第四十三章人工合成抗菌藥

1、藥 理 學(xué)pharmacology第四十三章人工合成抗菌藥氟喹諾酮類藥物的心臟毒性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示， 氟喹諾酮類藥物具有潛在的心臟毒性，主要表現(xiàn)劑量依賴性QT間期延長，注射給藥時(shí)尤為明顯。氟喹諾酮類藥物的心臟不良反應(yīng)罕見，明顯少于肝臟毒性、光毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。但是，心臟毒性一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重，甚至可威脅生命。氟喹諾酮類藥物對豚鼠心肌動(dòng)作電位影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在相同的血漿藥物濃度（100 mol/L）下，司帕沙星、 加替沙星、 格帕沙星與莫西沙星分別使動(dòng)作電位時(shí)程延長了41% 、31% 、24% 與 25% ；而左氧氟沙星、曲伐沙星、環(huán)丙沙星、吉米沙星不延長或極少延長動(dòng)作電位時(shí)程。氟喹諾

2、酮類藥物阻斷小鼠心肌細(xì)胞快速延遲整流鉀電流（IKr ）的 IC 50值（即 50% IKr 被抑制的濃度，mol/L）分別為 0.23（司帕沙星） 、0.75（莫西沙星） 、26.5（加替沙星） 與 27.2（格帕沙星） 。另有報(bào)告比較了 7種氟喹諾酮類藥物對 IKr 的阻滯強(qiáng)度，依次為司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星。氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致心臟毒性的主要原因是其阻滯了心臟鉀通道，特別是IKr ，從而延長 QTc間期。臨床上，此類QTc 間期延長可引發(fā)心律失常，最常見的是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（TdP）甚至心室顫動(dòng)。臨床上已經(jīng)觀察到與氟喹諾酮類藥物相關(guān)的TdP個(gè)案發(fā)生，發(fā)

3、生率為司帕沙星格帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星。格帕沙星上市不久，因發(fā)生 7例嚴(yán)重的心臟毒性致死事件（其中3例為 TdP），而撤出市場。目前，司帕沙星也面臨撤市的危險(xiǎn)。藥物相互作用對氟喹諾酮類藥物誘發(fā)心臟毒性的影響亦應(yīng)高度重視。當(dāng)合用延長QTc 的抗心律失常藥尤其是Ia類（奎尼丁、普魯卡因胺等）及類（胺碘酮、索他洛爾等）；或合用延長QTc的抗精神病藥、抗組胺藥（西沙必利）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、克拉霉素）時(shí)，均能增加氟喹諾酮類藥物誘發(fā)TdP的危險(xiǎn)性。氟喹諾酮類藥物對軟骨及關(guān)節(jié)的毒性1軟骨毒性連續(xù) 7天至數(shù)月給予幼年動(dòng)物較高劑量的氟喹諾酮類藥物，均可誘發(fā)不同程度的關(guān)節(jié)軟骨病變。大鼠

4、關(guān)節(jié)軟骨受損程度為萘啶酸組氧氟沙星組環(huán)丙沙星組左氧氟沙星組和氟羅沙星組。病損程度與動(dòng)物種屬、動(dòng)物年齡、藥物劑量、血藥濃度有關(guān)；年齡越小，血藥濃度越高，損傷程度越重。幼齡犬及大鼠飼以缺鎂飼料，可出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)；并出現(xiàn)與給予氟喹諾酮類藥物相同的關(guān)節(jié)癥狀及關(guān)節(jié)軟骨損傷性病理學(xué)改變?，F(xiàn)已證明，氟喹諾酮類藥物的C4 羰基與 C3羧基能與 Mg 2+形成絡(luò)合物，并沉積于關(guān)節(jié)軟骨，造成局部缺Mg 2+而致軟骨損傷。氟喹諾酮類藥物不推薦用于兒童及骨骼生長期的患兒。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，服用環(huán)丙沙星孕婦的流產(chǎn)胎兒出現(xiàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相似的關(guān)節(jié)軟骨損傷，胎兒關(guān)節(jié)和軟骨中的藥物濃度增高，軟骨中纖維粘連蛋白表達(dá)增加，型膠原蛋白表達(dá)減

5、少。因此，本藥禁用于孕婦和哺乳婦女。一項(xiàng)國外臨床統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，應(yīng)用環(huán)丙沙星的 2030例患兒中， 31例（ 1.5%）出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，但未見關(guān)節(jié)炎發(fā)生。英國 1700多例患兒服用環(huán)丙沙星也未出現(xiàn)急性關(guān)節(jié)炎與關(guān)節(jié)毒性。日本批準(zhǔn)諾氟沙星作為兒童及青春期人群感染的治療藥物，療效滿意，未見關(guān)節(jié)癥狀發(fā)生；治療過程中應(yīng)用MRI 進(jìn)行檢測， 亦未發(fā)現(xiàn)軟骨病變的證據(jù)。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本類藥物不宜常規(guī)用于兒科感染；但是，對于危重感染且應(yīng)用其他抗菌藥物治療失敗的年幼患者，充分權(quán)衡利弊后，可選用某種適當(dāng)?shù)姆Z酮類藥物。2跟腱炎與腱斷裂跟腱炎與腱斷裂是氟喹諾酮類藥物的罕見不良反應(yīng)。最早的報(bào)道多見于服用培氟沙星者，隨后

6、在氧氟沙星、 環(huán)丙沙星、諾氟沙星等均有報(bào)道。歐洲曾回顧性調(diào)查了100例應(yīng)用培氟沙星的患者，其中 31例出現(xiàn)跟腱斷裂，停藥后恢復(fù)。法國曾報(bào)道千余例因氟喹諾酮類藥物（主要是培氟沙星）引起的跟腱炎病例，初始體征表現(xiàn)為充血和/或炎癥及水腫。在大鼠跟腱毒性的比較實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，培氟沙星與氟羅沙星毒性最大，洛美沙星、 左氧氟沙星、氧氟沙星次之，司帕沙星、依諾沙星最小，而諾氟沙星與環(huán)丙沙星未見此毒性反應(yīng)。在幼齡犬的實(shí)驗(yàn)研究中，動(dòng)物被分成環(huán)丙沙星組、缺鎂飼料喂養(yǎng)組、及空白對照組；研究結(jié)果表明，與空白對照組相比，環(huán)丙沙星組與缺鎂組動(dòng)物的肌腱中所含膠原蛋白、纖維結(jié)合素和纖維蛋白等均明顯減少；研究結(jié)果提示，與誘發(fā)軟骨病

7、變的機(jī)制相同，氟喹諾酮類藥物對肌腱的組織損傷系由氟喹諾酮類藥物與 Mg 2+絡(luò)合所致。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，老年人應(yīng)用氟喹諾酮類藥物，特別是合用高劑量或長期服用甾體激素時(shí)，易造成肌腱損傷； 服用氟喹諾酮類藥物的運(yùn)動(dòng)員在訓(xùn)練時(shí)易引起跟腱斷裂。因此，老年人、運(yùn)動(dòng)員和劇烈體力勞動(dòng)者應(yīng)避免用氟喹諾酮類藥物。加替沙星與血糖紊亂氟喹諾酮類藥物在1995 年至 2002 年間，成為美國處方量最大的抗生素，達(dá)到 2200 萬張 / 年。多年臨床實(shí)踐證明，氟喹諾酮類藥物具有良好的抗菌活性，同時(shí)其不良反應(yīng)也逐漸受到關(guān)注。美國一項(xiàng)臨床研究共納入196 例 65 歲以上的老年患者， 根據(jù)已使用抗生素的情況分為加替沙星治療組（

8、 77 例）和非喹諾酮類抗生素治療組（對照組，119 例）。 77 例加替沙星治療組中13%的患者發(fā)生了低血糖反應(yīng)，而對照組中只有0.8%的患者發(fā)生低血糖反應(yīng)。上述受試人群中患有2 型糖尿病者，在應(yīng)用加替沙星后更容易發(fā)生低血糖反應(yīng)；加替沙星治療組中的糖尿病和非糖尿病患者分別為 22 人和 55 人，發(fā)生低血糖的比例分別為32%和 5%；對照組中糖尿病和非糖尿病患者分別為 41 人和 78 人，發(fā)生低血糖的比例分別為2%和 0%。日本的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在2002 年 6月至 2003 年 2 月期間使用加替沙星的患者中，發(fā)生嚴(yán)重低血糖反應(yīng)75 例，其中 58 例為糖尿病患者；發(fā)生高血糖反應(yīng)14 例，其中11 例為糖尿病患者。加替沙星導(dǎo)致血糖紊亂的機(jī)制不十分清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，加替沙星可阻斷胰島細(xì)胞 ATP 敏感的鉀離子通道，促進(jìn)胰島素釋放； 也可使胰島細(xì)胞空泡化， 導(dǎo)致胰島素水平降低。給予餐后及空腹小鼠超大劑量莫西沙星和左氧氟沙星，不影響血糖水平及血漿胰島素水平；而加替沙星可使餐后小鼠的血糖水平及血漿胰島素水平降低，并具有劑量依賴性。研究人員指出， 65 歲以上的老年人在應(yīng)用加替沙星治療后的第 48 小時(shí)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，每日服用 200