藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與藥典【專業(yè)材料】

1、第二章 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與藥典,藥物分析教研室,1,專業(yè)知識,第一節(jié) 藥品質(zhì)量管理,一、藥品管理規(guī)范 （1） 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 （Good Manufacturing Practices，簡稱GMP） 對藥品各方面，如人員、廠房、設(shè)備、原輔料、工藝、質(zhì)監(jiān)、衛(wèi)生、包裝、倉儲和銷售等嚴(yán)格控制，實行全過程的質(zhì)量管理。生產(chǎn)廠家為了生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的藥品，必須按照GMP的規(guī)定組織生產(chǎn)，嚴(yán)格把關(guān),2,專業(yè)知識,2） 藥品臨床試驗管理規(guī)范 (Good Clinical Practice,簡稱GCP) 是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。制定GCP的目的在于保證臨床試驗全過程的規(guī)范化、結(jié)果科學(xué)可靠、保護受試者的權(quán)益并保證其

2、安全。我國1986年起開始了解國際上的GCP信息，1999年9月1日正式頒布并實施藥品臨床試驗管理規(guī)范,3,專業(yè)知識,3） 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（Good Laboratory Practice GLP） 是關(guān)于藥品非臨床研究中實驗設(shè)計、操作、記錄、報告、監(jiān)督等一系列行為和實驗室條件的規(guī)范。通常包括對組織機構(gòu)和工作人員、實驗設(shè)施、儀器設(shè)備和實驗材料的規(guī)定，要求制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程即SOP，對實驗方案、實驗動物、資料檔案都有明確的規(guī)定,4,專業(yè)知識,4） 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 (Good Supply Practice, GSP) 是控制藥品流通環(huán)節(jié)有可能發(fā)生質(zhì)量問題的因素，從而防止質(zhì)量事故發(fā)

3、生的一整套管理程序，現(xiàn)行的GSP是2000年4月由國家藥監(jiān)局發(fā)布，2000年7月1日起實施，是國家藥監(jiān)局發(fā)布的一部在推行上具有強制性的行政規(guī)章。是我國第一部納入法律范疇的GSP,5,專業(yè)知識,5） 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (Good Agriculturing Practice, GAP) 是中藥種植（養(yǎng)殖）的標(biāo)準(zhǔn)化，應(yīng)遵循GAP原則，GAP是1998年由歐盟最先提出的，是對藥材種植生產(chǎn)全過程的控制標(biāo)準(zhǔn)和程序規(guī)范，主要解決原料的集中、質(zhì)量的均一和穩(wěn)定性，GAP只是一個大原則，具體每味藥材需有各自的SOP（操作規(guī)程），滿足符合GAP標(biāo)準(zhǔn)的藥材的種植是中藥生產(chǎn)的第一車間,6,專業(yè)知識,6） 中藥提

4、取生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (Good Extraction Practice, GEP) GEP過程涉及提取、濃縮、層析、結(jié)晶、過濾、干燥等單元操作，制定嚴(yán)格的GEP規(guī)則，對中藥最終質(zhì)量的影響以及穩(wěn)定、提高中藥的療效非常重要。在GEP規(guī)則中，既要體現(xiàn)中藥整體和平衡的特征，又要重視個體和制造過程中的每個環(huán)節(jié)，單元操作都要有明確的數(shù)字化的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，GEP是中藥生產(chǎn)的第二車間的標(biāo)準(zhǔn)。 （7）GIP仿制藥管理規(guī)范,7,專業(yè)知識,二、藥品標(biāo)準(zhǔn) 藥品標(biāo)準(zhǔn)是國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù),8,專業(yè)知識,我國制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)思想： 中

5、藥標(biāo)準(zhǔn)立足于特色，西藥標(biāo)準(zhǔn)立足于趕超,9,專業(yè)知識,我國現(xiàn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),1. 中華人民共和國藥典，簡稱中國藥典 2. 中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)，簡稱部 頒標(biāo)準(zhǔn),10,專業(yè)知識,自2001年12月1日起施行的中華人民共和國藥品管理法中第三十二條規(guī)定“藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)”。明確取消了地方藥品標(biāo)準(zhǔn)。從2001年12月1日起至2002年11月30日，國家藥品監(jiān)督管理局對藥品管理法修訂前按照當(dāng)時實行的地方藥品標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品品種，逐個進行審查，經(jīng)審查，對符合中華人民共和國藥品管理法有關(guān)規(guī)定的，納入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，可以繼續(xù)生產(chǎn)；對不符合規(guī)定的，立即停止該品種的生產(chǎn)并撤銷其批準(zhǔn)文號,11,專業(yè)知

6、識,藥品法第十二條 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對其生產(chǎn)的藥品進行質(zhì)量檢驗；不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制的，不得出廠,12,專業(yè)知識,第二節(jié) 藥品檢驗工作基本程序,13,專業(yè)知識,藥品檢驗工作基本程序,取樣,鑒別,含量測定,檢查,提取,純化,樣品制備,記錄,報告,14,專業(yè)知識,一、藥品檢驗工作基本程序 （一）取樣（Sample） 要考慮取樣的科學(xué)性、真實性與代表性,1. 基本原則 均勻、合理,2. 特殊裝置 如固體原料藥用取樣探子取樣,15,專業(yè)知識,二）鑒別（Identifcation） 判斷已知藥物及其制劑的真?zhèn)危徊捎靡唤M（二個或幾個）試驗

7、項目全面評價一個藥物,16,專業(yè)知識,1 .性狀（Description） 性狀項下記述藥品的外觀、臭、味和一般的穩(wěn)定性情況，溶解度以及物理常數(shù)等。 （1） 外觀、臭、味和穩(wěn)定性； （2） 溶解度； （3） 物理常數(shù) 物理常數(shù)包括相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測定結(jié)果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評價藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。構(gòu)成法定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，測定方法收載于藥典附錄,17,專業(yè)知識,2 .顯微鑒別,18,專業(yè)知識,1)化學(xué)鑒別法,例：苯甲酸 鑒別 取本品約0.2g，加4%氫氧化鈉溶液15ml，振搖，濾過，濾液中加三氯化鐵試液2

8、滴，即生成赭色沉淀。 （2）光譜鑒別,3 .理化鑒別,19,專業(yè)知識,3）色譜鑒別 TLC法應(yīng)用最多（Rf、顏色、熒光） GC法 適用于含揮發(fā)性成分的藥物 HPLC法常與含量測定同時進行,20,專業(yè)知識,三）檢查 1、按制劑通則有關(guān)要求進行檢查。 2、雜質(zhì)檢查,21,專業(yè)知識,四）含量測定,判斷一個藥物的質(zhì)量是否符合要求，必須全面考慮鑒別、檢查與含量測定三者的檢驗結(jié)果,22,專業(yè)知識,二、記錄及報告 必須有檢驗人員、復(fù)核人員及部門負責(zé)人簽名或蓋章，必要時由檢驗單位蓋章,一）原始記錄 完整、真實、具體、清晰,1. 供試品情況（名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、來源、外觀、包裝等,23,專業(yè)知識,2. 日期

9、（取樣、檢驗、報告等,3. 檢驗情況（依據(jù)、項目、操作步驟、數(shù)據(jù)、計算結(jié)果、結(jié)論等,4. 若需涂改，只可劃線，重寫后要簽名,24,專業(yè)知識,涂改方式：劃兩條細線，在右上角寫正確數(shù)字，并簽名,張杰,2,張杰,05,張杰,3,25,專業(yè)知識,5. 記錄完成后，需復(fù)核。復(fù)核后的記錄，屬內(nèi)容和計算錯誤的，由復(fù)核人負責(zé)；屬檢驗操作錯誤的，由檢驗人負責(zé),26,專業(yè)知識,品名 包裝規(guī)格 批號 廠牌來源 數(shù)量 取樣日期 取樣數(shù)量 報告日期 檢驗依據(jù) 檢驗記錄 結(jié)論 復(fù)核人 檢驗人,27,專業(yè)知識,含量測定,碘液0.1026mol/L,符合規(guī)定,0.00 22.95ml,28,專業(yè)知識,二） 檢驗報告書 完整、

10、簡潔，結(jié)論明確。除無操作步驟外其 它內(nèi)容同原始記錄,29,專業(yè)知識,1. 全面檢驗均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如,三）結(jié)論,本品為“維生素C”，符合中國藥典（2005年版）的規(guī)定,30,專業(yè)知識,三、計量儀器認證要求,1）經(jīng)計量檢定合格； （2）具有正常工作所需的環(huán)境條件； （3）具有稱職的保存、維護、使用人員； （4）具有完善的管理制度,31,專業(yè)知識,第三節(jié) 藥典知識,一、中國藥典基本知識 （一）中國藥典的歷史沿革 建國以來，先后出版了七版藥典，1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000及2005年版藥典，現(xiàn)行使用的是中國藥典（2005年版）。其英文名稱是 Chinese P

11、harmacopiea，縮寫為ChP（2005,32,專業(yè)知識,藥典是國家關(guān)于藥品標(biāo)準(zhǔn)的法典，是國家管理藥品生產(chǎn)與質(zhì)量的依據(jù)，和其他法令一樣具有約束力,中國藥典（2005年版）分為一、二、三部。另專門出版了藥品紅外光譜集,33,專業(yè)知識,中國藥典英文版 臨床用藥需知 各年的增補本 藥典注釋 操作標(biāo)準(zhǔn)：中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)藥品檢驗操作規(guī)程,34,專業(yè)知識,二）中國藥典的基本結(jié)構(gòu)和內(nèi)容,藥典的內(nèi)容一般分為凡例、正文、附錄和索引四部分,35,專業(yè)知識,凡例（General Notices） 把一些與標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的、共性的、需要明確的問題，以及采用的計量單 位、符號與專門術(shù)語等，用條文加以規(guī)定，以避

12、免在全書中重復(fù)說明,36,專業(yè)知識,2. 正文（Monographys） 是藥典的主要內(nèi)容，為所收載藥品或制 劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),37,專業(yè)知識,3. 附錄（Appendix） 附錄部分記載了制劑通則、生物制品通則、一般雜質(zhì)檢查方法、一般鑒別試驗、有關(guān)物理常數(shù)測定法、試劑配制法以及色譜法、光譜法等內(nèi)容,4. 索引（Index） 中文索引（漢語拼音索引）和英文名稱 索引,38,專業(yè)知識,三、中國藥典采用的計量單位、符號與專業(yè)術(shù)語,一）計量單位和符號 長 度：米 m;分米 dm；厘米 cm ；毫米 mm； 微米 um；納 米 nm； 體 積：升 L；毫升 mL；微升 uL； 質(zhì) 量：千克 kg；克 g；

13、毫克 mg；微克 ug；納 克 ng； 壓 力：兆帕 MPa；千帕kPa；帕Pa,39,專業(yè)知識,動力黏度：帕秒 Pas； 運動黏度：平方毫米每秒mm2/s 波 數(shù)：負一次方厘米cm-1 密 度：千克每立方米 kg/m3 ； 克每立方厘米 g/cm3； 放射性活度：吉貝可 GBg ；兆貝可 MBg；千貝克 kBg；貝克 Bg,40,專業(yè)知識,二）專業(yè)術(shù)語 1、溶解度：溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，是指藥品在溶劑中的溶解能力。藥典中的溶解度是指在各品種項下選用的溶劑中的溶解性能。 藥品的近似溶解度以下列各詞表示： 極易溶解：系指溶質(zhì)能在（1g或1ml）溶劑不到1ml中溶解。 易溶：系指溶質(zhì)能在（1

14、g或1ml）溶劑1ml不到10ml中溶解。 溶解:系指溶質(zhì)能在（1g或1ml）溶劑10ml不到30ml中溶解,41,專業(yè)知識,略溶：系指溶質(zhì)能在（1g或1ml）溶劑30ml不到100ml中溶解。 微溶：系指溶質(zhì)能在（1g或1ml）溶劑100ml不到1000ml中溶解。 極微溶解：系指溶質(zhì)能在（1g或1ml）溶劑1000ml不到10000ml中溶解。 幾乎不榮或不溶：系指溶質(zhì)能在（1g或1ml）溶劑10000ml中不完全溶解,42,專業(yè)知識,實驗方法：除另有規(guī)定外，稱取研成細粉的供試品或量取液體供試液，置于252一定容量的溶劑中，每隔5min強力振搖30s；觀察30min內(nèi)的溶解情況，如看不見溶

15、質(zhì)顆粒或液滴時，即為完全溶解,43,專業(yè)知識,2、溫度 水浴溫度出另有規(guī)定外，均指98-100 熱水 系指70-80 微溫或溫水 40-50 室溫 10-30 冷水 2-10 冰浴 0 放冷 指放冷至室溫,44,專業(yè)知識,3、百分比用“”符號表示，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有規(guī)定外， 系指溶液100ml中含有溶質(zhì)若干克；乙醇的百分比，系指在20時容量的比例。 此外，根據(jù)需要可采用下列符號： (g/g) 表示溶液100g中含有溶質(zhì)若干克； (ml/ml) 表示溶液100ml中含有溶質(zhì)若干毫升； (ml/g) 表示溶液100g中含有溶質(zhì)若干毫升； (g/ml) 表示溶液100ml中含有溶

16、質(zhì)若干克,45,專業(yè)知識,4、液體的滴，系在20時，以1.0ml水為20滴進行換算。 5、溶液后記錄的“(110)”等符號，系指固體溶質(zhì)1.0g或液體溶質(zhì)1.0ml加溶劑 使成10ml的溶液；未指明用何種溶劑時，均系指水溶液；兩種或兩種以上液體的混合物， 品名間用半字線“”隔開，其后括號內(nèi)所示的“：”符號，系指各液體混合時的容量 比例,46,專業(yè)知識,四、標(biāo)準(zhǔn)品、對照品及選用原則,標(biāo)準(zhǔn)品:系指用于生物檢定，抗生素或化 學(xué)藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價單位（或g）計，以國際標(biāo)準(zhǔn)品進行標(biāo)定。 對照品：系指在用于檢測時，除另有規(guī)定外，均按干品（或無水物）進行計算后使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),47,專業(yè)知

17、識,選用原則 標(biāo)準(zhǔn)品與對照品（不包括色譜用的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)）均由國家藥品監(jiān)督管理部門指定的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)，標(biāo)準(zhǔn)品與對照品的建立或變更其原有的活性或成分和含量，應(yīng)與原標(biāo)準(zhǔn)品、對照品或國際標(biāo)準(zhǔn)品進行對比，并經(jīng)過協(xié)同標(biāo)定和一定的工作程序進行技術(shù)審定，標(biāo)準(zhǔn)品與對照品均應(yīng)附有使用說明書、質(zhì)量要求（包括水分等）、使用效期和裝量等,48,專業(yè)知識,五、取樣量的有關(guān)要求,1、取樣的準(zhǔn)確度、精密度 試驗中的供試品與試液等“稱量”或“量取”的量均用數(shù)字表示，其精確度可根據(jù)數(shù)值的有效數(shù)字位數(shù)來確定。如稱取“0.1g”，系指稱取量可為0.060.14g，稱取“2g”系指稱取量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量可為1.52.5g，稱取“

18、2.0g”，系指稱取量可為1.952.05g，稱取“2.00g”系指稱取量可為1.9952.005g。用量具；取用量為“約”若干時，系指取量不得超過規(guī)定量的10,49,專業(yè)知識,規(guī)定精密稱定時，系指稱取量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱取量的1/1000；規(guī)定稱定時，應(yīng)準(zhǔn)確至稱取量的1/100；規(guī)定精密量取時，系指量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)中對該體積移液管的精密度的要求；規(guī)定“量取”時，可用量筒或按量取體積的有效數(shù)字為數(shù)選,50,專業(yè)知識,恒重 除另有規(guī)定外，系指供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后的重量差異在0.3mg以下的重量。干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1小時后進行；熾灼至恒重的第二次

19、稱重應(yīng)在繼續(xù)熾灼30分鐘后進行,51,專業(yè)知識,按干燥品（或無水物，或無溶劑）計算” 除另有規(guī)定外，應(yīng)取未經(jīng)干燥（或未去水，或未去溶劑）的供試品進行試驗，并將計算中的取用量按檢查 項下測得的干燥失重（或水分，或溶劑）扣除,52,專業(yè)知識,試驗中的“空白試驗” 系指在不加供試品或以等量溶劑替代供試液的情況下，按同法操作所得的結(jié)果；含量測定中的“并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正”，系指按供 試品所耗滴定液的量（ml）與空白試驗中所耗滴定液量（ml）之差進行計算。 試驗時的溫度 未注明者，系指在室溫下進行；溫度高低對試驗結(jié)果有顯著影響 者，除另有規(guī)定外，應(yīng)以252為準(zhǔn),53,專業(yè)知識,六、試藥、試液、指

20、示劑 1、試驗用的試藥 除另有規(guī)定外，均應(yīng)根據(jù)附錄試藥項下的規(guī)定，選用不同 等級并符合國家標(biāo)準(zhǔn)或國務(wù)院有關(guān)行政主管部門規(guī)定的試劑標(biāo)準(zhǔn)。試液、緩沖液、指示 劑與指示液及滴定液等均應(yīng)符合附錄的規(guī)定或按照附錄的規(guī)定制備。 2、試驗用水 除另有規(guī)定外，均系指純化水。酸堿度檢查所用的水，均系指 新沸并放冷至室溫的水,54,專業(yè)知識,3、乙醇 未指明濃度時 均系指95%（ml/ml）的乙醇。 4、溶液的澄清度檢查 除以水為溶劑可不標(biāo)明外，對用酸、堿或有機溶劑將原料 藥制成一定濃度的溶液作澄清度檢查時，其標(biāo)題均應(yīng)標(biāo)明何種溶液的澄清度。 5、酸堿性試驗 如未指明用何種指示劑，均系指石蕊試紙,55,專業(yè)知識,七

21、、檢驗方法和限度 1、本版藥典收載的藥材及制劑，均應(yīng)按規(guī)定的方法進行檢驗，如采用其他方法， 應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗，根據(jù)試驗結(jié)果掌握使用，但在仲裁時仍以本版藥 典規(guī)定的方法為準(zhǔn),56,專業(yè)知識,2、藥品的含量（%），除另有注明者外均按重量計。如規(guī)定上限為 100以上時，系指用本版藥典規(guī)定的分析方法測定時可能達到的數(shù)值，它為藥典規(guī)定的限度允許偏差，并非真實含量；如未規(guī)定上限時，系指不超過101.0。 制劑中規(guī)定的含量限度范圍，是根據(jù)該藥味含量的多少、測定方法、生產(chǎn)過程和貯 存期間可能產(chǎn)生的偏差或變化而制定的，生產(chǎn)中應(yīng)按標(biāo)示量100投料,57,專業(yè)知識,3、標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的各種純度和限度數(shù)值

22、以及制劑的重（裝）量差異，系包括上 限和下限兩個數(shù)值本身及中間數(shù)值，規(guī)定的這些數(shù)值不論是百分數(shù)還是絕對數(shù)字，其最后一位數(shù)字都是有效位。 試驗結(jié)果在運算過程中，可比規(guī)定的有效數(shù)字多保留一位數(shù)，而后根據(jù)有效數(shù)字的 修約規(guī)定進舍至規(guī)定有效位,58,專業(yè)知識,1、美國藥典 The United States Pharmacopoeia，縮寫USP，目前為32版，即USP（32） 美國國家處方集 The National Formulary，縮寫NF，目前為27 版，即NF（27,二、幾種常用外國藥典簡介,59,專業(yè)知識,以上二者合并為一冊，縮寫為 USP（32） NF（27） 2002年起每年一版，U

23、SP（25）NF（20） 為亞洲版專版藥典首版,60,專業(yè)知識,3日本藥局方 縮寫JP，目前為2005年，15 版，即JP（15,2英國藥典 British Pharmacopoeia，縮寫B(tài)P，目前為2005 年版，即BP（22,61,專業(yè)知識,4歐洲藥典 European Pharmacopoeia，縮寫Ph.Eup，目前為第五版，2005年增補本。歐洲藥典對其成員國，與本國藥典具有同樣約束力，并且互為補充。 5國際藥典 The International Pharmacopoeia，縮寫Ph.Int，目前為第三版，由世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布,62,專業(yè)知識,第四節(jié) 分析樣品的制備 一、

24、取樣 二、樣品的制備 供試品制備的原則： 最大限度地保留被測定成分，除去干擾物質(zhì)，將被測定成分濃縮至分析方法最小檢測限所需濃度,63,專業(yè)知識,對于同一成分在不同的劑型中所采用的提取、分離、凈化方法可能完全不同，例如欲對制劑中馬錢子成分士的寧生物堿進行分析，當(dāng)馬錢子存在于劑中，樣品應(yīng)先蒸去乙醇，再根據(jù)生物堿的性質(zhì)特點，選擇提取、分離方法；如存在于蜜丸中，則應(yīng)考慮大量蜂蜜的存在對提取分離的影響，所以首先要加硅藻土作為稀釋劑，與蜜丸研勻，干燥,64,專業(yè)知識,一）提取,1、溶劑提取法,選用適當(dāng)?shù)娜軇⒅兴幹苿┲械谋粶y成分溶出的方法稱溶劑提取法。溶劑的選擇應(yīng)遵循“相似相溶”原則,常用提取方法：溶劑提

25、取法又可分為冷提取、熱提取和物理提取法,65,專業(yè)知識,萃取法 適用于液體制劑的處理方法，此法簡便、快速，據(jù)所用萃取溶劑不同，萃取的效率高低取決于所選用的溶劑，溶質(zhì)在有機相和水相的分配比越大，萃取效果越好,冷浸法 本法適用于固體樣品的提取，方法簡便。將樣品粉碎后精密稱取一定量置具塞容器內(nèi)加入溶劑，浸泡一定時間。整個浸提過程是指溶媒溶解、分散其有效成分而變成浸出液的全部過程。冷浸法的優(yōu)點是適宜遇熱不穩(wěn)定成分的提取，且提取的雜質(zhì)少，樣品純凈,66,專業(yè)知識,回流提取法 本法是以有機溶劑作溶媒，用回流裝置，加熱回流提取，提取至一定時間后，濾出提取液，經(jīng)處理后制成供試品溶液。本法主要用于固體制劑的提取

26、，對熱不穩(wěn)定或具有揮發(fā)性的組分不宜用回流提取法提取,連續(xù)回流提取法 連續(xù)回流提取法使用索氏提取器連續(xù)進行提取，操作簡便，節(jié)省溶劑，提取效率高，遇熱易破壞的成分不宜用此法,索氏提取器 1冷凝管 2溶劑蒸氣上升管 3虹吸管 4裝有藥粉的濾紙袋 5溶劑 6水浴,67,專業(yè)知識,超聲提取法 超聲波提取法是將樣品置適當(dāng)?shù)娜萜髦?，加入提取溶劑，放入超聲振蕩器中提取。超聲提取能使樣品粉末更好地分散于溶劑中，提高提取效率和提取速度。本法特點是提取效率高，操作簡便,68,專業(yè)知識,超臨界流體萃取(Superitical Fluid Extraction，以下簡稱SFE) 是一項發(fā)展很快、應(yīng)用很廣的實用性新技術(shù)。

27、傳統(tǒng)的提取物質(zhì)中有效成份的方法，如水蒸汽蒸餾法、減壓蒸餾法、溶劑萃取法等，其工藝復(fù)雜、產(chǎn)品純度不高，而且易殘留有害物質(zhì)。超臨界流體萃取是利用流體在超臨界狀態(tài)時具有密度大、粘度小、擴散系數(shù)大等優(yōu)良的傳質(zhì)特性而成功開發(fā)的。它具有提取率高、產(chǎn)品純度好、流程簡單、能耗低等優(yōu)點,69,專業(yè)知識,什么是超臨界： 任何一種物質(zhì)都存在三種相態(tài)-氣相、液相、固相。三相呈平衡態(tài)共存的點叫三相點。液、氣兩相呈平衡狀態(tài)的點叫臨界點。在臨界點時的溫度和壓力稱為臨界溫度和臨界壓力。不同的物質(zhì)其臨界點所要求的壓力和溫度各不相同。超臨界流體(SCF)是指在臨界溫度（Tc）和臨界壓力(Pv)以上的流體。高于臨界溫度和臨界壓力而

28、接近臨界點的狀態(tài)稱為超臨界狀態(tài),70,專業(yè)知識,超臨界萃取的原理 超臨界流體萃取分離過程的原理是利用超臨界流體的溶解能力與其密度的關(guān)系，即利用壓力和溫度對超臨界流體溶解能力的影響而進行的。在超臨界狀態(tài)下，超臨界流體具有很好的流動性和滲透性，將超臨界流體與待分離的物質(zhì)接觸，使其有選擇性地把極性大小、沸點高低和分子量大小的成分依次萃取出來。當(dāng)然，對應(yīng)各壓力范圍所得到的萃取物不可能是單一的，但可以控制條件得到最佳比例的混合成分，然后借助減壓、升溫的方法使超臨界流體變成普通氣體，被萃取物質(zhì)則完全或基本析出，從而達到分離提純的目的，所以在超臨界流體萃取過程是由萃取和分離組合而成的,71,專業(yè)知識,這種流

29、體(SCF)兼有氣液兩重性的特點，它既有與氣體相當(dāng)?shù)母邼B透能力和低的粘度，又兼有與液體相近的密度和對許多物質(zhì)優(yōu)良的溶解能力,72,專業(yè)知識,超臨界流體（）的選取 溶質(zhì)在某溶劑中的溶解度與溶劑的密度呈正相關(guān)，SCF也與此類似。因此，通過改變壓力和溫度，改變SCF的密度，便能溶解許多不同類型的物質(zhì)，達到選擇性地提取各種類型化合物的目的?？勺鳛镾CF的物質(zhì)很多，如二氧化碳、一氧化亞氮、六氟化硫、乙烷、甲醇、氨和水等。其中二氧化碳因其臨界溫度低（c31.3),接近室溫；臨界壓力小(v7.15MPa)，擴散系數(shù)為液體的100倍，因而具有驚人的溶解能力。且無色、無味、無毒、不易燃、化學(xué)惰性、低膨脹性、價廉

30、、易制得高純氣體等特點，現(xiàn)在應(yīng)用最為廣泛,73,專業(yè)知識,二氧化碳超臨界萃取的溶解作用 在超臨界狀態(tài)下，CO2對不同溶質(zhì)的溶解能力有以下規(guī)律： 親脂性、低沸點成分可在104KPa以下萃取，如揮發(fā)油、烴、酯、內(nèi)酯、醚、環(huán)氧化合物等。 化合物的分子量愈大，愈難萃取。分子量在200400范圍內(nèi)的組分容易萃取，高分子量 物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、樹膠和蠟等)則很難萃取。 化合物的極性基團( 如-OH、-COOH等)愈多，則愈難萃取。如糖、氨基酸的萃取壓力則要4104KPa以上,74,專業(yè)知識,超臨界CO2萃取的特點 1、可以在接近室溫(35-40)及CO2氣體籠罩下進行提取，有效地防止了熱敏性物質(zhì)的氧化和逸散，

31、完整保留生物活性，而且能把高沸點，低揮發(fā)、 易熱解的物質(zhì)在其沸點溫度以下萃取出來。 2、由于全過程不用有機溶劑，因此萃取物絕無殘留溶媒，同時也防止了提取過程對人體的毒害和對環(huán)境的污染，100%的純天然，符合當(dāng)今“綠色環(huán)?！?、“回歸自然”的高品位追求。 3、控制工藝參數(shù)可以分離得到不同的產(chǎn)物，可用來萃取多種產(chǎn)品，而且原料中的重金屬、無機物、塵土等都不會被CO2溶解帶出,75,專業(yè)知識,4、蒸餾和萃取合二為一，可以同時完成蒸餾和萃取兩個過程，尤其適用于分離難分離的物質(zhì)，如有機混合物、同系物的分離精制等 。 5、能耗少；熱水、冷水全都是閉路循環(huán)，無 廢水、廢渣排放。CO2也是閉路循環(huán)，僅在排料時帶出

32、少許，不會污染環(huán)境。由于能耗少、用人少、物料消耗少，所以運行費用非常低。 因此，CO2特別適合天然產(chǎn)物有效成分的提取。對于天然物料的萃取，其產(chǎn)品真正稱得上是100%純天然的“綠色產(chǎn)品,76,專業(yè)知識,影響超臨界萃取的主要因素 1、密度：溶劑強度與SCF的密度有關(guān)。溫度一定時，密度(壓力)增加，可使溶劑強度增加， 溶質(zhì)的溶解度增加。 2、夾帶劑：適用于SFE的大多數(shù)溶劑是極性小的溶劑，這有利于選擇性的提取，但限制了其對極性較大溶質(zhì)的應(yīng)用。因此可在這些SCF中加入少量夾帶劑（如乙醇等）以改變?nèi)軇┑臉O性。加一定夾帶劑的SFE-CO2可以創(chuàng)造一般溶劑達不到的萃取條件，大幅度提高收率。 3、粒度：溶質(zhì)從

33、樣品顆粒中的擴散，可用Fick第二定律加以描述。粒子的大小可影響萃取的收率。一般來說，粒度小有利于 SFE-CO2萃取。 4、流體體積：提取物的分子結(jié)構(gòu)與所需的SCF的體積有關(guān)。 增大流體的體積能提高回收率,77,專業(yè)知識,超臨界萃取技術(shù)的應(yīng)用及前景展望 1、食品工業(yè) ：植物動物油脂的提取及脫色等。 2、醫(yī)藥、化妝品 ：魚油中的高級脂肪酸(EPA、DHA等）的提??；藥效成分(生物堿、甙等)的提取化妝品原料(美膚效果劑、表面活性劑等)的提取。 3、化學(xué)工業(yè)：石油殘渣油的脫瀝；原油的回收、潤滑油的再生；烴的分離、煤液化油的提??；含有難分解物質(zhì)的廢液的處理；用超臨界流體色譜儀進行分析和分離。 4、醫(yī)

34、藥工業(yè)：SFE-CO2技術(shù)在生物活性物質(zhì)和天然藥物提取中的應(yīng)用，超臨界流體技術(shù)在手性藥物合成中的應(yīng)用，超臨界流體技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用，超臨界流體技術(shù)在藥物分析中的應(yīng)用。 目前，有關(guān)超臨界流體技術(shù)的基礎(chǔ)理論研究正在加強，大規(guī)模的工業(yè)化還有一定的困難 ，但從這項技術(shù)的應(yīng)用可以看出超臨界萃取技術(shù)在未來具有極其廣闊的發(fā)展前景,78,專業(yè)知識,2、升華法,某些固體化學(xué)成分具有較高的蒸氣壓，受熱時不經(jīng)熔融就可直接氣化，氣體遇冷又凝固為原來的固體化合物，此過程稱為升華。 中藥中某些成分具有升華的性質(zhì)，可利用升華的方法直接從中藥中提取出來。如樟木中的樟腦，是世界上最早應(yīng)用升華法制取的有效成分。茶葉中的咖啡堿加

35、熱到178就能升華而不被分解。此外，游離羥基蒽醌類成分、小分子游離香豆素類成分及某些有機酸和酚類成分等，也具有升華的性質(zhì)，可用升華法提取。 升華法雖簡單易行，但藥材炭化后，往往產(chǎn)生揮發(fā)性的焦油狀物，粘附在升華物上，不易精制除去，并且升華不完全，產(chǎn)率低，有時還伴有分解現(xiàn)象，因此較少采用,79,專業(yè)知識,3、蒸餾法 是將提取液加熱沸騰，使溶劑氣化并冷凝為液體而回收，達到提取液濃縮的目的。 蒸餾方法的選擇可隨提取液的沸點和性質(zhì)而定，為了避免儀器受熱不均勻而炸裂破損，或引起成分的分解破壞，在常壓和減壓蒸餾時，應(yīng)采用熱浴間接加熱。常用的熱浴有水浴、油浴和砂浴,80,專業(yè)知識,二、水蒸氣蒸餾法,基本原理是

36、根據(jù)分壓定律（P總=P水+PA），系統(tǒng)中總蒸氣壓等于各組份蒸氣壓之和。當(dāng)總蒸氣壓與外界大氣壓相等時，溶液開始沸騰。從公式可以看出，其沸點低于任何一組份的沸點。 本法適用于具有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸餾而不被破壞，與水不發(fā)生反應(yīng)，且難溶于水的成分提取,81,專業(yè)知識,分 子 蒸 餾 技 術(shù) MOLECULAR DISTILLATION TECHNOLOG,分子蒸餾技術(shù) 是現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)的一項重要分離技術(shù),82,專業(yè)知識,分子與分子之間存在著相互作用力。 當(dāng)兩分子離得較遠時，分子之間的吸引力是主要的。但當(dāng)兩分子相互接近到一定距離之后，分子之間的作用力就會改變?yōu)槌饬?，并且隨著其接近程度而迅速增加。 當(dāng)接近

37、到一定程度時，由于斥力的作用，兩分子發(fā)生斥離。這種由于接近而至斥離的過程就是分子的碰撞過程,分子碰撞,一、分子運動理論分子運動平均自由程,83,專業(yè)知識,分子運動平均自由程,平均自由程的數(shù)字表達式可寫為,平均自由程 運動分子所處空間的壓強； 運動分子的環(huán)境溫度； 波爾茲曼常數(shù),分子運動自由程,一個分子相鄰兩次碰撞之間所走的路程,84,專業(yè)知識,根據(jù)分子運動理論，液體分子受熱從液面逸出，不同種類的分子，其平均自由程不同； 液體混合物為達到分離的目的，首先進行加熱，能量足夠的分子逸出液面。 輕分子的平均自由程大，重分子的平均自由程小，若在離液面小于輕分子平均自由程而大于重分子平均自由程處設(shè)置一冷凝

38、面，使得輕分子落在冷凝面上被冷凝，從而破壞了輕分子的動態(tài)平衡，使得輕分子繼續(xù)不斷逸出。而重分子因達不到冷凝面，很快趨于動態(tài)平衡。這樣就將混合物分離了,分子蒸餾的原理,85,專業(yè)知識,對于許多物料而言，至今基本上仍未有可供實際應(yīng)用的數(shù)學(xué)公式能對分子蒸餾中的變量參數(shù)進行準(zhǔn)確的描述。但在包括生產(chǎn)線在內(nèi)的相關(guān)設(shè)計模型范圍內(nèi)，由經(jīng)驗從各種規(guī)格蒸發(fā)器模型中獲得的蒸餾條件，可以安全地推廣到從實驗室用的到生產(chǎn)線上用的分子蒸餾裝置中，盡管沒有一個完整的理論,86,專業(yè)知識,膜 形 成,Nasselt對降膜、無機械運動的“垂直”裝置中的膜形成，描述如下,m 名義膜厚米 物料動力粘度米2秒-1 g 重力加速度米秒-

39、2 Re 雷諾數(shù)，無因次 Re 400時，該方程成立,表面載荷米3秒-1米-1 物料的動力粘度米2秒-1,假設(shè)一個層（無擾動）流，其名義膜厚,87,專業(yè)知識,對機械式刮膜來說，文獻中所見到的所有膜厚 都是由經(jīng)驗公式確定的，它們介于0.050.5mm之間,表面載荷（取決于蒸發(fā)器的長度,物料黏度,刮片元件施加于膜上的力,主要參數(shù),88,專業(yè)知識,停留時間和熱分解,名義停留時間,直接影響因素,加熱面長度,物料黏度,表面載荷,要求的產(chǎn)量,89,專業(yè)知識,Hickman 和Embree對分解幾率給出如下公式： Zpt Z 分解幾率 P 工作壓力（與工作溫度成正比） t 停留時間秒 物料在分子蒸餾中的分解

40、幾率和停留時間比其它類型的蒸發(fā)器低了數(shù)量級,分解幾率（對物料的熱破壞,90,專業(yè)知識,對分子蒸餾而言，在實際中可以發(fā)現(xiàn)： 如果阻止蒸汽流進入內(nèi)部冷凝器中的不凝性氣體 被抽走，那么在介于10-110-3mbar之間的工作壓力 下， 分子蒸餾器能獲得300kg/ h的生產(chǎn)能力。 對許多物料來說，該范圍內(nèi)的生產(chǎn)能力使分子蒸 餾在經(jīng)濟上十分誘人,91,專業(yè)知識,蒸發(fā)速度,數(shù)學(xué)公式僅僅適用于具有自由流動膜的“純”分子蒸餾推廣的Lang muirknudsen方程為,蒸發(fā)速度Kg/m2h 分子量 蒸汽壓mbar 蒸餾溫度k 殘余氣體的壓力愈低，值愈接近,92,專業(yè)知識,值得說明的是，分子蒸餾的壓力為10-

41、3托級，系指殘余空氣的壓力，絕非被蒸餾空間的壓力。因蒸餾物質(zhì)的蒸汽壓是根據(jù)液面溫度而定的，它完全可能比殘余壓力大很多，直到約托（即兩者相差近千倍,93,專業(yè)知識,內(nèi)部冷凝器，流阻小，極限真空高,分 子 蒸 餾 裝 置,94,專業(yè)知識,分子蒸餾與其它蒸餾方法相比其突出優(yōu)點 在于： a. 操作溫度低 b. 物料受熱時間短 （這兩點對于高沸點和熱敏物料尤為重要） c. 工業(yè)化生產(chǎn)能力,95,專業(yè)知識,分子蒸餾的缺點,1生產(chǎn)能力方面 2設(shè)備投資方面,96,專業(yè)知識,主要區(qū)別在于物料形成薄膜的方法不同。 現(xiàn)在國內(nèi)、外的工業(yè)化裝置以轉(zhuǎn)子刮膜式為主,分子蒸餾模式,離心薄膜式,轉(zhuǎn)子刮膜式,97,專業(yè)知識,轉(zhuǎn)子

42、刮膜式分子蒸餾器,98,專業(yè)知識,石油化工方面 塑料工業(yè)方面 食品工業(yè)方面 醫(yī)藥方面 香料工業(yè)方面,應(yīng)用概況,99,專業(yè)知識,1. 酸性氯化物 2. 氨基酸酯 3. 葡萄糖衍生物 4. 吲哚 5. 萜酯 6. 天然和合成維生素 7. 互葉白千層油 8. 辣椒堿 9. 大蒜素的精制 10. 川芎 11. 當(dāng)歸 姜油 中草藥有效成分的提純,制藥,100,專業(yè)知識,中試型設(shè)備：MD-S150,101,專業(yè)知識,凈化方法,1、液-液萃取法,可采用適當(dāng)?shù)娜軇├幂腿》ㄔ韺⒈粶y成分或雜質(zhì)提取出來使被測成分與雜質(zhì)分離,2、色譜法,色譜法是中藥分析中常用的樣品凈化方法，包括柱色譜法、薄層色譜法和紙色譜法，其

43、中以柱色譜法常用,102,專業(yè)知識,萃取 extraction,萃?。豪萌苜|(zhì)在互不相溶的兩相之間分配系數(shù)的不同而使溶質(zhì)得到純化或濃縮的方法,103,專業(yè)知識,基本概念,萃取劑：流體（液體，超臨界流體,液體：液液萃取,有機溶劑萃取,雙水相萃取,反膠團萃取,液膜萃取,固體：液固萃?。ń?目標(biāo)物,104,專業(yè)知識,萃取相（輕相） 萃余相（重相,105,專業(yè)知識,操作的一般過程,萃取 洗滌 反萃取,106,專業(yè)知識,分配定律,分配定律(distribution law) 在恒溫恒壓下，溶質(zhì)在互不相溶的兩相中達到分配平衡時，溶質(zhì)在兩相中的平衡濃度之比為常數(shù) 適應(yīng)條件：相同分子形態(tài)（相對分子質(zhì)量相同）

44、存在于兩相中的溶質(zhì)濃度之比。不適合于化學(xué)萃取，因溶質(zhì)在各相中并非以同一種分子形態(tài)存在,107,專業(yè)知識,分配常數(shù) 分配系數(shù),線性平衡,Langmuir型平衡,適應(yīng)條件：低濃度,適應(yīng)條件：高低濃度,108,專業(yè)知識,弱電解質(zhì)的分配平衡,弱電解質(zhì)的萃取理論 弱堿和弱酸的解離平衡關(guān)系分別為： AH(light phase) Ka Kb AH A- + H+ BH+ B- + H+ AH = A- + H+(water) 弱酸性電解質(zhì)的分配系數(shù) 弱堿性電解質(zhì)的分配系數(shù),109,專業(yè)知識,有機溶劑的選擇,選擇原則：根據(jù)相似相溶的原理(最重要參數(shù)：介電常數(shù)，極性)，選擇與目標(biāo)產(chǎn)物性質(zhì)相近的萃取劑，可以得到

45、較大分配系數(shù)。此外，有機溶劑還應(yīng)滿足以下要求： 1)、價廉易得； 2)、與水相不互溶； 3)、與水相有較大的密度差，并且粘度小，表面張力適中，相分散和相分離較容易； 4)、容易回收和再利用； 5)、毒性低，腐蝕性小，閃點低，使用安全； 6)、不與目標(biāo)產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)。 常用于抗生素類萃取劑有：丁醇等醇類、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯等乙酸酯類以及甲異丁基甲酮（methyl isobutyl ketone）等,110,專業(yè)知識,水相條件的影響,pH值 一方面，pH值影響分配系數(shù)；另一方面，pH影響選擇性。 溫度 溫度影響分配系數(shù) 鹽析劑 一方面，鹽析劑可使產(chǎn)物在水中溶解度降低，而易于轉(zhuǎn)入溶劑中去。另

46、一方面，也能減少有機溶劑在水中溶解度。 帶溶劑 能與目標(biāo)物形成復(fù)合物，易于溶于有機溶劑中,111,專業(yè)知識,乳化現(xiàn)象及去乳化,乳化： 水或有機溶劑以微小液滴形式分散于有機相或水相中的現(xiàn)象。常常發(fā)生在實際發(fā)酵產(chǎn)物的萃取操作中。產(chǎn)生乳化后使有機相和水相分層困難，出現(xiàn)兩種夾帶：發(fā)酵液中夾帶有機溶劑微滴，使目標(biāo)產(chǎn)物受到損失；有機溶劑中夾帶發(fā)酵液給后處理操作帶來困難。 產(chǎn)生原因： 是發(fā)酵液中存在的蛋白質(zhì)和固體顆粒等物質(zhì)，這些物質(zhì)具有表面活劑性的作用，使有機溶劑和水的表面張力降低，水易于以微小液滴的形式分散于油相稱為油包水型W/O乳濁液；相反，為O/W型乳濁液,112,專業(yè)知識,乳化處理及破乳 1)在操作

47、前，對發(fā)酵液進行過濾或絮凝沉淀處理，可除去大部分蛋白質(zhì)及固體微粒，防止乳化現(xiàn)象的發(fā)生。 2)乳化產(chǎn)生后，采取適當(dāng)?shù)钠迫槭侄巍?如果乳化現(xiàn)象不嚴(yán)重，可采用過濾或離心沉降的方法。 對于O/W型乳濁液，加入親油性表面活性劑，可使乳濁液從O/W型轉(zhuǎn)變成W/O型，但由于溶液條件不允許W/O型乳濁液的形成，即乳濁液不能存在，從而達到破壞的目的。 相反，對于W/O型乳濁液，加入親水性表面活性劑，如SDS可達到破乳的目的,113,專業(yè)知識,固相萃取技術(shù)SPE,一. 概述 二. SPE基本原理 三. SPE法的優(yōu)點 四. SPE裝置 五. SPE的類型 六. SPE方法的建立 七. SPE的應(yīng)用,114,專業(yè)知

48、識,所謂萃取法 ,就是從樣品中提取組分 ,傳統(tǒng)的方法是液液萃取法 (LLE) ,即用液體作為提取劑；我們這里探討的SPE ,是用固體物質(zhì)作為萃取劑 ,采用高效、高選擇性的固定相 進行萃取的樣品預(yù)處理技術(shù)。 SPE技術(shù)自上世紀(jì)70年代后期問世以來，發(fā)展迅速，廣泛應(yīng)用于環(huán)境、制藥、臨床醫(yī)學(xué)、食品等領(lǐng)域,115,專業(yè)知識,借助SPE所要達到的目的是： （1）從試樣中除去對以后的分析有干擾物質(zhì)； （2）富集痕量組分，提高分析靈敏度； （3）變換試樣溶劑，使之與分析方法想匹配； （4）原位衍生； （5）試樣脫鹽。 使用SPE方法，要盡可能避免柱因超載而被穿透，從而影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性,116,專業(yè)知識,

49、SPE可以用于所有類型樣品的處理，但是液體樣品是最容易處理的,Survey response ,117,專業(yè)知識,SPE基本原理,SPE是一種吸附劑萃取，樣品通過填充吸附劑的一次性萃取柱，分析物和雜質(zhì)被保留在柱上，然后分別用選擇性溶劑去除雜質(zhì)，洗脫出分析物，從而達到分離的目的。 SPE的分離模式主要取決于填充劑的類型和溶劑的性質(zhì),118,專業(yè)知識,SPE也是一個柱色譜分離過程，分離機理、固定相和溶劑的選擇等方面與高效液相色譜（HPLC）有許多相似之處。但是SPE柱的填料粒徑（40m）要比HPLC填料（310m）大。由于短的柱床和大的粒徑，SPE柱效比HPLC色譜柱低得多。 因此，用SPE只能分開保留性質(zhì)有很大差別的化合物。 與HPLC的另一個差別是SPE柱是一次性使用,119,專業(yè)知識,SPE法的優(yōu)點,1) 簡單、快速和簡化了樣品預(yù)處理操作步驟 ,縮短了預(yù)處理時間。 (2) 處理過的樣品易于貯藏、運輸 ,便于實驗室間進行質(zhì)控。 (3) 可選擇不同類型的吸附劑和有機溶劑用以處理各種不同類的有機污染物。 (4) 不出現(xiàn)乳化現(xiàn)象 ,提高了分離效率。 (5) 僅用少量的有機溶劑 ,降低了成本。