惡性腫瘤分子靶向治療詳解ppt課件_第1頁(yè)
惡性腫瘤分子靶向治療詳解ppt課件_第2頁(yè)
惡性腫瘤分子靶向治療詳解ppt課件_第3頁(yè)
惡性腫瘤分子靶向治療詳解ppt課件_第4頁(yè)
惡性腫瘤分子靶向治療詳解ppt課件_第5頁(yè)
已閱讀5頁(yè),還剩58頁(yè)未讀, 繼續(xù)免費(fèi)閱讀

下載本文檔

版權(quán)說(shuō)明:本文檔由用戶(hù)提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡(jiǎn)介

1、惡性腫瘤分子靶向治療,molecular targeting therapy of cancer 本文由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)志愿者醫(yī)師制作 http:/,Contents,分子靶向治療的概念,1,分子靶向治療藥物的分類(lèi),2,分子靶向治療藥物的作用機(jī)制,3,分子靶向診療基本步驟,4,結(jié)語(yǔ),概念,針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)(如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等),從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。 是近年來(lái)腫瘤治療學(xué)最重要的進(jìn)展之一,狹義的定義: 腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體,

2、將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi),而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法,靶向治療,靶向治療和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物對(duì)比: 靶向治療 細(xì)胞毒藥物 1 靶向性:高度特異性 靶向性差 高度選擇性 高度親和作用 2 非細(xì)胞毒性,副反應(yīng)輕 細(xì)胞毒性,副反應(yīng)重 3 療效/毒性比高 療效/毒性比低 4 個(gè)體化程度高 個(gè)體化治療較難實(shí)施 5 對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào) 有殺傷和抑制作用 節(jié)和穩(wěn)定作用,分子靶向治療藥物的分類(lèi)(1,按作用機(jī)制分類(lèi): 1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑; 2.新生血管抑制劑; 3.環(huán)氧合酶抑制劑;

3、 4.葉酸抑制劑。 按藥物特點(diǎn)可分為二類(lèi): 小分子化合物() smart drugs) 單克隆抗體(Mab,小分子化合物(Smart drugs,1.表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,3.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑劑制,4.多激酶抑制劑,單克隆抗體(monoclonal antibodies,1.抗EGFR單抗: 西妥昔單抗(Cetuximab, Erbitux愛(ài)必妥,2.抗HER-2單抗: 曲妥珠單抗(Trastuzumab, Herceptin赫賽汀,3.抗CD20單抗: 利妥昔單抗(Rituximab,美羅華,4.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因

4、子(VEGF) 單抗: 貝伐單抗Bevacizumab(Avastin,大分子單克隆抗體(Mab,1974年,英國(guó)劍橋大學(xué)博士將小鼠骨髓瘤細(xì)胞和經(jīng)綿羊 紅細(xì)胞(SRBC)免疫的小鼠脾細(xì)胞(B淋巴細(xì)胞)在體外進(jìn)行兩 種細(xì)胞融合,結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細(xì)胞既能繼續(xù)在體外 培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)繁殖,又能分泌抗SRBC抗體。他們稱(chēng)這種雜 交細(xì)胞系為雜交瘤(Hybridoma)。該項(xiàng)科學(xué)成就獲得了1984 年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 單抗特異的靶:腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu)。 健康細(xì)胞基本不受影響,單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化, 從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識(shí)別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答

5、, 在提供有效治療的同時(shí)減少毒副反應(yīng),靶向治療藥物的作用機(jī)制 及常見(jiàn)藥物舉例,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移 粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附 整合素 粘附因子的種類(lèi)和作用 鈣連接素 免疫球蛋白粘附因子 選擇素 血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移:VEGF、EGF、和FGF通過(guò)促進(jìn)血管生長(zhǎng)增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率 纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉(zhuǎn)移,Text,Text,腫瘤發(fā)展的機(jī)制,1. 腫瘤細(xì)胞分泌促進(jìn)細(xì)胞增生的特異性分子-生長(zhǎng)因子(GF) 2.腫瘤細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜表面生長(zhǎng)因子選擇結(jié)合的特異性蛋白-生長(zhǎng)因子受體(GFR)的異常過(guò)度表達(dá)而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。 兩種過(guò)程均觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)

6、通路,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)血管形成及轉(zhuǎn)移,一)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在腫瘤發(fā)展中的作用,受體、配體結(jié)合,受體活化,構(gòu)象改變,激發(fā)MAPK、PI3K通路,生長(zhǎng)刺激信號(hào)傳至細(xì)胞核,阻止凋亡 激活侵襲 轉(zhuǎn)移 刺激血管生成,絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide 3- kinase PI3K,EGFR signal transduction in tumour cells,Survival(anti-apoptosis,PI3-K,STAT3,AKT,MEK,Gene trans

7、cription,MAPK,Proliferation/maturation,Chemotherapy /radiotherapyresistance,Angiogenesis,Metastasis,pY,pY,RAS,RAF,SOS,GRB2,pY,G1,S,M,G2,抗EGFR單克隆抗體 如:C-225(愛(ài)必妥) 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑 如:埃羅替尼及吉非替尼,目前,兩種EGFR拮抗劑已成功經(jīng)過(guò)3期臨床驗(yàn)證并廣泛應(yīng)用于臨床,舉例: Gefitinib (Iressa,易瑞沙,吉非替尼(Iressa,Gefitinib,易瑞沙,作用機(jī)制: 一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶(EGF

8、R-TK)拮抗劑,是信號(hào)傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物(屬小分子化合物)。 臨床應(yīng)用: 目前Iressa主要用于治療NSCLC。 主要毒副作用:消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹,Text,VEGF 4 種cDNA克隆: VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。 VEGF受體有VEGFR-1(c-fms樣酪氨酸激酶,flt-1)、VEGFR-2(胎兒肝激酶,flk-1/KDR)和VEGFR-3(flt-4,二)VEGF在腫瘤發(fā)展中的作用,VEGFR-1.VEGF-A、B,主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面, 調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成并影響微血管的數(shù)量; 2.VEGFR-2,相應(yīng)配體為VEGF-A、D,主要分布于腫瘤

9、血管內(nèi)皮表面及原發(fā)性腫瘤細(xì)胞表面,調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成 3.VEGFR-3,相應(yīng)配體為VEGF-C、D,分布于淋巴管內(nèi)皮表面,調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成。 VEGF旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,VEGF旁分泌、自分泌方式,主要與flt-1 及flk-1/KDR)結(jié)合,激活酪氨酸激酶,導(dǎo)致DNA合成和細(xì)胞分化,血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,VEGF強(qiáng)表達(dá)腫瘤: 乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺腫瘤等。 人類(lèi)VEGF/VPF引物含有四個(gè)功能強(qiáng)大的AP1位點(diǎn),它是ras基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵部分,所以突變的ras基因通過(guò)VEGF/VPF直接的轉(zhuǎn)錄控制而上調(diào)血管形成的活性,第1個(gè)抗血管形

10、成的抑制劑被美國(guó)FDA批準(zhǔn)通過(guò)bevacizumab:化療聯(lián)合一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Bevacizumab:化療方案聯(lián)合一線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌 其它sorafenib 和sunitinib,已被美國(guó)FDA批準(zhǔn) 分子受體酪氨激酶抑制劑(RTKIs) 單藥治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌證明有效 sorafenib單藥治療肝癌有效, 故被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性肝癌,常見(jiàn)靶向治療藥物,Concept,Text,Text,舉例:Bevacizumab( Avastin貝伐單抗,作用機(jī)制: Avastin是針對(duì)VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型 單克隆抗體,特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞

11、表 面受體Flt-1及KDR結(jié)合,使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞 增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用,從而阻斷血液、氧氣和其他 生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),Bevacizumab(貝伐單抗,臨床應(yīng)用: 2004年2月FDA批準(zhǔn)的首個(gè)血管生成抑制劑。主要用于一線(xiàn)治療晚期結(jié)直腸癌。 不良反應(yīng): 高血壓、出血等副作用,極少情況下會(huì)有胃腸穿孔,舉例:Endostar,恩度,作用機(jī)制: 一種廣譜的血管生成抑制劑,能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機(jī)制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1,直接阻斷VEGF;能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū),阻斷其作用;可破壞微絲的完整性,通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)

12、達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成,阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給,從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的,舉例:索拉非尼(Sorafenib多吉美 )multikinase inhibition,作用機(jī)制: 靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。 阻斷野生型和突變型 B-Raf的活性。 阻斷VEGFR和PDGFR-的活性,Diagram,eeeeeeee,索拉菲尼適應(yīng)癥,1、治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的或者期且由于內(nèi)科疾病、外科原因無(wú)法手術(shù)切除的中晚期腎細(xì)胞癌。 2、治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌,索拉非尼在HCC中的應(yīng)用,第一個(gè)用于HCC治療的靶向藥物,索拉非尼治療腎細(xì)胞癌療效,其他臨床常見(jiàn)靶向藥物舉例:Glive

13、ec(STI571,imatinib,格列衛(wèi),作用機(jī)制: 一種能抑制 酪氨酸激酶第571 號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑, 可選擇性抑制bcr-abl、 c-Kit和血小板衍生生長(zhǎng) 因子受體(PDGFR) 等酪氨酸激酶,屬 小分子化合物,Gliveec(STI571,imatinib,格列衛(wèi)) 臨床應(yīng)用: 慢性粒細(xì)胞白血?。–ML) 惡性胃腸間質(zhì)瘤(GIST) 特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征,胃腸間質(zhì)瘤(GIST,指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通 型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞的間葉細(xì)胞瘤。 特點(diǎn):CD117陽(yáng)性 CD34陽(yáng)性,胃腸間質(zhì)瘤,STI571 produced response rates of

14、 60% PR and 20% SD 6 mos in metastatic GIST,特 點(diǎn),西妥昔單抗(cetuximab,愛(ài)必妥,作用機(jī)制: 針對(duì)EGF受體的IgG1單克隆抗體,兩者特異性結(jié)合后,通過(guò)對(duì)與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。 抑制癌細(xì)胞的增殖 誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡 減少基質(zhì)金屬蛋白酶 抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生,西妥昔單抗(cetuximab,愛(ài)必妥,臨床應(yīng)用: 單用西妥昔單抗 伊立替康(irinotecan)/樂(lè)沙定/CF+西妥昔單抗 治療轉(zhuǎn)移性直腸癌,曲妥珠單抗(Herceptin,赫賽汀,作用機(jī)制:是一種針對(duì)HER2/neu原癌基因產(chǎn)物

15、的人/鼠嵌合單抗,能特異地作用于HER2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。 HER2/neu (+ )病人 單用 H- RR 15% 化療+H-RR 80,曲妥珠單抗(Herceptin,赫賽汀,1998年9月美國(guó)FDA批臨床應(yīng)用: 準(zhǔn)上市,是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對(duì)HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 與紫杉醇聯(lián)用,可作為HER2/neu過(guò)度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療方案。單藥可作為T(mén)AX、蒽環(huán)類(lèi)藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線(xiàn)治療方案。 主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性,因此,不提倡與蒽環(huán)類(lèi)藥物同時(shí)應(yīng)用,利妥昔單抗( Rituximab,美羅華,作用機(jī)制:

16、利妥昔單抗( Rituximab,美羅華)是一種針對(duì)CD20的 人/鼠嵌合單抗,通過(guò)與B淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD20抗原結(jié) 合,導(dǎo)致B細(xì)胞溶解,從而抑制B細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)B細(xì)胞凋 亡,并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性,利妥昔單抗( Rituximab,美羅華,臨床應(yīng)用: 1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn) CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞性NHL CLL及毛細(xì)胞性白血病,腫瘤分子靶向診療的基本程序,一)治療靶點(diǎn)的確定,手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細(xì)胞學(xué)取材 常規(guī)病理 免疫組化 基因分型(Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH) 確定組織分子病理標(biāo)志,附表 部分常見(jiàn)腫瘤相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志,附表 常用分

17、子靶向治療模式及舉例(聯(lián)合或序貫的常用模式,分子靶向+免疫治療Iressa+CIK/IL-2分子靶向+內(nèi)分泌治療Herceptin+TAM 分子靶向+中醫(yī)藥治療Iressa + 中醫(yī)辯證施治分子靶向+放療IMC-225 + 放療,分子靶向+化療Avastin+IFL或CPT11(單藥) Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或CPT11(單藥)、 Herceptin+Taxol或NVBCD20 McAb+CHOP,常用模式舉例,三)療效的評(píng)價(jià),化學(xué)治療:追求腫瘤縮小和生存率的提高,以 WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為核心的腫瘤療效評(píng)價(jià)體系存在著明顯的局限性。 靶向治療:改善癥狀,提高

18、生活質(zhì)量,延長(zhǎng)壽命。 目標(biāo)可能是長(zhǎng)期帶瘤存活,影像學(xué)評(píng)價(jià):通過(guò)18FDG-PET-CT、CT、MRI等檢查方法評(píng)價(jià)療效。 近幾年微觀(guān)評(píng)價(jià)療效:檢測(cè)癌變分子異常、細(xì)胞生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)、血管生長(zhǎng)因子、腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物、基因的改變。應(yīng)以延長(zhǎng)腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn),不斷調(diào)整和探索更合理的療效評(píng)價(jià)體系,靶向治療的不良反應(yīng),變態(tài)反應(yīng)或者其他過(guò)敏反應(yīng)。 過(guò)敏反應(yīng):靜脈輸注開(kāi)始幾分鐘。尤其于首次輸液時(shí)發(fā)生率較高 預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng): 給藥前口服苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚。 一旦發(fā)生過(guò)敏性休克,立即給予腎上腺素、 糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑和吸氧治療,1.分子靶向治療存在的問(wèn)題,尋找新的特異性分子靶點(diǎn) 提高分子靶向藥物的特異性 靶向藥物合理應(yīng)用 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 降低治療費(fèi)用,2.分子靶向治療本身的問(wèn)題,病理學(xué)為主的形態(tài)學(xué)診斷 免疫學(xué) 細(xì)胞遺傳學(xué) 分子基因?qū)W診斷,3.分子靶向治療還有待完善,單一靶向藥物僅能阻止一小部分腫瘤細(xì)胞增殖 多靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)最有

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無(wú)特殊說(shuō)明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶(hù)所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒(méi)有圖紙預(yù)覽就沒(méi)有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 人人文庫(kù)網(wǎng)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶(hù)上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶(hù)上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶(hù)因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評(píng)論

0/150

提交評(píng)論