生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)_第十五章藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展_1002

1、生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué),Biopharmaceutics and Pharmacokinetics,浙江大學(xué)藥學(xué)院藥物制劑研究所 邱利焱 博士, 教授,第十五章 藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展,內(nèi)容概要 群體藥物動(dòng)力學(xué) 生理模型藥物動(dòng)力學(xué) 藥物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)的相互關(guān)系 手性藥物的藥物動(dòng)力學(xué) 時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué),第一節(jié) 群體藥物動(dòng)力學(xué),群體藥物動(dòng)力學(xué)：將經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)基本原理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合，研究藥物體內(nèi)過(guò)程的群體規(guī)律，研究藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及影響因素的藥物動(dòng)力學(xué)分支學(xué)科。 群體：根據(jù)研究目的所確定的研究對(duì)象的全體。 固定效應(yīng)(確定性變異)：年齡、體重、身高、性別、種族、肝腎 功能等對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的

2、影響，相對(duì)固定 隨機(jī)效應(yīng)(隨機(jī)性變異)： 個(gè)體間變異：不同病人之間的隨機(jī)誤差 個(gè)體自身變異：研究人員、實(shí)驗(yàn)方法及病人自身隨時(shí)間的變異及 模型誤差,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)收集,數(shù)據(jù)的完整性：詳細(xì)資料 取樣點(diǎn)數(shù)：每個(gè)患者取24點(diǎn) 樣本數(shù)：應(yīng)不少于50例 準(zhǔn)確性與長(zhǎng)期性 合理分組 建立數(shù)據(jù)庫(kù),研究步驟,查閱文獻(xiàn)：確定影響因素 建立包括各影響因素的數(shù)據(jù)庫(kù) 建立固定效應(yīng)模型，設(shè)計(jì)個(gè)體的初劑量 病人給予初劑量，取12個(gè)血藥濃度，反饋處理，求出藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，調(diào)整給藥方案。,非線性混合效應(yīng)模型 （nonlinear mixed effect model）,確定性變異通過(guò)固定效應(yīng)模型估算，隨機(jī)性變異由統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定，

3、將固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)統(tǒng)一考察，即為混合效應(yīng)模型。由Sheiner等編制成非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）軟件，已成為藥代動(dòng)力學(xué)群體分析中重要工具。,群體藥物動(dòng)力學(xué)的臨床應(yīng)用,特殊人群 生物利用度 合并用藥 藥動(dòng)藥效學(xué) 新藥開(kāi)發(fā) 優(yōu)化個(gè)體化給藥方案,一種在藥物的體內(nèi)過(guò)程、機(jī)體的解剖學(xué)特性、生理生化參數(shù)三者之間建立一定數(shù)學(xué)關(guān)系的模型，簡(jiǎn)稱生理學(xué)模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。,第二節(jié) 生理模型藥物動(dòng)力學(xué),第三節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)的相互關(guān)系,藥物動(dòng)力學(xué)：動(dòng)力學(xué)參數(shù)描述藥物的體內(nèi)過(guò)程 藥效動(dòng)力學(xué)：描述藥理效應(yīng)隨血藥濃度

4、的變化，分析藥理效應(yīng)的時(shí)間過(guò)程，觀察起效時(shí)間、藥理作用強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間。 PK-PD模型：增加藥物作用部位的效應(yīng)室，構(gòu)成結(jié)合模型，通過(guò)血藥-時(shí)間-效應(yīng)三者數(shù)據(jù)的測(cè)定，經(jīng)模型分析擬合出血藥濃度及其效應(yīng)經(jīng)時(shí)過(guò)程的曲線，推導(dǎo)出產(chǎn)生效應(yīng)部位的藥物濃度，定量地反映其與效應(yīng)的關(guān)系。,一、血藥濃度和藥理效應(yīng)的關(guān)系,血藥濃度和藥理效應(yīng)呈線性關(guān)系 ( E: 20%80% ) 血藥濃度和藥理效應(yīng)呈非線性關(guān)系 E= lg =mlgC- mlgEC50,E=m lgC + e,Emax C,EC50 + C,m,m,m,E,Emax-E,m,EC50：藥理效應(yīng)強(qiáng)度達(dá)最大值的一半時(shí)所對(duì)應(yīng)血藥濃度。 m：反映出濃度-效應(yīng)關(guān)

5、系曲線形態(tài)的常數(shù),m,血藥濃度和藥理效應(yīng)呈間接相關(guān) 藥理效應(yīng)部位在外周室 藥理效應(yīng)部位在不同的房室 藥理效應(yīng)間接產(chǎn)生,二. 血藥濃度和半衰期及藥理作用持續(xù)時(shí)間的關(guān)系,起效時(shí)間：EC50衡量 作用持續(xù)時(shí)間 Ceff = C0 ekteff teff=1/k (lnD0-lnCeff V） teff= 1.443 t 1/2（lnD0-lnCeff V） 劑量增加一倍，作用持續(xù)時(shí)間增加一個(gè)半衰期； 與t 1/2 成正比,第四節(jié) 手性藥物的藥物動(dòng)力學(xué),手性藥物：在有機(jī)化合物分子中，相同結(jié)構(gòu)基團(tuán)在三維空間排列不同的化合物稱為立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體中的對(duì)映體之間互為鏡像關(guān)系，在空間上不能重疊，就象人的左

6、右手一樣， 稱為手性化合物，作為藥用的即為手性藥物。 生物活性分類： 優(yōu)對(duì)映體具有藥理作用；兩個(gè)對(duì)映體的作用相同、相反、完全不同 藥物動(dòng)力學(xué)的立體選擇性： 吸收、分布、代謝、排泄,時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)(chronopharmacokinetics) 是研究藥物及其代謝物在體內(nèi)過(guò)程中的節(jié)律性變化以及規(guī)律和機(jī)制的科學(xué)； 是介于時(shí)辰生物學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)之間的一種新的分支學(xué)科。 時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)的研究有助于 理解藥物體內(nèi)處置； 闡明其時(shí)辰藥效現(xiàn)象； 更好地指導(dǎo)臨床用藥以及藥物新劑型的開(kāi)發(fā)。,第五節(jié) 時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué),一、藥物體內(nèi)過(guò)程的時(shí)間節(jié)律,（一）藥物吸收的時(shí)辰差異,藥物理化性質(zhì) 親水性 親脂性 溶解度等 藥物吸收

7、 胃腸的生物膜面積與結(jié)構(gòu) 胃液pH 胃排空和胃腸蠕動(dòng) 胃腸血流,一、藥物體內(nèi)過(guò)程的時(shí)間節(jié)律,胃液pH在08：00最高，22：00最低； 胃液分泌量在06：00最低，22：00最高； 胃排空的速率和小腸的蠕動(dòng)速率都是白天大于晚上； 血流量在活動(dòng)期較高，休息期較低。,器官血流量 呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的變化 血漿及組織蛋白的結(jié)合率 呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的變化 藥物透過(guò)細(xì)胞膜的能力 血腦屏障的通透性白天高于夜晚 脂溶性藥物膜通透的節(jié)律性大于水溶性藥物,（二）藥物分布的時(shí)辰差異,肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所 藥物代謝取決于肝藥酶的活性以及肝臟的血流量 健康者仰臥時(shí), 8: 00肝中血流量最大，14：00最小 因此解釋了高提

8、取率的藥物的清除率白天增加，夜晚減少,（三）藥物代謝的時(shí)辰差異,腎臟是藥物排泄最主要的器官 影響腎排泄晝夜變化的主要因素是 腎血流量的晝夜變化 尿液的pH的晝夜變化,（四）藥物排泄的時(shí)辰差異,二、影響藥物動(dòng)力學(xué)時(shí)間節(jié)律的因素,（一）食物對(duì)時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究的影響 食物的組成和數(shù)量影響會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的節(jié)律性變化 胃正常的pH是1.8； 進(jìn)食后30min左右，胃內(nèi)的pH值會(huì)升高，達(dá)到3-5； 隨著胃排空3-4h后，胃內(nèi)的pH會(huì)恢復(fù)至原水平。,布洛芬的普通制劑與HPMC緩釋制劑相比： 布洛芬普通制劑，在08:00時(shí)，吸收較快，達(dá)峰時(shí)間較短，且Cma高； 布洛芬緩釋制劑的時(shí)辰節(jié)律是相反的，在22：00 時(shí)

9、達(dá)峰時(shí)間較短，吸收較快，Cmax較高。,肝血流依賴性的藥物（肝提取率F0.7），單次給藥后，藥物的代謝速率會(huì)依賴于肝血流的節(jié)律變化； 但多次給藥后，肝臟對(duì)藥物的提取過(guò)程接近飽和，此時(shí)，肝血量的節(jié)律變化不占主導(dǎo)作用，而是肝藥酶的活性占主導(dǎo)作用； 嚙齒類動(dòng)物在活動(dòng)期時(shí)血流量最高，休息期時(shí)肝藥酶活性最高。,（三）單次或重復(fù)給藥的影響,如果給藥的時(shí)間正值體內(nèi)某器官的生理節(jié)律的高峰或低谷，那么藥物的節(jié)律就比較明顯。 研究發(fā)現(xiàn)人體血壓上午9-10時(shí)最高，此后逐漸下降，凌晨3點(diǎn)時(shí)達(dá)最低值，早晨清醒后又開(kāi)始回升。 當(dāng)抗高血壓藥早晨給藥時(shí)，血壓的晝夜節(jié)律曲線比較平坦，降壓效果較好。 還有研究較多的是糖皮質(zhì)激素類

10、藥，皮質(zhì)激素在早晨釋放較多，這樣糖皮激素類藥每天3次的劑量可一次于早晨給藥，可達(dá)到較好的療效，并且副作用降到最低。,（四）給藥時(shí)間的影響,年齡對(duì)各種節(jié)律的影響是很明顯的； 性別不同也會(huì)導(dǎo)致藥物的晝夜節(jié)律的不同； 例如：水楊酸類藥在女性月經(jīng)周期中間階段（相當(dāng)于排卵期），t1/2達(dá)到最高值，而男性基本無(wú)明顯變化。 女性懷孕期隨著雌激素和妊娠素都會(huì)增加，胃腸的吸收降低，蛋白的結(jié)合率降低，肝臟的代謝較快 ，腎清除率也較快，這會(huì)影響藥物在體內(nèi)的處置。 患病期間會(huì)導(dǎo)致生物節(jié)律的改變； 患活動(dòng)性胃潰瘍的病人分泌氫離子的速率明顯會(huì)高于正常人，這對(duì)于某些依賴pH值吸收的藥物會(huì)引起吸收速率和程度的變化。,（五）研究對(duì)象相關(guān)因素的影響,（六）姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)的影響 （七）藥物相互作用的影響 臨床上經(jīng)常用兩種或兩種以上的藥物，這些藥物很可能發(fā)生相互作用，這會(huì)導(dǎo)致藥物在吸收、代謝、分布、排泄等環(huán)節(jié)的時(shí)辰節(jié)律發(fā)