新藥不新：心衰藥物左西孟旦知多少

1、.新藥不新：心衰藥物左西孟旦知多少？作者：中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 杜賀、陳少萍中國(guó)人民解放軍117醫(yī)院 史承勇左西孟旦（Levosimendan）是唯一的與肌鈣蛋白C 具有較高親和力的強(qiáng)心藥，是新一代強(qiáng)心藥物鈣增敏劑類中第一個(gè)上市品種，已在歐洲和南美洲約30 多個(gè)國(guó)家上市使用十余年，療效確切，安全性較好。這類藥主要通過(guò)增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性，達(dá)到增加心肌收縮力的目的。2005年及2008年ESC指南建議左西孟旦用于收縮功能不全所致無(wú)嚴(yán)重低血壓的癥狀性低心輸出量心力衰竭患者（a類建議，B級(jí)證據(jù)）。大型臨床試驗(yàn)LIDO、RUSSLAN、CASIN0、SURVICE、RE

2、VIVE研究均是針對(duì)該藥在心力衰竭中的應(yīng)用。但已有越來(lái)越多的研究開始探索左西孟旦的其他適應(yīng)證，如心肌缺血、心源性休克、心肌頓抑和心臟手術(shù)等，提示該藥有廣闊的臨床應(yīng)用前景。2010年發(fā)布的中國(guó)急性心力衰竭診斷和治療指南中有關(guān)左西孟旦的推薦：1、急性心力衰竭患者使用左西孟旦，可明顯增加心輸出量和每搏量，降低肺動(dòng)脈楔壓、全身血管阻力和肺血管阻力。2、左西孟旦不增加冠心病患者死亡率（a類建議，B級(jí)證據(jù)）。指南下載：2010 中華醫(yī)學(xué)會(huì)急性心力衰竭診斷和治療指南【適應(yīng)證】 心力衰竭左西孟旦作為一種新型Ca2+ 增敏劑，具有獨(dú)特雙重作用機(jī)制，使心肌細(xì)胞在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 的情況下提高收縮性、擴(kuò)張外周血

3、管和冠狀動(dòng)脈、不增加心肌耗氧、不影響心肌舒張功能，不增加惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，為急性失代償心力衰竭的治療提供了理想選擇。Silva-Cardoso等評(píng)價(jià)了左西孟旦靜脈給藥對(duì)急性心力衰竭患者的有效性及安全性。試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、前瞻性研究，選擇129例患者，靜脈注射左西孟旦10g/(kgmin)，10min給完，其后以0.050.2 g/(kgmin)靜脈滴注維持24h，結(jié)果顯示，給左西孟旦后1 d 和5 d 有效率分別為80.6和79.7，用藥后6 個(gè)月內(nèi)因心力衰竭住院天數(shù)較用藥前顯著下降（P 0.01）。相關(guān)文獻(xiàn)：Eur J Pharmacol 2004 Feb 13;486(1):67-74

4、Int J Clin Pract 2008 Feb;62(2):228-33冠狀動(dòng)脈疾病傳統(tǒng)的正性肌力藥物增加心肌耗氧量并且易誘發(fā)心肌缺血或惡性室心律失常，而左西孟旦對(duì)缺血性心臟病患者有較好耐受力。在一個(gè)雙盲對(duì)照研究中，入選了24例急性冠狀動(dòng)脈綜合征并行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者，PCI術(shù)后10min，隨機(jī)分為左西孟旦組或安慰劑組，并分別測(cè)定用藥前和用藥后20min血流動(dòng)力學(xué)變化，結(jié)果表明左西孟旦與心肌運(yùn)動(dòng)功能減退的總數(shù)段顯著減少相關(guān)；此外，壓力-容積面積、收縮末壓和容積指數(shù)均顯著減少了。相關(guān)文獻(xiàn)：Recent Pat Cardiovasc Drug Discov 2011 Jan

5、;6(1):9-15右心衰竭及肺動(dòng)脈高壓在動(dòng)物和人類研究中左西孟旦已經(jīng)被證實(shí)能改善右心室收縮及舒張功能，并能降低收縮期肺動(dòng)脈壓力，然而，左西孟旦潛在的肺血管舒張作用在特發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓患者中仍然不清楚。相關(guān)文獻(xiàn)：Int J Cardiol 2007 May 31;118(2):246-8Int J Cardiol 2008 Jul 4;127(2):284-7心源性及感染性休克關(guān)于左西孟旦用于心源性休克僅有小規(guī)模臨床試驗(yàn)報(bào)道，有幾個(gè)臨床觀察表明如果聯(lián)合擬交感胺類藥物保持足夠的灌注壓力，左西孟旦甚至可以改善心原性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)。而對(duì)膿毒血癥或感染性休克患者，左西孟旦可改善心室功能和肺循環(huán)，

6、有利于內(nèi)臟灌注和保護(hù)腎功能。上述研究的病例數(shù)較少，左西孟旦在休克患者中的應(yīng)用價(jià)值還需大樣本、隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)試驗(yàn)驗(yàn)證。相關(guān)文獻(xiàn)：Ann Med 2007;39(1):2-17Recent Pat Cardiovasc Drug Discov 2009 Jan;4(1):22-4心臟手術(shù)心臟手術(shù)和重癥監(jiān)護(hù)中急性心力衰竭也常有發(fā)生，心臟外科術(shù)后應(yīng)用左西孟旦對(duì)心肌具有保護(hù)作用。有研究采用前瞻、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)觀察左西孟旦用于不停跳冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)60例24，首劑靜脈注射l0g/（kgmin），10min，0.2 g/（kgmin）靜脈滴注維持24h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可顯著提高手術(shù)成功率；另

7、有一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共觀察了106例擇期冠狀動(dòng)脈搭橋病例，預(yù)防性靜脈注射左西孟旦24 g/kg，10min內(nèi)給完，結(jié)果顯示可顯著縮短氣管插管及患者的重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間（P0.01），并可減少術(shù)后正性肌力藥用量（P0.05）。一般認(rèn)為，盡管左西盂旦價(jià)格昂貴，術(shù)中和術(shù)后應(yīng)用是有益的，但要作為術(shù)后常規(guī)用藥還有待大樣本臨床試驗(yàn)確認(rèn)。相關(guān)文獻(xiàn)：Eur J Cardiothorac Surg 2004 Jul;26(1):228-30心肌保護(hù)左西盂旦除強(qiáng)心擴(kuò)血管作用之外，對(duì)缺血及缺血再灌注損傷心肌有保護(hù)作用。左西孟旦增強(qiáng)心肌收縮力同時(shí)不影響胞內(nèi)鈣濃度，且具有開放線粒體KATP 通道的特性，從而在強(qiáng)

8、心同時(shí)可減少心肌細(xì)胞損傷，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。兒科疾病最近的試驗(yàn)證明了左西孟旦用于患有先天性心臟病的嬰兒和兒童術(shù)前術(shù)后階段的安全性和有效性，Turanlahti等評(píng)估了在13例患有先天性心臟病、需進(jìn)行外科手術(shù)的患兒應(yīng)用左西孟旦的藥動(dòng)學(xué)曲線特征和安全性，結(jié)果表明兒童靜脈滴注12 g/kg的左西孟旦后其藥動(dòng)學(xué)曲線特征與成人靜脈滴注6 g/kg的左西孟旦后的藥動(dòng)學(xué)曲線特征相似，并且所有患兒均未發(fā)生嚴(yán)重或預(yù)期之外的不良反應(yīng)。相關(guān)文獻(xiàn)：Pediatr Crit Care Med 2004 Sep;5(5):457-62呼吸衰竭左西孟旦可提高肌肉組織中鈣的敏感性，從而有效改善呼吸肌無(wú)力患者的肌肉功能。Ste

9、rba等選擇47例心功能不全、在重癥監(jiān)護(hù)室依賴機(jī)械通氣至少10d且撤離困難的患者，觀察左西孟旦0.1 g/（kgmin）靜脈給藥24h對(duì)心功能及脫離機(jī)械通氣成功率的影響。結(jié)果顯示，左西孟旦提高左心室收縮功能及氧分壓/ 吸人氣體氧含量（FIO2）比率，減少FIO2，提高撤離機(jī)械通氣成功率，這說(shuō)明左西孟旦對(duì)左心室功能不全依賴機(jī)械通氣的患者有益。相關(guān)文獻(xiàn)：Crit Care Resusc 2008 Sep;10(3):182-6【不良反應(yīng)】左西孟旦耐受性良好，常見的不良反應(yīng)為頭痛，低血壓，偶見心動(dòng)過(guò)速和心悸。大部分副作用（如頭痛、低血壓）因劑量過(guò)大或血管擴(kuò)張所致。為了避免血壓降得過(guò)低帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，在應(yīng)用這種藥時(shí)，盡可能暫時(shí)停用米力農(nóng)及其他血管擴(kuò)張藥物。【使用時(shí)的注意事項(xiàng)】1、應(yīng)用左西孟旦時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓變化，用藥前應(yīng)考慮患者有無(wú)血容量不足。2、且宜小劑量開始用藥：心力衰竭患者靜脈注射左西孟旦時(shí)通常給予612g/kg負(fù)荷量，10 min給完，而后以0.050.2g/(kgmin)的劑量靜脈持續(xù)滴注，維持24h.3、由于左