CME-ARB在腎病治療中的應(yīng)用

1、ARB 在慢性腎臟疾病中的應(yīng)用 上海市第十人民醫(yī)院 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院 腎臟科 朱開元,Scanning electron (top) and light (bottom) micrographs of a human glomerulus,影響慢性腎臟病進(jìn)展的因素 對腎臟局部RAS作用的認(rèn)識 ARB腎臟保護(hù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 慢性腎臟病如何應(yīng)用ARB,內(nèi)容提要,促進(jìn)CKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,高 血 壓,蛋 白 尿,初步診斷的ESRD發(fā)病率* 1988-1997,0,50,100,150,1988,1989,1990,1991,1992,1993,1994,1995,1996,1997,發(fā)病率/

2、百萬/年,USDRS 1999 Annual Report.,高血壓,腎小球腎炎,其它,糖尿病,年,*年齡、性別、人種已校正. Preliminary.,高血壓與ESRD的關(guān)系,New Eng J Med 1996; 334: 14-18,降壓治療與腎病慢性進(jìn)展之間的關(guān)系,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,R =0.69; P0.05,130/85,140/90,GFR下降 (mL/min/year),平均動脈壓MAP(mm Hg),Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl)

3、:S35-42.,未治療的 高血壓,血壓下降與蛋白尿水平下降獨(dú)立相關(guān),Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005 Feb; 45(2): 281-7,P=0.026,Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.,0.0,0.5,1.0,5,10,確診后時(shí)間 (年),生存率,尿白蛋白濃度 (g/mL), 15 16-40 41-200,微量白蛋白尿 是2型糖尿病患者死亡的危險(xiǎn)因子,基線蛋白尿翻倍ESRD危險(xiǎn)性隨之翻倍,7.7%,11.4%,22.9%,34.3%,64.9%,達(dá)到腎病終點(diǎn)%,Atikins RC,

4、et al. Am J Kidney Dis. 2005 Feb; 45(2): 281-7,蛋白尿水平下降一半ESRD危險(xiǎn)性下降61%,9.6%,26.2%,34.3%,38.0%,達(dá)到腎病終點(diǎn)%,Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005 Feb; 45(2): 281-7,蛋白尿13g/d的病人，控制MAP98（135/80）mmHg，有協(xié)同腎保護(hù)作用 蛋白尿3g/d的病人、控制MAP92（125/75）mmHg，有協(xié)同腎保護(hù)作用,0-0.25 0.25-1 1-3 3,0 -5 -10 -15,86 92 98 107MAP,(mmHg),蛋白尿g

5、/day,GFR下降速率(ml/min/yr),血壓、蛋白尿與GFR下降速率的關(guān)系 （MDRD研究）,影響慢性腎臟病進(jìn)展的因素 對腎臟局部RAS作用的認(rèn)識 ARB腎臟保護(hù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 慢性腎臟病如何應(yīng)用ARB,內(nèi)容提要,循環(huán)RAS：通過影響動脈的順應(yīng)性和鈉代謝調(diào)節(jié)動脈壓 組織RAS：參與組織（心、腎、血管）重構(gòu),組織RAS是RAS系統(tǒng)的重要部分,巨嗜細(xì)胞 浸潤,Adapted from Berk B. 2001,Ang II在慢性腎臟疾病中的作用,腎小球系膜變化、蛋白尿,Angiotensin II,Ang II導(dǎo)致腎臟纖維化的機(jī)理,產(chǎn)生腎小球內(nèi)“三高” 間接效應(yīng) 直接效應(yīng) 降低腎小球?yàn)V過膜

6、選擇通透性 細(xì)胞外基質(zhì)蓄積 蛋白尿,血壓 依賴,非血壓 依賴,非腎小球 血液動力 學(xué)效應(yīng),腎小球血 液動力學(xué) 效應(yīng),阻斷組織RAS 是ACEI、ARB的關(guān)鍵作用,ARB,AII,AT1 R,TGF - 1,-,細(xì)胞外基質(zhì)成份,mRNA,金屬蛋白酶,金屬蛋白酶,抑制劑,膠原降解,膠原沉積,細(xì)胞外基質(zhì),AII導(dǎo)致腎小球硬化的非血流動力學(xué)機(jī)制,ARB,ARB的腎臟保護(hù),影響慢性腎臟病進(jìn)展的因素 對腎臟局部RAS作用的認(rèn)識 ARB腎臟保護(hù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 慢性腎臟病如何應(yīng)用ARB,內(nèi)容提要,ARB腎保護(hù)RCT研究回顧,早期糖尿病腎病,研究藥物 病人數(shù) 主要終點(diǎn) 結(jié)果,晚期糖尿病腎病,IRMA2 厄貝沙坦

7、 590 明顯蛋白尿 腎病危險(xiǎn) 70% UAER 38% UAE正常 34%,IDNT 厄貝沙坦 1,715 血肌酐翻倍ESRD死亡 聯(lián)合終點(diǎn)危險(xiǎn) 20% (vs. placebo) 23% (vs. amlodipine),RENAALE 氯沙坦 1,513 血肌酐翻倍ESRD死亡 聯(lián)合終點(diǎn)危險(xiǎn) 16% (vs. placebo),MARVAL 纈沙坦 322 UAER的改變 UAER 44%UAE正常 29.9%,結(jié) 論,尿蛋白排出的下降，或者進(jìn)行性地降低尿白蛋白排出率，或者使尿蛋白水平恢復(fù)正常，并不能證明可以延緩ESRD的進(jìn)程。所以，代文沒有充分的證據(jù)證明對糖尿病腎病具有保護(hù)作用。 在糖

8、尿病腎病和2型糖尿病高血壓病人中，根據(jù)血肌酐翻倍以及ESRD的發(fā)生率，厄貝沙坦顯示可以改善腎功能的減退, FDA,FROM: /foi/warning_letter/g4652d.pdf,ARB在慢性腎臟病的應(yīng)用指征,伴有蛋白尿（包括輕度蛋白尿和微量白蛋白尿）的慢性腎臟病患者，尤其是蛋白尿呈非選擇性者推薦應(yīng)用ARB 伴有高血壓和蛋白尿的慢性腎臟病患者應(yīng)將ARB作為控制血壓的第一線藥物,ARB對高血壓的治療作用,ARB已被證明： 能延緩發(fā)展到明顯白蛋白尿的疾病進(jìn)程 能顯著延緩糖尿病腎病或非糖尿病腎病患者的疾病進(jìn)程 能夠減少糖尿病患者的心血管疾病和中風(fēng)的危險(xiǎn)性,影

9、響慢性腎臟病進(jìn)展的因素 對腎臟局部RAS作用的認(rèn)識 ARB腎臟保護(hù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 慢性腎臟病如何應(yīng)用ARB,內(nèi)容提要,早期 足量、長期 聯(lián)合,慢性腎臟病如何應(yīng)用ARB,早期應(yīng)用ARB治療,PRIME,IRMA 2,IDNT,心血管疾病發(fā)病率和死亡率,微量白蛋白尿,臨床蛋白尿,終末性腎病,RRR 70%,RRR 23%,Parving H-H et al N Engl J Med 2001; 345: 870-878 Lwis EJ et al N Engl J Med 2001; 345: 851-860,厄貝沙坦發(fā)病率死亡率評價(jià)項(xiàng)目,A PRogram for Irbesartan Mort

10、ality and Morbidity Evaluation,IRMA 2 試驗(yàn)設(shè)計(jì),隨訪時(shí)間：2年,厄貝沙坦 150 mg*,厄貝沙坦 300 mg*,對照組 *,590名高血壓、2型糖尿病和微量白蛋白尿 (白蛋白排泄率 20200 g/min)，腎功能正常的患者,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,治療 (雙盲),5周,初步篩選 / 入組,聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療 (不包括ACEI，AIIRA和 雙氫吡啶類CCB)以使各治療組獲得相同的目標(biāo)血壓,1,715名高血壓，2型糖尿病，尿蛋白 900 mg/天的患者,治療 (雙盲),

11、5周,初篩 / 入選,最短隨訪時(shí)間：近2年 (平均隨訪時(shí)間為2.6年),厄貝沙坦300mg*,*聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療 (不包括ACEI，AIIRA，CCB) 以使得各治療組獲得相同的目標(biāo)血壓,IDNT 試驗(yàn)設(shè)計(jì),氨氯地平*,對照組*,厄貝沙坦治療有微量白蛋白尿的2型糖尿病高血壓的成本效果分析,復(fù)旦大學(xué)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究與評估中心,比較三個(gè)治療方案,早期應(yīng)用厄貝沙坦IRMA2研究 (即對微量白蛋白尿患者進(jìn)行治療) 晚期應(yīng)用厄貝沙坦IDNT研究 (即對顯性腎病進(jìn)行治療) 對照組,ESRD的累積發(fā)生率,每治療1000人避免的ESRD病人數(shù),結(jié) 論,早期服用厄貝沙坦治療糖尿病、高血壓和微量白蛋白尿的患

12、者 減少終末期腎病的發(fā)病率(22%8%) 延長壽命(0.8生命年/人) 減少費(fèi)用(18,348元) 晚期服用厄貝沙坦治療仍然有效，但在效益程度上有所降低,厄貝沙坦對早期糖尿病腎病的干預(yù),劉必成，中國病理生理雜志 2004, 20 (11): 2086-2089,腎小球毛細(xì)血管基底膜厚度（nm）,正常對照組,糖尿病組,厄貝沙坦組,* 與正常組相比，P0.01 # 與糖尿病組相比，P0.01,足量、長期應(yīng)用ARB,厄貝沙坦,對照組 (n=201),150 mg(n=195),300 mg(n=194),RRR=39% P=0.08,RRR=70% P0.001,患者比例 (%),安博維300mg更

13、多降低進(jìn)展到明顯蛋白尿的危險(xiǎn)性,9.7%,5.2%,14.9%,IRMA 2,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,安博維300mg 使更多患者AER恢復(fù)正常,厄貝沙坦,對照組(n=201),150 mg(n=195),300 mg(n=194),24%,34%,21%,P=0.006,患者比例 (%),Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA 2,-75,-65,-55,-45,-35,-25,-15,-5,5,15,25,UAE 變化(%),厄貝沙坦150

14、mg,安慰劑,厄貝沙坦300 mg,3,6,9,12,15,18,21,24,24+1,月,安博維300mg 更持久降低患者尿白蛋白排泄率,0,IRMA 2,Steen Andersen et al. Diabetes Care 26: 3296-3302, 2003,聯(lián)合應(yīng)用ARB和ACEI,COOPERATE試驗(yàn),236例非糖尿病腎?。ㄈ毡荆?隨機(jī)分為三組 Losartan 100mg/日 Trandolapril 3mg/日 Losartan 100mg/日+ Trandolapril 3mg/日 主要終點(diǎn)：肌酐增加1倍或ESRD,COOPERATE試驗(yàn),尿蛋白的變化,Nakao N，Lancet 2003；361：117,Nakao N，Lancet 2003；361：117,COOPERATE試驗(yàn),到達(dá)終點(diǎn)的百分率