常見疾病病因與治療方法——肝豆狀核變性參考PPT

1、1,第四節(jié) 肝豆狀核變性 （hepatolenticular degeneration，HLD,2,一、概述 （一）概念 遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和 以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。臨 床表現(xiàn)為進行性加重的錐體外系癥 狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損 害及角膜色素環(huán) （Kayser- Fleischer ring，K-F環(huán),3,二）特點 肝豆狀核變性由Wilson（1912） 首先報道， 亦稱Wilson?。╓D） 患病率0.53/10萬，歐美罕見， 我國病例較國外多見,4,二、病因及發(fā)病機制 銅作為輔基參與多種生物酶的合成。 銅從腸道吸收入血， 與白蛋白疏松 結(jié)合后進入肝細胞。在肝細胞中， 銅

2、與-2球蛋白牢固結(jié)合成銅藍蛋 白（ceruloplasmin CP），CP具有氧 化酶的活性，呈深藍色,5,循環(huán)中的銅90%95%結(jié)合 在CP上，血漿中約有70%CP， 其余存在血管外。剩余的銅通 過膽汁、尿液和汗液排出 體外,6,本病是常染色體隱性遺傳銅代謝障礙 疾病，罕見連續(xù)兩代發(fā)病。銅不能與 銅結(jié)合蛋白結(jié)合，過量銅沉積在肝、 腦、腎和角膜等組織而致病。陽性家 族史達25%50%， WD基因已被定 位于13q14-21。肝內(nèi)合成的前銅藍蛋 白與銅結(jié)合存在障礙，是本病最基本 的遺傳缺陷。膽道排銅障礙、細胞內(nèi) 異常蛋白存在、溶酶體缺陷可能起一 定作用,7,三、病理 主要損害肝、腦、腎、角膜。

3、肝臟外表及切面呈大小不等的結(jié) 節(jié)或假小葉，甚者如壞死后性肝硬 化，肝細胞常有脂肪變性，并含銅 顆粒，線粒體變致密、粗面內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)斷裂,8,腦部殼核受累最明顯， 其次蒼白球及尾狀核，大腦皮 質(zhì)，神經(jīng)元減少或消失，膠質(zhì) 細胞增生；有棕黃色的細小銅 顆粒沉積，在角膜邊緣后彈力 層及內(nèi)皮細胞漿內(nèi),9,四、臨床表現(xiàn) （一）發(fā)病特征 1、年齡：多于青少年期起病，少數(shù) 為成年期，發(fā)病年齡450歲。以肝 臟癥狀起病者平均年齡約11歲，以 神經(jīng)癥狀起病者平均年齡約19歲； 未經(jīng)治療會出現(xiàn)肝臟和神經(jīng)損害癥 狀,10,2、病程：多數(shù)起病緩慢， 少數(shù)因外傷、感染或其他而呈 急性發(fā)病。 3、首發(fā)癥狀：少數(shù)為急性溶血 性貧

4、血、鼻出血、皮下出血、 關(guān)節(jié)病變、腎損害及精神 障礙,11,二）臨床癥狀 1、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 （1）錐體外系病征：肢體舞蹈樣及 手足徐動樣動作，表情怪異，靜止 性或姿勢性震顫，肌強直，運動遲 緩，構(gòu)音障礙，吞咽因難，屈曲姿 勢及慌張步態(tài)等。20歲之前起病常 以肌張力障礙、帕金森綜合征為主 ，年齡更大者常表現(xiàn)震顫、舞蹈樣 或投擲樣動作,12,2）皮質(zhì)功能損害：進行性智力減 退、思維遲鈍、注意力散漫，情感、 行為、性格異常，常無故哭笑、不安 、易激動、對周圍環(huán)境缺乏興趣等， 晚期幻覺等。 （3）小腦損害：共濟失調(diào)和語言障 礙。 （4）錐體系損害：腱反射亢進、病 理征和假性延髓麻痹等,13,5）下丘腦

5、損害： 產(chǎn)生肥胖、持續(xù)高熱及高血壓。 （6）癲癇發(fā)作： 少數(shù)患者可有。 癥狀緩慢發(fā)展，階段性緩解或 加重，年輕患者可有進展迅速,14,2、眼部損害 最重要體征是K-F環(huán)（95%8%）。 雙眼多見，個別見于單眼。此環(huán)由 銅沉積角膜后彈力層所致，位于角 膜與鞏膜交界處，在角膜的內(nèi)表面 上，呈綠褐色或金褐色，寬約1.3mm， 光線斜照角膜時看得最清楚，早期 須用裂隙燈檢查方可發(fā)現(xiàn)。少數(shù)暗 適應(yīng)下降、晶體渾濁白內(nèi)障及瞳孔 對光反應(yīng)遲鈍等,15,3、肝臟癥狀 約80%發(fā)生肝臟癥狀。 （1）非特異性慢性肝?。壕氲　o 力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、肝腫大 或縮小、脾腫大及脾功能亢進、黃疽 、腹水、蜘蛛痣、食管靜

6、脈曲張破裂 出血及肝昏迷等。 （2）慢性活動性肝炎： 占10%30,16,3）無癥狀性肝、脾腫大： 少數(shù)，或轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高。 （4）內(nèi)分泌紊亂： 肝臟損害使體內(nèi)激素代謝異常， 導致男性乳房發(fā)育，青春期延遲、 月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)等,17,5）急性肝衰竭和急性溶血性貧血： 極少數(shù)以此起病，多于短期內(nèi)死亡。 因肝細胞內(nèi)的銅向溶酶體轉(zhuǎn)移過快， 肝細胞大量壞死，銅從壞死肝細胞 中大量釋放入血，造成溶血性貧血,18,4、其他 （1）皮膚色素沉著：面部及雙小腿 伸側(cè)明顯。 （2）尿異常：銅離子沉積在近端腎 小管和腎小球，造成腎小管重吸收 障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、磷酸鹽尿、 尿酸尿、多種氨基酸尿、高鈣尿、 蛋白尿等,

7、19,3）腎小管性酸中毒： 少數(shù)患者發(fā)生。 （4）骨異常： 骨質(zhì)疏松、骨和軟骨變性等,20,五、輔助檢查 （一）血清CP及銅氧化酶活性測定 血清CP降低是診斷本病重要依據(jù)之 一，CP0.2g/L（正常值為0.26 0.36g/L），CP氧化酶活力 0.2光 密度（正常值0.20.532光密度）， 24小時尿銅排泄增加，200g/24小 時（正常值50g/24小時,21,二）其他檢查 1、血清銅：診斷意義較CP略低。正 常人血清銅為14.720.5mol/L， WD患者90%血清銅降低。血清銅與 血清CP與病情、治療效果無關(guān)。原 發(fā)性膽汁性肝硬化、腎病綜合征、 慢性活動性肝炎、嚴重營養(yǎng)不良也 可

8、出現(xiàn)血清銅降低,22,2、肝腎功能：主要表現(xiàn)錐體外系癥 狀的WD患者，早期可無肝功能異常 。主要表現(xiàn)肝損害者， 肝功能異常 如血清總蛋白降低、-球蛋白增高 等；以腎功能損害為主者可出現(xiàn)尿 素氮、肌酐增高及蛋白尿等,23,3、影像學檢查：約96%患者骨關(guān)節(jié) X線見骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎或骨軟化 ；CT示雙側(cè)豆狀核區(qū)低密度，大腦 皮質(zhì)萎縮；MRI示T1低信號，T2高 信號,24,4、離體皮膚成纖維細胞培養(yǎng)： 皮膚成纖維細胞經(jīng)高濃度銅培養(yǎng) 液傳代孵育，胞漿內(nèi)銅/蛋白比值 遠高于雜合子及對照組，結(jié)果無 重疊。 5、基因診斷：用于癥狀前診斷 及雜合子檢出,25,六、診斷及鑒別診斷 （一）診斷要點 主要根據(jù)4

9、條標準進行臨床診斷： 1、肝病史或肝病征/錐體外系病征； 2、血清CP顯著降低和或肝銅增高； 3、角膜K-F環(huán)； 4、陽性家族史,26,符合1、2、3或1、2、4可確診WD； 符合1、3、4很可能為典型WD；符 合2、3、4很可能為癥狀前WD；如 符合4條中的2條則可能是WD。 （二）鑒別診斷 有急、慢性肝炎，肝硬化，亨廷頓 舞蹈病，小舞蹈病，扭轉(zhuǎn)痙攣，帕 金森病和精神病等,27,七、治療 （一）基本原則 1、低銅飲食 避免含銅多的食物如堅果類、豌豆、 蠶豆、巧克力、玉米、香菇、貝殼 類、螺類和蜜糖、各種動物肝和血 等。高氨基酸、高蛋白飲食能促進 尿銅的排泄,28,2、藥物治療 愈早愈好，癥狀

10、前期也需驅(qū)銅 藥物及阻止腸道對銅吸收和促 進排銅的藥物,29,1）D-青霉胺（D-Penicillamine）： 首選藥物，使血液及組織中的過量游 離銅從尿中排出，能與銅在肝中形成 無毒的復合物， 消除銅在游離狀態(tài)下 的毒性。成人量每日11.5g，兒童為 每日20mg/kg，分3次口服，需終生用 藥。少數(shù)出現(xiàn)發(fā)熱、白細胞減少、藥 疹、肌無力、震顫等，極少數(shù)發(fā)生骨 髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征 等。首次使用應(yīng)作青霉素皮試，陰性 才能使用,30,2）鋅劑：藥量以鋅元素計算，每 日鋅元素50150mg，分34次口服。 減少銅的吸收，常用硫酸鋅、葡萄糖 酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅等，副作用輕 ，偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。 （3）硫化鉀：用量2040mg口服， 每日3次。使銅在腸道形成不溶性硫 化銅而排出體外，抑制銅的吸收,31,4）三乙基四胺 （trietyl tetramine）： 是一絡(luò)合劑，療效和藥理作用與 D-青霉胺基本相同。成人1.2g/日。 副作用小，可用于青霉胺出現(xiàn)毒性 反應(yīng)的患者；藥源困難，價格昂貴,32