展,2012ESC指南指出，維納卡蘭 不應(yīng)用于收縮壓低于100mmHg、NYHA III或IV級心衰、新近急性（30天）冠脈綜合癥或嚴(yán)重動脈梗塞的患者,維納卡蘭未來展望,目前，維納卡蘭在多個臨床研究中表現(xiàn)出良好的有效性和安全性，是一種有希望的新型ADD 但維納卡蘭的安全性及有效性的臨床證據(jù)仍比較局限，比如在亞洲人群中的安全性及有效性問題尚不清楚，因此，仍需要更多的臨床研究進(jìn)一步證實,多菲利特在房顫復(fù)律中的應(yīng)用,II

12、I類藥物 適用范圍：能有效轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)時間不足或超過1周的房顫 用法：口服，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整 轉(zhuǎn)復(fù)時間：一般在一周內(nèi),2012ESC房顫指南 新近發(fā)作房顫 的復(fù)律選擇,近期發(fā)作的房顫,血流動力學(xué)障礙,無,i.v. 胺碘酮,可電復(fù)律,緊急復(fù)律,患者或醫(yī)師的選擇,重度,中度,i.v. 胺碘酮,i.v. 伊布利特 維納卡蘭,器質(zhì)性心臟病,電復(fù)律,i.v. 胺碘酮,Pill in the pocket 氟卡尼 普羅帕酮,i.v. 氟卡尼 伊布利特 普羅帕酮 維納卡蘭,是,否,抗心律失常藥物在房顫節(jié)律控制中的研究進(jìn)展,抗心律失常藥物維持竇律的原則 2010 ESC指南重要更新,2012ESC指南：藥物維

13、持竇律的原則,口服ADDs可用于復(fù)發(fā)房顫（陣發(fā)性或持續(xù)性）的竇律維持 長期應(yīng)用ADDs維持竇律，安全性為首要考慮因素 復(fù)律后口服ADDs短期療法（4周）可能適用于部分持續(xù)性房顫,維持竇律中常用的ADDs,我國心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議2012年 用于復(fù)律的ADDs：胺碘酮、普羅帕酮、多菲利特、伊布利特等 用于維持竇律的ADDs：胺碘酮、多菲利特、普羅帕酮、受體阻滯劑、索他洛爾等,用于維持竇律的I、III類抗心律失常藥物,2012ESC指南維持竇性心律藥物選擇,胺碘酮是長期節(jié)律控制的重要選擇,根據(jù)原發(fā)心臟疾病，以下藥物均可用于節(jié)律控制：胺碘酮、決奈達(dá)隆、氟卡尼、普羅帕酮、索他洛爾（I A）。

14、 胺碘酮維持竇律的療效優(yōu)于其他藥物（I A），但由于其器官毒性，一般在其他藥物治療失敗或禁忌時選用（I C）。 NYHA III-IV級，或近期不穩(wěn)定（一月內(nèi)有失代償發(fā)作）的NYHA II級心衰患者，應(yīng)選擇胺碘酮（I B,胺碘酮在心衰患者中的應(yīng)用,嚴(yán)重(NYHA III-IV級)或近期(4周內(nèi))不穩(wěn)定心衰伴房顫患者，維持竇律的抗心律失常藥物僅限于胺碘酮（I C） 胺碘酮是房顫藥物復(fù)律或使電復(fù)律易化的合理選擇（IIa B,血流動力學(xué)不穩(wěn)定的急性心衰或低LVEF的患者，推薦胺碘酮作為室率控制的初始治療（I B,胺碘酮在特殊患者中的應(yīng)用,靜脈給予胺碘酮推薦用于減慢ACS患者房顫的快速心室反應(yīng)（IC,

15、在具有術(shù)后房顫高危風(fēng)險的患者中，心臟術(shù)前應(yīng)給予胺碘酮作為預(yù)防治療（IIa A,胺碘酮應(yīng)考慮用于肥厚型心臟病患者的節(jié)律控制與竇律的維持（IIa C,2012ESC：胺碘酮在房顫竇律維持中的選擇,胺碘酮致室性心律失常作用低，適用范圍最廣，能用于伴有不同程度器質(zhì)性心臟病的房顫患者 由于其嚴(yán)重的心臟外副作用，只有在其他ADD不能有效或不適用的情況下作為維持竇律的最后手段,Kathofer, et al. Cardiovasc Drug Rev. 2005;23:217-230,決奈達(dá)隆 vs. 胺碘酮,決奈達(dá)隆,CH3SO2HN,O(CH2)3N,O,O,CH2)3CH3,CH2)3CH3,胺碘酮,O

16、(CH2)2N,O,O,CH2CH3,CH2CH3,CH2)3CH3,CH2)3CH3,I,I,決奈達(dá)隆 vs. 胺碘酮,具有與胺碘酮相似的結(jié)構(gòu)，為多通道阻滯劑 與胺碘酮相比無碘源性毒性 維持竇律的效果為中等,決奈達(dá)隆的有效性的臨床研究進(jìn)展,決奈達(dá)隆安全性的臨床研究進(jìn)展,決奈達(dá)隆安全性問題的解釋,關(guān)于PALLAS研究 入選患者為永久性房顫患者，與其他研究沒有可比性 決奈達(dá)隆增加心衰患者死亡率的原因可能與地高辛的聯(lián)合應(yīng)用有關(guān) 關(guān)于ANDROMEDA研究 有充分證據(jù)顯示，決奈達(dá)隆對NYHA IIIIV的房顫患者有害；而決奈達(dá)隆對NYHA III或保留射血分?jǐn)?shù)的房顫患者有害的證據(jù)尚不充分 目前，在任

17、何決奈達(dá)隆的臨床研究中，未明確提出其有致心律失常作用,總結(jié) 決奈達(dá)隆的主要安全性問題存在于心衰患者的應(yīng)用中，目前，還不能充分解釋其原因。 除心衰外，決奈達(dá)隆仍是不同程度器質(zhì)性心臟病的房顫患者維持竇律的選擇，但應(yīng)避免與地高辛聯(lián)用,2012ESC指南對決奈達(dá)隆的指引,決奈達(dá)隆可用于復(fù)發(fā)（陣發(fā)性或持續(xù)性）房顫的竇律維持，效果中等（IA,2012ESC指南對決奈達(dá)隆做出的指引,復(fù)律后抗心律失常藥物治療策略選擇長期還是短期治療,目前，口服ADDs維持竇律一直需要長期療法，長期服用ADDs的安全性問題未能解決 最近，Kirchhof P等發(fā)表了Flec-SL研究結(jié)果，一種在復(fù)律后服用ADDs 4周的短期療

18、法受到廣泛的關(guān)注,Kichhof P, al et. Lancet 2012;380:238-246,ADDs維持竇律新思路短期療法,Flec-SL（Flecainide Short Long）研究基本資料,Kichhof P, al et. Lancet 2012;380:238-246,ADDs維持竇律新思路短期療法,Flec-SL（Flecainide Short Long）研究 假設(shè)：短期療法不劣于長期療法，進(jìn)行非劣效性檢驗 隨訪：6個月，24小時心電圖 結(jié)論：短期抗心律失常藥物治療的效果低于長期治療，但有效預(yù)防房顫復(fù)發(fā),Kichhof P, al et. Lancet 2012;380:238-246,復(fù)律后短期療法存在的問題,短期療法并不適合所有的ADDs Hohnloser等應(yīng)用胺碘酮進(jìn)行類似的臨床研究， 結(jié)論為短期應(yīng)用胺碘酮維持竇律遠(yuǎn)達(dá)不到長期應(yīng)用的效果 Hohnloser研究結(jié)果的原因可能與胺碘酮較長的半衰期有關(guān),有鑒于此，其他ADDs是否適用于短期療法?在短期療法中效果如何？ 這兩個問題仍需要更多的臨床研究證實,2012ESC指南對短期療法的指引,Flec-SL研究