體內藥物分析：緒論

1、體內藥物分析,Biopharmaceutical analysis,第一章 緒 論,第一節(jié) 體內藥物分析的意義、性質、 對象和任務,臨床藥學的概念,以病人為對象研究藥物及其劑型與機體相互作用和應用規(guī)律的綜合性學科，旨在用客觀科學指標來研究具體病人的合理用藥。其核心問題是最大限度地發(fā)揮藥物的臨床療效，確保病人的用藥安全與合理。 李煥德、程澤能主編 臨床藥學,臨床藥學的研究范圍,主要研究藥物的劑型及其合理使用，具體范圍包括： 1. 劑型的設計 包括研制和開發(fā)新的藥物制劑以適合不同病人的需要。提供針對性和科學性強的劑型和制劑,臨床藥學的研究范圍,2.劑型中藥物（及賦形劑）的作用機制及其安全性和危害性

2、 包括介紹新藥、新劑型的作用機制、劑量、藥物相互作用、禁忌證、藥物動力學參數、不良反應、血藥濃度監(jiān)測方法等新藥信息、研究藥物在體內和體外相互作用機制、研究藥物臨床劑量的代謝機制、藥物不良反應監(jiān)察、藥物過量情況下的代謝機制以及處理方法等,臨床藥學的研究范圍,3. 用藥對象及其遺傳、生理病理條件和要求 包括針對病人的劑量個體化、血藥濃度監(jiān)測、特殊病人的治療方案、藥物經濟學、藥學監(jiān)護等方面的研究,臨床藥學的研究內容,臨床藥動學、臨床藥效學研究 藥物利用度評價 藥物相互作用研究 藥物過后代謝機制和處理方法研究 藥物不良反應監(jiān)察 藥學監(jiān)護以及新制劑的開發(fā)和評價、藥物經濟學研究、藥物情報信息研究等,臨床藥

3、學的主要任務,參與合理用藥 治療藥物監(jiān)測 藥物不良反應監(jiān)察 藥物信息的收集與咨詢服務 藥物相互作用研究和配伍研究 藥代動力學與生物利用度研究 新制劑及新劑型研究,藥物的個體差異,不同病人對同一種藥物的反應存在著量與質的差別，即使病人的年齡、性別和生活條件完全相同，對于同一劑量的同一種藥也可有不同反應，這種個體與個體間的差異，稱藥物的個體差異,個體差異在臨床上的表現形式,特異性：有些人對某種藥物的反應超出該藥物正常的藥理反應。如：器官移植抗排斥藥物新山地明或賽斯平 高敏性：有些人對某些藥物的作用比一般人敏感，使用少量就能產生明顯的療效，用量稍大，就會出現中毒反應。 耐受性,個體差異的存在造成藥物

4、在使用過程中出現“化學上等價而生物學上不等價”的現象,了解藥物在體內質和量的變化規(guī)律 真正確保藥物應用的安全和有效,一、體內藥物分析的意義,二十世紀六十年代以來，在藥學領域中發(fā)展了兩門與臨床實踐直接有關的學科：臨床藥理學（Clinical Pharmacology）和生物藥劑學（Biopharmaceutics；Biopharmacy,臨床藥理學（Clinical Pharmacology）的研究內容主要是：新藥療效與毒性的評價、藥物臨床試驗的研究、藥物相互作用和作用機理的研究； 生物藥劑學（Biopharmaceutics；Biopharmacy）研究的主要內容：藥物與制劑在體內的吸收、分布

5、、代謝與排泄過程，闡明藥物劑型、工藝藥物濃度藥效之間的關系，生物利用度及生物等效性的研究,二、體內藥物分析的性質,體內藥物分析是通過現代分析手段來了解藥物在生物體內數量與質量的變化，以獲得藥物代謝動力學的各種參數、代謝方式、代謝途徑及代謝產物等信息，從而為藥物的研制生產、藥物臨床試驗、藥物作用機理的探討、藥物質量的評價以及藥物的改進與發(fā)展等工作做出貢獻,三、體內藥物分析的對象,3從樣品的來源分,1從分析物分,母體藥物 代謝物 內源性物質：多巴胺等內源激素,2從生物樣品種類分,均勻樣品：血液、尿液等體液 非均勻樣品：肝、腎等器官、組織,人體 實驗動物,體內藥物分析的任務,一）方法學的研究主要任務

6、 1. 探討各種方法應用于體內藥物分析的規(guī)律性問題 2. 估計、評定各種分析方法能達到的靈敏、專屬、準確程度 3. 提供合理的、最佳的分析條件,二）為藥物體內研究提供數據 1新藥研制：提供藥代動力學參數、生物利用度及血漿蛋白結合率等基本數據。 2已經應用于臨床的藥物，仍有必要進行深入的體內研究,體內藥物分析的任務,三）開展各種生物樣品的常規(guī)測定 主要是對生物體液（血液、尿液等）、臟器組織、頭發(fā)等生物材料中的藥物進行測定。 如 臨床藥理研究：需了解血藥濃度與藥物效應之間的關系。 如 臨床藥學研究：為實行給藥方案個體化提供準確的血藥濃度測定值,體內藥物分析的任務,四）藥物代謝產物的研究與測定 1.

7、 藥物設計、開發(fā) 依那普利依那普利拉 2. 評價臨床用藥的安全性及合理性,體內藥物分析的任務,五）內源性物質測定 內源性物質（Endogenous Substances）是指機體內的正常生化成分，如激素、乙酰膽堿、尿酸等。在正常生理條件下這些物質均處在一定濃度范圍內。內源性物質在體內的含量便會發(fā)生變化或出現異常，提示機體發(fā)生了病變,體內藥物分析的任務,六）濫用藥物的檢測 1. 法醫(yī)檢驗的毒物分析 2. 吸毒者體內的毒物檢測 3. 運動員體內的興奮劑（禁藥）檢查,體內藥物分析的任務,第二節(jié) 體內藥物分析學習方法,一、與藥物分析的聯系和區(qū)別 1. 聯系：是藥物分析的一個分支學科，藥物分析中所研究的

8、各類藥物的理化性質，結構及根據性質、結構導出的各種分析方法都是設計體內藥物分析方法的參考依據,2. 區(qū)別: （1）目的、性質不同：前者以評價藥物的真?zhèn)蝺?yōu)劣，即外在質量為目的，以國家標準為規(guī)范，由藥檢、質檢執(zhí)行，結果有一定的法律效力；后者評價藥物在體內的內在質量，測定體內微量藥物、代謝物及內源性物質，具有研究和探索性質,2）方法的不同：前者屬常量分析，多用經典方法，部分用儀器分析，方法為各種標準所收載；后者屬微量、痕量分析，只能用具有高分離能力、高靈敏度的現代化儀器分析方法，而且方法學的研究仍在發(fā)展中,3）對象不同： 前者結果主要用于決定被檢藥物及其制劑的質量；后者測定體內藥物、代謝物或內源性物

9、質的濃度，研究藥物的動態(tài)過程、求出藥動學參數，為臨床安全合理用藥提供數據和信息；用于調整、制定給藥方案；也為新藥研究申報提供資料,二、學習方法 1.在學習分析、藥化、藥理、藥分及文獻查閱等課程的基礎上，綜合運用以往所學知識，學習和設計體液中常用藥物分析方法。 2.要善于經常查閱文獻資料、積累綜合信息，運用綜合結果； 3.要重視實驗技巧的訓練和培養(yǎng)獨立思考、獨立解決問題的能力,第三節(jié) 體內藥物分析的特點與要求,體內藥物分析的特點,1. 樣品中干擾物多。方法的分離能力、專屬性要強。 2. 樣品量少。方法要可靠準確，細致熟練。 3. 濃度很低，方法有高靈敏度、準確度和精密度，穩(wěn)定而較高的回收率,體內

10、藥物分析的特點,4. 數據結果重現性一般較差； 5. 由于新技術新方法層出不窮，因此就方法而言，具有研究和探索的性質，并在不斷充實和完善之中。 6. 工作量較大，測定數據的處理和結果的闡明較復雜,體內藥物分析的新要求,高靈敏度檢測方法的運用 高選擇性、高專屬性的分離方法的建立 分析方法應達到所要求的精密度和準確度，具有穩(wěn)定、較高的回收率 求解出具有實驗和臨床意義的參數、模型,第四節(jié) 體內藥物分析的發(fā)展概況 及學科熱點問題,體內藥物分析的發(fā)展,1國外發(fā)展概況 60年代初 發(fā)現藥效與血藥濃度關系 70年代 體內藥物分析方法建立 80年代 發(fā)展迅猛，新儀器不斷涌現 90年代 成為一門綜合性很強的應用

11、學科,2國內情況 我國學者對體內藥物分析的關注始于二十世紀七十年代末。1981年，南京藥學院吳如金教授在“中國藥學會藥物分析第一次學術會議”上首次作了“體內藥物分析謅議”的學術報告，引起了與會者的關注和興趣。隨后，在全國各地相繼舉辦了多期培訓班，對體內藥物分析的意義、任務、方法技術及應用情況進行了介紹與推廣,體內藥物分析的發(fā)展,80年代初，藥物分析工作者倡導，1980年版藥物分析教材中納入部分內容，第二、三版增加體內藥物分析一章。第四版、第五版取消，各學校開設體內藥物分析課程。 80年代開始在醫(yī)院進行臨床藥學工作，主要測定藥物濃度,體內藥物分析的發(fā)展,學科前沿,游離藥物濃度測定 代謝物的檢測與

12、研究 對映體分析的監(jiān)測與研究 F/T，S/P及它們之間的相關性研究,學科前沿,體內微量元素的測定與研究 新技術、新方法的聯用研究 分析方法的質量控制研究 直接進樣方法研究,第二章 體內藥物分析相關的基礎理論概述,內容提要,第一節(jié) 藥物的體內過程 第二節(jié) 血藥濃度與臨床療效的關系 第三節(jié) 血藥濃度與合理用藥 第四節(jié) 治療藥物監(jiān)測 第五節(jié) 血藥濃度測定種類,第一節(jié) 藥物的體內過程,一、藥物的吸收 二、藥物的分布 三、藥物的代謝 四、藥物的排泄,藥物體內過程示意圖,一、藥物的吸收（Absorption,藥物由給藥部位未經化學結構變化而進入血液循環(huán)系統的過程。 給藥途徑： 血管內給藥（無吸收過程） 血

13、管外給藥（入血前經歷吸收過程,藥物的吸收部位,胃腸道吸收； 注射部位的吸收； 粘膜與皮膚吸收； 其他部位的吸收,一）胃腸道吸收,1. 從胃吸收 吸收的快慢與程度與藥物的離解度及藥物的脂溶性密切相關 胃液呈酸性（pH0.9-1.5） ：有機弱酸性藥物易吸收 在pKa相近的情況下，分子狀態(tài)藥物中脂溶性大者，其吸收也快 但停留時間短，吸收量有限,2. 從小腸吸收（主要部位） 腸液呈弱堿性：有機弱堿性藥物易吸收。 停留時間長，吸收面積大，為胃腸道吸收的主要部位,1）劑型及理化特性 溶液劑的吸收較片劑快 分散片的吸收速度和程度普通片緩釋片 微乳化的環(huán)孢霉素A普通膠囊制劑,3. 影響胃腸道吸收的因素,2）

14、 食物一般認為食物會延緩藥物的吸收 減慢藥物自胃內排出，延遲小腸的吸收 食物吸收水分，延遲固體制劑的崩解和藥物的溶出 內容物粘度增大，阻礙藥物向管壁擴散，使吸收減慢 食物中含有較多脂肪時，可促進難溶性藥物的吸收，如灰黃霉素,食物與藥物之間也存在著相互作用。 長期飲酒可使肝藥酶的活性發(fā)生變化，進而影響某些藥物的代謝。 茶中的咖啡因和茶堿可使中樞抑制藥的作用下降，其中的鞣酸能與多種金屬離子、苷類和生物堿等結合產生沉淀而影響它們的吸收,3） 胃腸道的功能狀態(tài)： 胃腸道血流量 胃腸道黏膜分泌物的容量 組分和粘度的改變 胃排空的速率,4）藥物的首過效應（First Pass Effect）: 藥物經胃腸

15、粘膜吸收后都要經過肝臟，某些藥物可被腸液或腸壁上的腸菌酶破壞代謝，或在肝內受到微粒體混合功能氧化酶等藥酶代謝的影響，使進入體循環(huán)的藥量減少。如普萘洛爾等，與食物同服可提高生物利用度,5）藥物相互作用： 藥物配伍使用時可影響其中某一藥的胃腸道吸收：含二價或三價金屬離子（鈣、鎂、鐵、鉍、鋁）藥物若與四環(huán)素類、喹諾酮類抗生素等同服，胃腸道內形成難溶性絡合物，吸收減少,同時服用氫氧化鋁凝膠或牛奶 對去甲金霉素血藥濃度的影響,6）吸煙對藥物吸收的影響： 煙草中多環(huán)芳烴類化合物能增強肝藥酶活性，加速一些主要經肝臟代謝藥物的代謝，使其血藥濃度及療效降低,被注射藥物必須兼具一定程度的水溶性和脂溶性 注射部位,

16、二）注射部位的吸收,三）黏膜與皮膚吸收,1. 黏膜吸收 吸收較少，主要發(fā)揮局部藥理作用。對首過效應明顯的藥物如異丙腎上腺素片，硝酸甘油片吸收迅速，臨床應用廣。 2.皮膚吸收 脂溶性藥物易自皮膚吸收,四）其他部位的吸收,1. 直腸內給藥 吸收機制與胃腸道相似，但吸收表面積小，不如口服迅速而規(guī)則 2. 肺部藥物的吸收 揮發(fā)性或氣體藥物以被動擴散方式由肺吸收。吸收速度與藥物濃度成正比，顆粒越小，吸收越快,二、藥物的分布（Distribution,藥物從給藥部位吸收進入血液后，再由血液透過各種生理屏障向機體各部位可逆轉運的過程稱為分布,藥物的化學結構與理化性質； 血流量與膜通透性； 體內特殊屏障； 藥

17、物與血漿蛋白的結合,影響藥物分布的主要因素,藥物的化學結構決定其理化性質： 藥物的酸堿性 藥物理化性質（離解度、親脂性） 藥物與血漿蛋白或組織蛋白結合的能力,一）藥物的化學結構與理化性質,弱酸性藥物在細胞外液的濃度細胞內液 弱堿性藥物在細胞內液的濃度細胞外液,二）血流量與膜通透性,藥物轉運到各組織的分布速度取決于： 血流量與膜通透性。 1. 血流量 灌注速率：每單位組織容積中，每分鐘通過組織的 血液毫升數。 2. 膜通透性 細胞膜由極性和非極性兩類氨基酸組成,藥物體內過程示意圖,藥物穿過細胞膜有被動擴散和載體媒介的轉運兩種主要方式 （1）被動擴散：藥物由濃度高的一側向膜對側的擴散。屬一級動力學

18、（血藥濃度與給藥劑量呈劑量依賴關系） 。 轉運速率取決于：生物膜的通透性；膜兩側的濃度梯度；藥物的脂/水分布系數,2）主動轉運（載體媒介的轉運）：需借助于轉運載體或轉運酶（如某些膜蛋白），具有高度選擇性，可為同類物質所競爭，有飽和現象，需消耗能量，并能逆電化學梯度和濃度梯度而轉運,圖22 載體媒介的轉運示意圖,三）體內特殊屏障,1. 血腦屏障： 腦組織中毛細管壁與神經膠質細胞所形成的屏障。其藥物轉運以被動擴散為主。高解離度的、非脂溶性和蛋白結合率高的藥物難以通過。 2. 胎盤屏障： 藥物穿透胎盤主要通過被動轉運。脂溶性的非離子化的藥物易通過,四）藥物與血漿蛋白的結合,藥物進入體內后，大多數能與

19、生物大分子，特別是血漿蛋白存在不同程度結合。由于只有游離型藥物才能透過細胞膜屏障，所以與血漿蛋白的結合直接影響藥物在體內的分布,三、藥物的代謝（Metabolism,藥物的代謝是指藥物經過體內吸收、分布之后，在藥酶的作用下經歷化學結構變化的過程，機體通過生物轉化將親脂性的藥物變成極性較強、更易于由腎臟排泄的產物代謝物,一）藥物代謝的反應類型及過程,1. 藥物代謝的化學途徑及部位 藥物代謝主要在肝內進行，也發(fā)生在血漿、胃腸道、肺、皮膚、腎臟或其他組織細胞，絕大多數藥物代謝均是細胞內特異的酶催化反應,2. 藥物代謝的反應類型及特性 I相代謝反應（phase I reactions）： 在藥物結構中

20、引入羥基、羧基極性基團，增加水溶性，以利于藥物經泌尿和消化系統排泄,I相代謝反應包括： 氧化 碳原子氧化（甲苯磺丁脲）； 羥基化（苯妥英）； 脫烷基氧化（丙咪嗪）； N-和S-氧化（氯丙嗪） 還原華法林的酮基被還原成醇基 水解普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸,甲苯磺丁脲氧化代謝途徑,占使用劑量的30,占使用劑量的60,苯妥英羥基化代謝為對羥基苯妥英,丙咪嗪經氧化脫甲基生成去甲丙咪嗪,氯丙嗪氧化為氯丙嗪亞砜,華法林酮基被還原為醇基,普魯卡因在體內水解生成對氨基苯甲酸,II相代謝反應（phase II reactions）： I相代謝產物再與體內的一些內源性化合物結合，生成極性更大的新的代謝物從尿液中

21、排出體外。 II相反應結合反應（Conjugation,II相代謝反應包括： （1）葡萄糖醛酸 （2）硫酸 （3）甘氨酸 （4）谷胱甘肽 （5）S腺苷甲硫氨酸 （6）乙?；悷熾?非那西丁在體內的I相代謝和II相代謝反應,異煙肼在乙?；D移酶的作用下被代謝為乙酰異煙肼,二）藥物代謝產物的藥理活性,藥物通過生物轉化可產生的藥理結果有： 1. 有藥理活性的藥物轉化成無活性物質 2. 前體藥物在體外無藥理活性經體內過程使藥物轉變?yōu)橛谢钚缘拇x物（環(huán)磷酰胺磷酰胺氮芥 ） 3. 代謝轉化使代謝物的藥理活性改變（非那西丁對乙酰氨基酚,三）影響藥物代謝的因素,1. 藥物代謝的個體差異性 2. 年齡和性別對藥

22、物代謝的影響 3. 藥物相互作用對藥物代謝的影響 4. 疾病對藥物代謝的影響,1. 藥物代謝的個體差異性,個體差異 不同種族或同種族中不同個體間的體內藥物代謝存在先天差異：遺傳學差異、非遺傳學差異（年齡、性別、肝功能、藥物代謝的“時間周期節(jié)律”和環(huán)境因素,代謝分型： 快代謝型（extensive metabolizer,EM） 慢代謝型（poor metabolizer,PM） 呈代謝多態(tài)性的代謝類型：乙?；土u化代謝 重要原因： 遺傳學因素導致酶活性差異?？诜嗤瑒┝浚?5mg）后平均血漿中乙基嗎啡濃度PM組比EM組明顯偏高,單劑量口服乙基嗎啡25mg后， 快代謝組（EM）和慢代謝組（PM）

23、血漿中乙基嗎啡的濃度變化,2. 年齡和性別對藥物代謝的影響,年齡：未成年人和老年病人對藥物的藥理作用及毒性的敏感性均較一般成年人明顯增強（酶活性低、內源性輔助因子少、肝血流量少，而引起藥物的代謝速率減慢）。 口服相同劑量（40mg）的胃酸抑制藥奧美拉唑后，老年人組的血藥濃度顯著高于年輕人組,性別 ： 雄性大鼠的藥物代謝速率較成年雌性大鼠要快得多雄性激素 婦女妊娠期間生理上的變化，影響藥代動力學的各個環(huán)節(jié),3. 藥物相互作用對藥物代謝的影響,藥物相互作用對藥物代謝的影響主要表現在對肝藥酶（細胞色素P-450及細胞色素P-448）的酶促和酶抑作用 藥物代謝的增強：促進酶的合成速率或抑制酶的降解速率

24、，其結果加快了藥物代謝。 如：環(huán)孢霉素與利福平合用，環(huán)孢霉素的血藥濃度顯著降低,口服環(huán)孢菌素10mg/kg后（a）與靜注3mg/kg后（b） 的藥時曲線,藥物代謝的抑制：抑制微粒體藥酶活性，其結果降低了藥物的代謝。 如：氯霉素與苯妥英合用，增強了苯妥英的作用,4. 疾病對藥物代謝的影響,肝臟疾病代謝； 心臟?。ㄒ鸶窝髯兓┐x； 呼吸系統疾病代謝； 甲狀腺功能疾病代謝（低下代謝慢、亢進代謝快,四、藥物的排泄（Excretion, Elimination,定義； 藥物及其代謝物從體內被清除的過程。 排泄器官：腎、肝、膽、腸、肺及外分泌腺等 腎排泄和膽汁排泄是兩個主要途徑,一）腎排泄,腎臟：人

25、體排泄藥物及代謝物的重要器官。 藥物從腎臟的排泄取決于： 1. 藥物本身的理化性質 2. 藥物與血漿蛋白結合的程度 3. 腎臟的生理狀況,藥物的腎排泄率 腎小球濾過率腎小管分泌率 腎小管重吸收率,二）膽汁排泄,藥物消除的另一重要途徑 藥物原型物隨膽汁直接排出（次要途徑） 藥物代謝物隨膽汁排出（重要途徑） C血漿 C膽汁 被動轉運 C血漿 C膽汁 主動轉運,肝腸循環(huán)（entero-hepatic cycle）： 藥物通過胃腸道吸收，膽汁分泌泄入小腸，而后再被小腸重吸收的過程； 藥物在肝內生物轉化為代謝物，代謝物被分泌入膽汁，然后在小腸又轉化為藥物而被吸收的過程。 造成藥物的延遲排泄，在藥代動力學

26、曲線上表現為雙吸收峰特征。如苯巴比妥、洋地黃毒苷等,三）其他排泄途徑,經呼吸道排泄（揮發(fā)性或醇類） 經外分泌腺排泄（乳汁,第二節(jié) 血藥濃度與臨床療效的關系,一、藥物臨床效應的個體差異性,一）藥效學及其與血藥濃度的關系 藥效學：研究藥物對機體作用的性質、強度與起效作用時間及藥物作用“量”的規(guī)律的科學。 藥物療效受體周圍藥物的 “量”（強度、作用時間）藥物體內血藥濃度,1. 時效曲線,單劑量給藥后，于不同時間點測定藥物的臨床效應，以時間為橫坐標，藥物效應強度為縱坐標作圖，即得時效曲線,單劑量給藥后的時效曲線,2. 血藥濃度時間曲線,單劑量給藥后，于不同時間點測定藥物的血藥濃度，以時間為橫坐標，血藥

27、濃度為縱坐標作圖，即得血藥濃度時間曲線,3. 療效時間曲線與血藥濃度時間曲線的關系,療效時間曲線多數情況下可反映藥物效應隨時間的變化趨勢； 血藥濃度時間曲線可反映血中藥物濃度隨時間的變化趨勢 藥時曲線和時效曲線可互相參考，但不能相互替代，在制度臨床給藥方案時需綜合評價,4. 藥物蓄積、作用蓄積和中毒反應,藥物蓄積：在前次給藥的體內藥物尚未完全消除時第二次給藥； 作用蓄積：在前次給藥的“作用殘留時間”內第二次給藥； 中毒反應：體內蓄積達到過量的程度就可產生蓄積中毒反應。 制定連續(xù)給藥方案，應考慮連續(xù)用藥的藥代動力學參數,二）造成藥物臨床效應個體差異因素,凡影響藥物體內過程（血藥濃度變化）的因素均

28、直接影響藥物臨床效應，主要三方面因素： 1. 藥物方面的因素：藥物的劑量、劑型、制劑工藝、復方制劑,2. 機體方面的因素：年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)、精神因素、疾病狀態(tài)（疾病對藥物體內過程的影響；疾病影響機體對藥物的反應性）和遺傳因素 3.環(huán)境條件方面的因素：給藥途徑、時辰藥理學、連續(xù)用藥產生耐藥性、聯合用藥的藥物相互作用、吸煙、嗜酒與環(huán)境污染,二、游離型藥物濃度與藥效的關系,藥效作用強弱 受體部位的藥物濃度 血液中藥物濃度。 因此，血藥濃度可作為間接反映受體部位藥物濃度的指標。但此處血液中藥物濃度 指的是未與蛋白結合的游離型藥物濃度，因為只有游離型藥物才能跨模轉運到達受體部位，所以游離藥物濃度才真

29、正與藥物的藥理效應乃至毒副反應關系密切,目前血藥濃度監(jiān)測測定的大都是藥物的總濃度（包括游離藥物濃度和結合藥物濃度）。一般藥物總濃度能反映出藥理作用的強弱及持續(xù)時間的長短，但在下列特殊情況下，總濃度的變化與游離藥物的變化不平行,1. 與血漿蛋白具有高度親和力的藥物； 2. 疾病肝腎疾病時血漿蛋白濃度降低，而使藥物與血漿蛋白結合率降低，游離藥物濃度增加； 3. 血漿蛋白結合率存在個體差異藥物如奎尼丁血漿蛋白結合率范圍為5090，測得藥物總濃度相同，由于血漿蛋白結合率差異大，使蛋白結合率高的療效不明顯，蛋白結合率低的卻引起中毒反應。 在上述因素下監(jiān)測血中游離藥物濃度比總藥物濃度更能真實反映與藥理效應

30、的相關性,三、活性代謝物與藥效的關系,活性代謝物：藥物在體內形成具有藥理活性的代謝物 如：心得舒口服生物利用度高（在吸收過程中形成4羥基心得舒） 測定活性代謝物的濃度有助于解釋臨床觀察結果和闡明藥理效應的變異性,四、有效血藥濃度范圍,多數藥物的血藥濃度與藥理效應甚至毒副反應具有良 好的相關性，如苯妥英鈉： 10ug/ml 無藥理效應 1020ug/ml 具有抗癲癇與抗心率失常作用 2030ug/ml 出現眼球震顫 3040ug/ml 出現運動失常 40ug/ml 出現精神異常,臨床上提出“有效血藥濃度范圍”的概念 ： 最低有效濃度與最低毒性濃度之間的血藥濃度,第三節(jié) 血藥濃度與合理用藥,一、血

31、藥濃度的臨床意義,一）血藥濃度與藥理作用強度 近代藥理學研究證明，大多數藥物藥理作用是體內藥物與特異性受體相互作用的結果。 R + D RD E R：藥物受體 RD：藥物受體復合物 D：藥物 E：藥理作用,影響RD形成的因素： 1. 藥物在受體部位的濃度 2. 單位容積內受體的數量 3. 藥物與受體間親和力的強弱,血藥濃度可間接反映藥物在受體部位的濃度，根據血藥濃度可以間接推測藥物的藥理作用強度。 例：保泰松的抗炎有效劑量在兔和人中分別為300mg/kg和10mg/kg（相差30倍），但有效血藥濃度都在1020ug/ml之間,二）血藥濃度研究的應用,生物利用度（Bio-availability

32、）：研究生物體對藥物的利益程度 藥物代謝動力學（Pharmacokinetics）：研究藥物體內過程對藥理作用強度的影響 治療藥物監(jiān)測（Therapeutic Drug Monitoring ,TDM）：關注血藥濃度與臨床療效和安全性的關系 藥效動力學（Pharmacodynamics）：研究受體對藥理作用強度的影響,三）與血藥濃度相關的藥動學參數,1. 藥時曲線（Drug concentration-time curve） 以時間為橫坐標，藥物的一些特征數量（如體內藥量、血藥濃度、尿藥排泄速度、累計尿藥量等）為縱坐標繪制的曲線,2. 藥時曲線下面積（Area under concentrat

33、ion-time curve, AUC） 代表單次給藥后機體對藥物的吸收總量，反映藥物的吸收程度。 可通過統計矩積分法（梯形法）或藥代動力學參數公式法求算；試驗藥品AUC值與參比藥品的AUC值相比可求出試驗藥品的生物利用度,3. 峰值血藥濃度（Maximum of drug concentration, Cmax） 血管外給藥后血漿最高藥物濃度，闡述血藥濃度與毒性反應之間的關系,4. 達峰時間（Time of drug concentration,Tmax） 血管外給藥時，達到最大血藥濃度時的時間，判斷血管外給藥后機體對藥物吸收的快慢,5. 生物利用度（Bioavalilability） 藥物

34、吸收速度與程度的一種量度：不同藥物制劑或相同的藥物制劑通過比較兩種制劑的藥時曲線，并對其AUC、Cmax和Tmax進行統計學分析，判斷兩種制劑是否生物等效,6. 表觀分布容積（Apparent volume of distribution,Vd） 是T時體內藥物總量與血藥濃度的比值 Vd = Dt / Ct 推測藥物在體液中分布的廣泛程度和組織對藥物的攝取量,7. 半衰期（Half-life,t1/2） 藥物在體內消除一半所需的時間。 t1/2 = 0.693 / k t1/2是判斷藥物在體內殘留量的重要藥動學參數。當體內藥物經過3.32、6.64和9.96個生物半衰期時，藥物在體內消除分別為

35、總量的90、99和99.9,8.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Steady-state plasma-concentration,Css） 以一定的時間間隔，用相同的劑量多次給藥，當藥物的吸收速率與消除速率達到平衡時，血藥濃度可維持在一定水平內上下波動，該波動范圍定義為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。穩(wěn)態(tài)血藥濃度常用于判斷治療藥物監(jiān)測的采血時間以及毒副反應和療效,圖2-10 多劑量給藥達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時的藥時曲線,靜脈注射,口服,二、血藥濃度的臨床應用,1. 根據血藥濃度選擇適當的藥物 2. 根據血藥濃度選擇適當的給藥途徑 3. 根據血藥濃度指導選擇藥物劑量 4. 根據血藥濃度的半衰期確定給藥次數,第四節(jié) 治療藥物監(jiān)測,治療藥

36、物監(jiān)測（TDM） 是近20年來在臨床藥理學和治療學領域內興起的一門新的邊緣學科。它是在藥代動力學原理指導下，應用先進的分析技術，通過測定血液或其它體液中的藥物濃度，從而用于指導臨床合理用藥，達到提高療效，避免或減少不良反應的目的,同時，它也為藥物過量中毒的診斷以及病人是否遵醫(yī)囑用藥提供重要依據。 近年來，國外又將治療藥物監(jiān)測稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinical pharmacokinetic monitoring, CPM,治療藥物監(jiān)測的目的： 1. 核心目的是實現合理的給藥方案個體化 2. 協助診斷和處理藥物過量中毒及進行臨床藥理學研究 3. 了解患者是否遵醫(yī)囑用藥，提高用藥依從性,臨床

37、給藥方案個體化： 根據不同患者的生理、病理狀況，調整適合劑量及給藥間隔使臨床用藥更安全、有效、合理。結合血藥濃度監(jiān)測、臨床藥效學、毒副作用等來制定。 1. 藥學指標：華法林臨床測定凝血酶原時間； 水楊酸臨床出現耳鳴、惡心； 降壓藥臨床測定血壓； 降血糖藥臨床測定血糖 2. 血藥濃度： 地高辛腎毒性,治療藥物監(jiān)測的特點： 一般只監(jiān)測一次血藥濃度，不測藥物經時變化濃度； 監(jiān)測方法要求快速、簡便、準確，以適應臨床需求,治療藥物監(jiān)測的原則： 1. 藥物有效血藥濃度范圍狹窄（地高辛、奎尼?。?； 2. 藥物劑量小、毒性大（利多卡因、地高辛等）； 3. 藥物體內過程個體差異大，具有非線性藥代動力學特性，難

38、以通過劑量控制估計血藥濃度（苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等,4. 處于某些疾病狀態(tài)下服藥（胃、肝、腎） 5. 合并用藥有互相作用而影響療效或有中毒時； 6. 某些藥物的毒副作用表現與某些疾病本身的癥狀相似（如高地辛、速尿等）； 7. 長期用藥的患者，依從性差或產生耐藥性； 8. 常規(guī)劑量下出現嚴重毒性反應：診斷和處理藥物過量中毒；為藥物引起的醫(yī)療事故提供法律依據,需進行臨床藥物監(jiān)測的藥物包括 1. 治療指數低、安全范圍窄、毒付作用強的藥物。 如：地高辛（安全有效血清濃度范圍0.82.0 ng/ml） 2. 非線性代謝，消除速率與劑量有關的藥物。 如：苯妥英鈉（安全有效血清濃度范圍1020 mg/L）

39、 3. 心、肝、腎、腸道疾病引起ADME顯著變化者。 如：肝、腎功能損傷者，器官移植受者等,4. 長期用藥產生耐藥性及血藥濃度可能發(fā)生異常變化者 如：丙戊酸 （安全有效血清濃度范圍50100 mg/L） 5. 合并用藥量，因藥物相互作用引起ADME改變者。 如：合用肝藥酶誘導/抑制劑（魯米那/氯霉素） 6. 常規(guī)劑量下出現嚴重毒性反應；診斷和處理藥物過量中毒；為藥物引起的醫(yī)療事故提供依據時，需要監(jiān)測血藥濃度,1. 建立TDM實驗室 （人員、儀器、試劑 等） 2. 建立體液濃度分析方法學（FPIA、 HPLC 、 MEIA、GC等） 3. 建立TDM內部和外部質控（ 雙盲 等 ） 4. 建立TD

40、M報告系統（結果的解釋 等） 5. TDM工作的臨床應用（參加臨床會診及用藥討論等,如何開展治療藥物監(jiān)測,如何通過血藥濃度監(jiān)測實現給藥方案個體化,1) 方法的特異性，靈敏度和準確度要達到規(guī)定的水平 2) 及時出報告, 使有關血藥濃度信息具有最大利用價值; 3) 掌握正確的采樣時間和采樣方法: 多劑服藥達穩(wěn)態(tài) ( 超過 5 個半衰期以上 ) 后采血 口服給藥消除相取樣, 血漿濃度可反映作用部位藥物濃度 評價療效測谷值血藥濃度 評價毒性測峰值血藥濃度,為什么要達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后取樣？ 當藥物的吸收速率與消除速率達到平衡時（既達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度），觀察血藥濃度是否落在治療窗范圍內才有臨床指導意義（過早

41、增加或減少劑量都會造成不良影響）。 為什么達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后還需間隔一定時間取樣？ 峰值：觀察波動范圍是否超過TC； 谷值：觀察波動范圍是否低于MEC（更能反映治療效果）. 為什么要給予負荷劑量后測定峰值？ 負荷劑量的給予可使?jié)舛缺M快落入治療窗（適合于急癥），測定峰值是防止?jié)舛冗^高,治療藥物監(jiān)測的發(fā)展與展望 分析方法更加靈敏、簡便、快速、可靠 藥物活性代謝物的監(jiān)測 游離藥物濃度的監(jiān)測 手性藥物血藥濃度監(jiān)測 群體藥代動力學的研究進展（聯合用藥,第五節(jié) 血藥濃度測定種類,一、游離型和結合型藥物總濃度的測定 二、游離型藥物濃度的測定 三、藥物活性代謝物的測定 四、對映體藥物的測定 五、內源性活性化合

42、物的測定,一、游離型和結合型藥物總濃度的測定,血藥濃度血清或血漿中原型藥物濃度（游離型結合型） TDM的首要工作是測定血液、唾液、尿液或其它體液中的原型藥物濃度,二、游離型藥物濃度的測定,游離型血藥濃度與藥理作用強度直接相關。 游離型血藥濃度測定方法： 1. 平衡透析法（equilibrium dialysis） 2. 超濾法（ultrafiltration,1. 平衡透析法（equilibrium dialysis） 測定法： （1）將含藥血漿與透析液分置半透膜的兩側，半透膜具有一定的分子截留量，能阻擋血漿蛋白以及與之結合的藥物； （2） 在一定時間后，血中游離藥物通過半透膜并達到平衡； （3） 選擇適當的分析方法測定透析液中及血漿中的藥物濃度,特點： 優(yōu)點：設備簡單、可測定處于平衡狀態(tài)下游離血藥濃度； 缺點：測得的游離血藥濃度受稀釋作用的影響（透析液中水分透過半透膜使血漿稀