磷酸二酯酶PDE及其抑制劑概述

1、磷酸二酯酶(PDE)及其抑制劑概述,氨茶堿 抑制PDE,使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水解速度減慢,升高組織中cAMP/cGMP比值，松弛氣道平滑肌。 雙嘧達(dá)莫 可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增多，從而抗血小板聚集。 同樣抑制PDE,藥理作用卻有很大差異,藥理書上寫道,內(nèi)容提要,PDE 同工酶結(jié)構(gòu)，種類和分布 PDE3分布，特點及其抑制劑 PDE4分布，特點及其抑制劑 PDE5分布，特點及其抑制劑 PDE抑制劑在特應(yīng)性疾病中的作用 聯(lián)合用藥問題 展望,一 PDE同工酶結(jié)構(gòu)，種類和分布,磷酸二酯酶（phosphodies-terase，PDE）全酶是多聚體，由若干亞單位組成，包括催化區(qū)，

2、調(diào)節(jié)區(qū)和未知功能區(qū)。 催化區(qū)是高度保守同源的區(qū)域，有20 %25 %的序列是一致的,也是PDE 非選擇性抑制劑的作用靶點。 各種PDE同工酶的調(diào)節(jié)區(qū)與未知功能區(qū)在氨基酸鏈長度與順序上有很大差異,AC,cAMP cGMP,PDE1-4,8,10,GC,5pAMP 5pGMP,ATP GTP,作為神經(jīng)遞質(zhì)、激素、光和氣味等物質(zhì)的第二信使，廣泛作用于靶器官,PDE5,7,二 PDE3分布，特點及其抑制劑,主要分布在心肌、血管平滑肌內(nèi)，該酶可被咪唑類、雙吡啶類化合物所抑制，如氨力農(nóng)、米力農(nóng)等。 PDE3被抑制時，細(xì)胞內(nèi)cAMP的分解代謝受阻，cAMP可激活多種蛋白激酶，肌漿網(wǎng)上大量Ca2+大量釋放，進

3、而使心肌收縮增強和周圍血管擴張,氨力農(nóng),作用機制 抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生 抑制NO的過度產(chǎn)生 對神經(jīng)激素的影響 藥理作用研究 可改善血管疾病患者的微循環(huán) 有較強的抗血栓形成作用 通過改善血流動力學(xué)，增加呼吸肌收縮力，改善肺順應(yīng)性 對冠狀動脈血流動力學(xué)有改善作用 增加出血性休克的生存率,米力農(nóng),氨力農(nóng)長期治療的效果不佳，口服反而使心力衰竭加重的病例數(shù)增加，并引起消化道反應(yīng)，血小板減少等不良反應(yīng)?？诜苿┰缫驯桓鲊废?，僅作為一種短期應(yīng)用的藥物而投放市場。 米力農(nóng)較氨力農(nóng)作用強20-30倍，起效迅速，半衰期1.5-2h。可明顯改善血流動力學(xué)異常情況,三 PDE4分布，特點及其抑制劑,PDE 4 主要分

4、布于各種炎性細(xì)胞內(nèi),包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞(M) 、嗜酸粒細(xì)胞( EOS) 、淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞等。 研究發(fā)現(xiàn)PDE 有2 種同工酶,即HPDE 和LPDE ,對于HPDE 的抑制會引起嚴(yán)重的胃腸道副作用,而抑制LPDE 則有較好的療效。在此基礎(chǔ)上進行第二代PDE 抑制劑的開發(fā)研究,PDE 4 抑制劑具有明顯抗炎、抗過敏、抗血小板活化作用。甚至有人認(rèn)為PDE 4 抑制劑的抗炎作用僅次于腎上腺皮質(zhì)激素。 主要藥物： 第一代 洛利普蘭（ rolipram） 美國葛蘭素-史克公司的西洛司特（cilomilast）,德國Byk-Gulden 公司的羅氟司特（roflumilast,洛利普蘭(rolip

5、ram,商品名為Adeo，約十年前由Schering AG開發(fā)研制，后由日本明治精工株式會社生產(chǎn)，目前正處于上市申請階段。 Rolipram 起初被用于精神抑郁癥的治療，后來發(fā)現(xiàn)其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治療。 有強烈的頭暈、頭痛和惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，從而限制了該藥的臨床應(yīng)用。研究表明這是由于高親和力Rolipram結(jié)合位點（PDEH）與PDE4結(jié)合所致,西洛司特（cilomilast,是葛蘭素史克公司正在開發(fā)的新一代PDE4抑制劑，國外多項臨床試驗顯示長期口服西洛司特可以緩解COPD患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，阻止患者肺功能下降的趨勢； 由于選擇性地與PDEL相結(jié)合，其胃腸

6、道不良反應(yīng)較第一代的洛利普蘭明顯減輕； 目前該藥在我國治療COPD正在做/期臨床試驗,羅氟司特( roflumilast,臨床研究對于治療COPD，哮喘等呼吸道炎癥性疾病，口服羅氟司特療效、安全性和耐受性均良好； 目前還處于臨床研究階段,四 PDE5分布，特點及其抑制劑,PDE 5 主要分布在海綿體組織及血小板中,以cGMP 為特異性底物。 主要藥物： 西地那非，伐地那非，塔達(dá)拉非 雙嘧達(dá)莫 扎普司特(zaprinast,三種PDE5抑制劑比較,Sildenafil,sildenafil通過內(nèi)皮依賴性海綿體組織NO 釋放,繼之利用NO/cGMP 通路達(dá)到舒張效果,PDE5抑制劑的副作用,全身癥

7、狀： 頭痛，面頰部潮紅，焦慮，消化不良，腹部不適，肌肉疼痛，骨骼疼痛，血尿； 循環(huán)系統(tǒng)： 心率失常，心肌梗死，腦血管出血，高血壓； 視覺系統(tǒng)： 對光敏感，視力模糊，復(fù)視，眼部腫脹，眼內(nèi)壓升高,PDE5抑制劑的藥物相互作用,PDE5抑制劑可擴張血管，增加硝酸酯類藥的降壓作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普鈉或其他有機硝酸鹽藥、降壓藥者禁用。 與CYP450 3A4抑制劑克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等藥聯(lián)合應(yīng)用，可增加血漿濃度和藥-時曲線下面積，宜酌減劑量,雙嘧達(dá)莫(dipyriamole,一、心血管方面 A B,抑制心肌對其攝取,興奮AC,抑制PDE,腺苷,cAMP,冠脈擴張,減少腺苷的分解和

8、再攝取,腺苷,激活A(yù)C,抑制血小板的聚集作用,血小板中cAMP,抑制PDE,二、抗病毒作用與應(yīng)用 廣譜的對DNA病毒和RNA病毒均有明顯的抑制作用，并能增強某些抗病毒藥作用。 臨床報道治療有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒性肝炎、流行性乙型腦炎、水痘、流行性腮腺炎、嬰幼兒秋冬季腹瀉、普通感冒等，均取得了不同程度的療效； 三、皮膚?。簩ぢ檎睿瑑霪?； 四、腎病綜合征,扎普斯特（敏喘寧，Zaprinast,阻止細(xì)胞內(nèi)cAMP分解，提高cAMP水平；穩(wěn)定支氣管黏膜上肥大細(xì)胞，阻止組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放； 主要用于預(yù)防和治療支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、過敏性鼻炎、過敏性皮炎等； 片劑：10mg,20mg

9、 口服：10-20mg,tid,五 PDE抑制劑在特應(yīng)性疾病中的作用,茶堿： 具有多種可能的作用機制，如拮抗腺苷受體，刺激兒茶酚胺的釋放以及弱的PDE抑制作用。 由于是非選擇性抑制劑，因此，既可以通過抑制PDE3使支氣管舒張，也可以通過PDE3和PDE4抑制炎癥細(xì)胞的活性，其起效濃度比舒張支氣管所需的濃度低得多。 用于輕中度哮喘的預(yù)防和治療中重度COPD 的支氣管擴張治療。但是,氨茶堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心血管系統(tǒng)的PDE 的抑制作用,導(dǎo)致很多副作用,如 頭痛、頭昏、惡心、心悸、腹瀉和心律失常。這些副作用限制了它的應(yīng)用,長春西?。ò偃鸬?，潤坦） 腦血管擴張藥，能抑制PDE活性，增加血管平滑

10、肌松弛，選擇性地增加腦血流量。此外，還能抑制血小板聚集，降低人體血液黏度，增加紅細(xì)胞變形力，改善血液流動性和微循環(huán),六 某些抗生素與PDE抑制劑聯(lián)合應(yīng)用中的問題,病例1：患者，女性，50歲，因感冒、發(fā)熱38.5度引起咳嗽，服用先鋒霉素號膠囊，3d后，病情加重，X線診斷為間質(zhì)性肺炎；用藥處方：克拉仙0.25g,bid；葆樂輝（茶堿緩釋片）0.4g,qd；安普索（鹽酸溴環(huán)己胺醇）30mg,tid?；颊哂谕盹埡笸瑫r服用這3種藥物，服藥約2h后，出現(xiàn)頭暈、心悸、血壓下降等癥狀,病例2：患者，女性，45歲，因感冒、發(fā)熱引起咳嗽。聽診聞肺部羅音，診斷為支氣管炎；用藥處方：悉復(fù)歡（環(huán)丙沙星）500mg,bid；氨茶堿片，0.2g,tid。飯后同時口服上述藥物，服藥后約1.5-2h，患者出現(xiàn)心悸、心率失常、血壓下降，口吐白沫，隨后搶救,討論： 當(dāng)茶堿及其衍生物與大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用時，后二者會嚴(yán)重抑制茶堿正常代謝，可致使茶堿濃度異常升高而致中毒、甚至死亡,七 展望,PDEs 同工酶分布在不同組織中,具有不同的生理功能。選擇性PDEs 抑制劑可特異性作用于不同的同工酶而發(fā)揮不同的作用。所以PD