藥物致QT間期延長的臨床意義和處理ppt課件

1、1,藥物致QT間期延長的臨床意義和處理,史美甫 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院,2,晚近，對能延長QT間期并能引起尖端扭轉型室速（Tdp, torsade de pointes）的藥物十分注意。 幾種藥物如特非那定、西沙比利和格帕沙星（grepafloxacin）因為它們可直接造成心電圖異?；虍a(chǎn)生嚴重心臟毒性而被撤出市場。 本文評述了可能會引起QT間期延長或尖端扭轉型室速的藥物，可能的機制和處理原則。對內科醫(yī)生和藥劑師可能會有些幫助,3,心肌細胞動作電位：以心室肌細胞為例，整個動作電位可分成5個相。 O相：鈉通過快速通道快速內流。胞內電位由靜息狀態(tài)下的-90mv迅速上升到+30mv左右。 1相：快

2、速鈉通道關閉，立即開始復極。膜內電位由+30mv迅速下降到0mv。主要由Cl-內流所致,4,2相：此后復極過程就變得非常緩慢，膜內電位下降速度大為減少，基本上停滯在0mv左右，細胞膜內外側呈等電位狀態(tài)。此相所涉及的離子流較復雜，一般認為是由于K+的緩慢外流和Ca2+的緩慢內流所致。 3相：膜內電位由0mv左右較快地下降到-90mv，膜靜息電位確定。完成復極化過程。它是由于K+的快速外流所引起。 4相：是復極完畢，膜電位恢復后的時期。4相時膜電位穩(wěn)定于靜息電位水平，鈉鉀平衡，因此，4相又稱為靜息相,5,圖1 心肌細胞的動作電位,6,心電描記器的波形和間期：圖2是心肌細胞動作電位在心電圖上的反映。

3、這些波形包括： P波（心房除極化） QRS波群（心室除極化） T波（心室復極化） U波（圖中未顯示，它沿著T波延長，代表浦肯野纖維復極和心室松弛。)心電圖的間期也很重要。PR間期是心房除極化和脈沖從房室接合點傳播的時間。 QT間期是心室除極化和隨后復極化的時間。 （即是從QRS波群到T波終末的時間間隔） 健康心組織的QT間期是400msec左右；經(jīng)心率校正的間期稱QTc，一般為440msec,7,圖2 心電圖的波形和間期,8,QT間期延長可分為原發(fā)性（先天性）和繼發(fā)性（獲得性）兩種形式。 原發(fā)性QT間期延長包括能產(chǎn)生離子通道功能障礙的基因突變及先天性QT間期延長綜合征。原因是鈉離子流入太多或鉀

4、離子流出不充分，致細胞內陽離子過量并使心室復極延長。這些改變可產(chǎn)生早期后除極化，可能導致室性心律失常。 繼發(fā)性（獲得性）QT間期延長可由代謝異常（如急性低鉀血癥）、疾?。ㄈ缧募⊙?、蛛網(wǎng)膜下出血）和藥物所引起。當一種可能引起QT間期延長藥物給藥時，下列易感因素必須考慮,QT間期延長的易感因素,9,營養(yǎng)改變（神經(jīng)性食欲缺乏、饑餓、酒精中毒） 心動過緩（50次/分） 腦血管疾?。B內和蛛網(wǎng)膜下出血、中風、顱內創(chuàng)傷） 先天性QT間期延長綜合征 糖尿病,10,老年 電解質紊亂（低鉀血癥、低鎂血癥、低鈣血癥） 女性 心力衰竭（心肌病、心肌肥大或擴張） 高血壓 低血糖 低溫 甲狀腺功能減退癥 心肌缺血或梗死

5、 肥胖 中毒（砷、有機磷、神經(jīng)氣體） 垂體功能不足,11,其中須特別關注二個重要的易感因素： 1、性別：尖端扭轉型室速受病人性別的影響特別大?？赡苁怯捎谛约に貙﹄x子通道的表達有特殊的調節(jié)機制，婦女占所有發(fā)生的TdP的2/3。 2、鉀通道：鉀通道在藥物相關QT間期改變中有特殊重要性。HERG是一種蛋白質基因，是快速鉀離子通道（Ikr)中的最重要成分。 阻滯Ikr就可使QT間期延長，包括西沙比利、特非那定引起的QT間期延長，都是同Ikr阻滯有關,12,同QT間期延長相關的藥物,1. 抗心律失常藥 1.1 IA型藥物：IA型藥物包括奎尼丁、丙吡胺和普魯卡因胺。主要影響鈉快速進入心細胞的速率。但也影響

6、外部的鉀流，對放慢傳導速度和延長不應期起作用,13,1.1.1 奎尼?。罕酒房墒?6%病人引起暈厥，這可能是QT間期延長和尖端扭轉型室速的結果?？岫≡谥委熝獫舛然蛑委焷喲獫舛榷伎赡艹霈F(xiàn)暈厥并常發(fā)生在治療早期。因此，奎尼丁在醫(yī)院里給藥時，開始24日須嚴密監(jiān)護觀察。使所發(fā)生的5577%病例能被發(fā)現(xiàn)。在治療開始前，鉀鎂水平應高于正常值。QTc間期延長是即將發(fā)生TdP的一種指示劑，其他更有用的手段是監(jiān)測明顯的U波、期外收縮和在期外收縮后的U波擴大。 奎尼丁致心律失常（28%病人發(fā)生TdP）的危險因素有預先存在的QT間期異常，與地高辛或已知能延長QT間期延長的藥物同服、左室功能受損或低鉀血癥等,14,

7、1.1.2 丙吡胺和普魯卡因胺：此二藥TdP發(fā)生率可能比奎尼丁低。普魯卡因胺的活性代謝物N-乙酰普魯卡因胺，當其血濃度高時，會出現(xiàn)TdP。 1.2 IC型抗心律失常藥：有氟卡尼和普羅帕酮。與IA型一樣，這些藥也減少鈉進入心細胞速率（快通道）。但是，對鉀通道的作用，它們比IA型少，同IA型藥不一樣，IC型藥大大地減慢了傳導速度，而相對地使不應期不變。 根據(jù)研究，氟卡尼可使4.6%病人致心律失常。但它們的主要危險同復極化無關聯(lián)。因此，致QT延長不是它的主要危險,15,1.3 第三類抗心律失常藥：有索他洛爾、胺碘酮、伊布利特（ibutilide）和多非利特（dofetilide)。本類通過鈣依賴性早

8、期后除極化和復極彌散增加而致TdP。 1.3.1 索他洛爾：與索他洛爾相關的TdP在14%病人觀察到。危險隨劑量增加而增加，隨著腎功能受損程度或年齡增大造成藥物積累而增加。TdP危險因素包括基礎心律失常、心力衰竭或心臟肥厚、QTc基線、血肌酐水平升高和性別。女性TdP出現(xiàn)機會是男性的三倍,16,1.3.2 胺碘酮：本品致心律失常事件的發(fā)生率為2%?？偟膩碚f，發(fā)生率較低，說明書評論，認為本品通常不發(fā)生致心律失常事件。但胺碘酮仍然有可能引起TdP的危險。只是比其他類藥相比，發(fā)生率較低而言。 1.3.3 伊布利特：本品可增加不應期并通過放慢內部電流和外電流而延長動作電位期。在臨床使用中，有本品致QT

9、間期延長的報道，4.3%病人發(fā)展成TdP,17,1.3.4 多非利特：是最新上市的第類抗心律失常藥。在本品治療室上性心律失常病人的臨床應用中，其所有劑量的TdP發(fā)生率均為0.8%，而且大多數(shù)病人出現(xiàn)TdP的時間都是在藥物治療開始的3日內發(fā)生。因此，所有使用本品的病人都必須在醫(yī)院監(jiān)護3日。同時，為選擇適當?shù)膭┝糠桨福盟幥氨仨毾葴y定病人的QTc間期的基線和經(jīng)計算的肌酐清除率。所有開藥的醫(yī)生必須事先進行使用本品的培訓,18,1.3.5 腺苷（adenosine)：雖然傳統(tǒng)上本品不是一種同QT間期延長相關的藥物。但是有病例報道。一名病人發(fā)生了QT間期延長綜合征；2名心功能正常和QT間期正常的病人發(fā)生

10、了尖端扭轉型室速。 2. 抗抑郁藥 2.1 三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥可影響QT間期，但心臟毒性主要出現(xiàn)在超劑量時,19,2.2 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)對QT間期的影響顯著小于抗抑郁藥。 2.3 抗抑郁藥的常規(guī)劑量給藥，也可觀察到QTc間期延長的報道。在495名病人進行精神藥物治療中，三環(huán)類抗抑郁藥比其他種類抗抑郁藥有QTc間期延長的最高危險。 三環(huán)類抗抑郁藥的心毒性歸因于它們的奎尼丁樣作用。丙咪嗪和阿米替林在常規(guī)劑量達到的濃度可抑制由HERG中介的電流，抑制程度隨濃度增加而增加,20,2.4 氟西?。╢luoxetine）、帕羅西?。╬aroxetine）和舍西林（sertr

11、aline）：這是另一類抗抑郁藥，能引起QT間期延長。本類藥與心臟事件的關聯(lián)比三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁類少得多。 氟西汀相關聯(lián)的心臟毒性病例已有報道（TdP和QT間期延長）。室性心律失常，非特異性，屬罕見報道。在說明書中，是萬分之一。在氟西汀治療中，預見QT間期延長和預防TdP的證據(jù)不充分。 帕羅西汀和舍曲林：也有少數(shù)QT間期延長和TdP的病例報道。 西酞普蘭同QT間期延長的有關資料是屬于超量使用,21,2.5 文拉法辛（venlafaxine）：僅有的文獻報道表明本品與其他已知能影響QT間期延長藥物同用時會出現(xiàn)QT間期延長。 產(chǎn)品說明書提示要注意QT間期延長。 3. 抗組胺藥 3.1 特非那定和阿

12、司咪唑：可使QT間期延長，特別是在藥物相互作用存在時。此二藥已從美國市場撤去。這二藥使QT間期延長的機制是繼發(fā)于鉀通道阻滯，導致復極延遲,22,3.2 其他抗組胺藥：苯海拉明超量可使QT間期顯著但中度的改變。 氯馬斯?。╟lemastine）也似乎可引起QT間期延長，但那是基于動物研究。 氯雷他定（loratadine）對QT間期缺乏顯著影響，甚至在高血漿濃度時。但一項網(wǎng)上病例對照分析，認為氯雷他定可能與阿司咪唑和特非那定相差無幾。 西替利嗪（cetirizine）、非索非那定（fexofenadine）或去甲氯雷他定（desloratidine)似乎不出現(xiàn)QT間期延長,23,4. 抗感染藥：

13、作為一種類別，這些藥物近來對它們心電圖影響正在詳盡地研究。 大環(huán)內酯類、氟喹諾酮類、咪唑類抗真菌藥和抗瘧藥能延長QT間期已眾所周知。 4.1 大環(huán)內酯類抗菌素 4.1.1 紅霉素通過阻滯Ikr通道而延長QT間期并隨藥物濃度的增加而增強,24,紅霉素發(fā)揮類抗心律失常藥相似的電生理作用?？诜t霉素可引起QTc間期延長及頻發(fā)早熟的心室收縮并有報道靜脈注射紅霉素可引起QT間期延長并優(yōu)先發(fā)生TdP。 資料證明女性比男性更容易發(fā)生心律失常。危險因素包括性別、老年，并用可發(fā)生QT間期延長藥物及共存疾病等。 使用紅霉素還須考慮紅霉素是CYP450 3A4酶的抑制劑，本品與特非那定、阿司咪唑和西沙比利共用，可抑

14、制這些藥物代謝，致血濃度上升，QT間期延長,25,4.1.2 克拉霉素：同紅霉素相似，同屬大環(huán)內酯類藥物的克拉霉素也能抑制CYP3A4同功酶系統(tǒng)。因此，服本品病人，理論上可能出現(xiàn)同紅霉素相似的藥物相互作用危險。 當單藥治療時，文獻對克拉霉素引起QT間期延長的不良反應支持有限。也許因為，本品僅口服給藥，其血清濃度很低，而紅霉素有靜脈劑型。 已有病例報告關于本品同QT間期延長，TdP和二者之間的關系。本品使QT間期延長的機制可能是阻滯了Ikr通道,26,4.2 唑類抗真菌藥：本類藥包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。與本文所討論的大多數(shù)藥相比較，唑類抗真菌藥，在它們抑制代謝，增加其他已知能增加QT間期延

15、長和可能引起TdP方面，而不是直接QT間期延長方面可能更重要。唑類抗真菌藥可抑制CYP3A4同功酶，但氟康唑這方面抑制可能比其他二藥低得多。 酮康唑也阻滯HERG并對鉀電流有固有的作用,27,4.3 氟喹諾酮類抗菌藥物：前已提及，左氧氟沙星懷疑可引起QT間期延長。1999年通過FDA Medwatch系統(tǒng)，檢索到15個左氧氟沙星可引起QT間期延長和TdP病例報道，但尚未對因果關系作出評價。 本品引起QT間期延長的危險是低的，但根據(jù)說明書，使用本品的患者應沒有低鉀血癥或顯著的心動過緩或不同時予以A型或型抗心律失常藥,28,一項研究中，對7種氟喹諾酮抑制Ikr通道的能力進行了比較，抑制能力的強弱，

16、依次為司巴沙星、格帕沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星。 一位研究者檢索1996年1月至2001年5月的ADR自愿報告系統(tǒng)。根據(jù)TdP病例數(shù)/千萬分處方，依次如下：加替沙星27例，左氧氟沙星5.4例，氧氟沙星2.1例，環(huán)丙沙星0.3例和莫西沙星0例。 加替沙星說明書中，警告本品給予QT間期延長綜合征患者及未校正的低鉀血癥患者須十分小心。而且本品不應給予同時IA或型抗心律失常藥或已知可延長QT間期藥物患者,29,4.4 TMZ-SMZ：TMP-SMZ已使用多年，包括最近治療HIV感染相關的卡氏肺泡子蟲肺炎，從MEDLINE僅檢索出2例QT間期延長的病例，因此，如果TMP-S

17、MZ同QT間期延長的關系確實存在，那危險也是低的。本復合劑可能確實抑制一種罕見類型的Ikr通道，并有報道1例病人在使用本品后出現(xiàn)了QT間期延長。 4.5 奎寧：本品是奎尼丁異構體，也對QT間期有影響，盡管這方面作用比奎尼丁小得多。但偶見奎寧致TdP報告,30,5. 抗精神病藥：各種抗精神病藥均可致QT間期延長。已確定清楚關系的有丁酰苯類（氟哌啶醇、氟哌利多和匹莫齊特）和硫利達嗪、美索達嗪和齊拉西酮。 5.1 匹莫齊特（pimozide）：是一種HERG通道強抑制劑。因為它是一種充分確定的CYP3A4同功酶的底物，它在與任何CYP3A4抑制藥同服時就會發(fā)生顯著相互作用，使病人處于危險之中,31,

18、5.2 氟哌啶醇（haloperidol）：本品也阻滯HERG通道，但對其他Ik通道很少有作用。 5.3 氟哌利多（droperidol）：本品發(fā)揮型抗心律失常藥特性，甚至在低血濃時就能阻滯Ikr通道。以上三藥都是非常明確的離子通道抑制藥。病人如服這些藥就有發(fā)生復極化問題的危險增加。 氟哌啶醇和氟哌利多的危險隨劑量增加而增加。后者在標準劑量時，就可能有危險。 服上藥病人均有QT延長和TdP的病例報告。 用藥前，病人應測ECG基線并測定鉀和鎂濃度，用高劑量藥物時更應注意,32,5.4 匹莫齊特，有QT延長和TdP病例報告。 5.5 硫利達嗪：本品可引起多例ECG改變和室性心律失常。在標準劑量或過

19、量時均可發(fā)生。 比較其他吩噻嗪藥，接受硫利達嗪病人有QT間期延長的更高危險。 本品有奎尼丁樣作用，可放慢快鈉進入和心傳導并延長心室復極。 研究證明，本品可阻斷Ikr，對QT間期的作用隨劑量增加而增強,33,本品的任何劑量都存在著危險，因此只能作二線藥物使用。須特別強調本品的禁忌證是不可與能抑制CYP2D6同功能藥物（如氟西汀、帕羅西汀）同時給藥。QT間期延長綜合征病人、QTc基線450msec病人和/或有心律失常病史患者而且使用者要定期測ECG和血鉀水平,34,5.6 齊拉西酮（ziprasidone）：本品產(chǎn)品說明書中列出許多不能同齊拉西酮合用能延長QT間期的其他藥名稱，不能用于QT間期延長

20、綜合征病人。近期心梗和非代償性心力衰竭病人。用本品病人，應進行基線鉀、鎂濃度測定。 本品尚無TdP病例報道。 5.7 氯丙嗪：本品于1950年開發(fā)，是第一個廣泛使用的抗精神病藥。雖然有一些本品致QT間期延長和TdP報道，但這些同硫利達嗪相關病例相關，相形見拙。在產(chǎn)品說明書中，氯丙嗪作為酚噻嗪衍生物，提示有非特異性通常可逆的QT波變形,35,6. 抗腫瘤藥 6.1 三氧化二砷：FDA最近批準，三氧化二砷可治療復發(fā)性和難治性急性早幼粒細胞白血病。砷中毒的心毒性包括QRS波群復雜性增寬，QT間期延長，ST段抑制，T波平坦和多灶性室性心動過速。一組研究者報道19名病人用三氧化二砷治療，發(fā)生QT間期延長

21、，其中3名發(fā)展成TdP。此3名患者在用砷治療前的QTc間期均在正常范圍。 危險因素如電解質不平衡已被校正。TdP出現(xiàn)在治療開始后的第12、16和42日,36,在另一項病歷系列研究中8名病人用三氧化二砷治療，全用前瞻性監(jiān)護，證明在誘導期出現(xiàn)QT間期延長。4名病人出現(xiàn)非持續(xù)性室性心律失常，均不得不用抗心律失常藥治療。 藥廠推薦用一個12導聯(lián)ECG并在開始治療前測量電解質和血清肌酐值。一旦治療開始，任何QTc500ms者均須校正到460ms，才可繼續(xù)治療。 其他研究者也推薦，所有砷治療病人須受ECG常規(guī)監(jiān)測。在本系列中，心律失常往往發(fā)生在治療的5117日之間。此累積毒性在3名TdP病人中發(fā)現(xiàn)，提示本

22、品可能有組織積累,37,7. 心血管系統(tǒng)非抗心律失常藥 7.1 吲達帕胺（indapamide）：雖然缺少確切資料，但吲達帕胺可能致QT間期延長。主要原因據(jù)信可能是利尿劑所致的低鉀血癥。有2例本品致TdP報道，都有低鉀血癥。 7.2 芐普地爾（bepridil）：血管擴張藥芐普地爾是一種鈣通道阻滯劑，為心絞痛治療的二線藥。本品有型抗心律失常作用，可影響快速鈉內部電流,38,文獻中有許多本品致TdP的報道。在一項比較芐普地爾、尼群地平、地爾硫卓、維拉帕米和米貝地爾（mibefredil，已從美國市場撤出），對Ik通道作用的研究中，本品對HERG通道的阻滯作用呈濃度依賴性，其強度比維拉帕米和米貝地

23、爾都強，而尼群地平和地爾硫卓對HERG可能無甚作用。 使用芐普地爾有下列禁忌證：有心律失常病史者、低血壓者、非代償性心功能不足者、QT間期延長綜合征者，使用已知能延長QT間期藥物者,39,7.3 普羅布考（probucol）：因致QT間期延長已撤出市場。 7.4 米貝地爾（mibefredil）：因致QT間期延長和有害的藥物相互作用已撤出市場,40,8. 胃腸系統(tǒng)藥 8.1 西沙比利：本品開始上市時，認為是一種相當安全的藥物。但隨后，本品對ECG的影響已眾所周知，特別是本品的藥和相互作用受人注目。 所有關于本品導致心律失常的報道均發(fā)生在本品與已知能增加西沙比利血濃度的藥物合用中；比正常較高的劑

24、量以及與已知能延長QT間期藥物的合用中。 到1999年終，發(fā)表了341個與西沙比利相關的心律失常報道，其中80例死亡,41,西沙比利主要是CYP3A4代謝，該酶是能代謝大多數(shù)藥物的CYP同功酶系統(tǒng)。西沙比利作為此酶的底物，當該酶受到抑制，西沙比利代謝就受到抑制，活性母體血濃度升高，就會引起心臟毒性。其機制可能通過阻滯Ik通道。有名的CYP3A4抑制劑包括克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑和蛋白酶抑制劑等,42,8.2 奧曲肽（octreotide）：本品可能引起QT間期延長。在產(chǎn)品說明書上，提到1名肢端肥大病人在使用本品時，發(fā)生了QT間期延長。但必須注意到，肢端肥大病人發(fā)生

25、ECG變化是常見的。 8.3 多拉司瓊（dolasetron）：本品可能有QT間期延長的作用，但證據(jù)微弱。 8.4 舒馬普坦（sumatriptan）：本品為5-羥色胺受體激動藥，可治療偏頭痛。本品已在美國市場上銷售多年，多數(shù)資料認為本品可能致QT間期延長并有1例致死心律失常的報道,43,8.5 那拉曲坦（naratriptan）和佐米曲坦（zolmitriptan）：此二藥化學結構與舒馬普坦相似，在產(chǎn)品說明書中有QT間期延長的評論。 8.6 利扎曲坦（rizatriptan）：同非特異性心律失常相關。 9. 其他類藥物（Miscellaneous agents） 9.1 左醋美沙朵（levo

26、methadyl）：本品可阻滯HERG通道。 9.2 替扎尼定（tizanidine）：本品為肌肉松弛藥，可延長QT間期。已在說明書中提及。 9.3 腎上腺素：本品通過-腎上腺素能受體中介可致低鉀血癥，而使QT間期延長。但文獻報道有矛盾之處,44,9.4 他克莫司（Tacrolimus）：有2例本品相關QT間期延長并隨后TdP報道。相關因素包括TMP-SMZ并用、低鉀血癥，更普洛韋并用和QT間期延長綜合征的家族史。他克莫司在化學結構上是與紅霉素相關的大環(huán)內酯，因此同QTc間期延長和TdP有強關聯(lián)。 此外，有證據(jù)支持本品可通過對鉀通道的作用而延長動作電位。 9.5 美沙特羅（salmeterol

27、）：在說明書中提及本品可延長QTc間期，但缺乏足夠證據(jù),45,文獻上有許多關于QT間期延長和TdP藥物相互作用的報道。 簡短地說，在這一方面，相互作用主要是藥動學的并是涉及到相的反應。 CYP同功酶負責相氧化代謝反應，把母體轉化為更水溶性代謝產(chǎn)物。每一同功酶都負責一個廣泛范圍的氧化代謝物的改變（如羧基化、去甲基化、羥基化、硫化物形成）一種個藥，可以是CYP酶的一種底物、抑制劑或誘導劑,藥物相互作用,46,特非那定和西沙比利已從美國市場撤出，是產(chǎn)生危險心律失常重要藥物相互作用的好例子。 特非那定1985年FDA批準，當時對它的臨床應用沒有暗示有心臟毒性。FDA收到本品致TdP報告，它發(fā)生在沒有心

28、律失常明顯危險因素的病人。其機制是CYP3A4系統(tǒng)藥物相互作用，使母體藥代謝減少，反過來造成心律失常,47,西沙比利在FDA批準時認為是相當安全藥物，沒有考慮到心臟毒性。雖然早期報告提供在成人發(fā)生本品相關的心律失常。 在所有報告中，病人均接受能增加西沙比利水平的藥物，或比正常劑量高，或與已知能延長QT間期的藥物合用,48,當PDA注意到這些病歷和處方信息反饋，西沙比利合用已知能與相互作用藥物或已知能延長QT間期藥物或病人的功能受損（如心力衰竭、已知心律失?；蚰I衰）。 至1999年底，西沙比利已有相關心律失常341例，其中80例死亡,49,大多數(shù)能致TdP藥物主要經(jīng)過CYP3A4和CYP2D6代謝。作為同功酶底物，它們能被抑制產(chǎn)生活性母體較高的濃度?？赡芡ㄟ^Ik通道阻滯而致心臟毒性。 某些藥物可通過多于一種系統(tǒng)（如丙咪嗪）代謝另一些藥可能抑制多種同功