臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方案撰寫(xiě)

1、.,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方案撰寫(xiě),段俊國(guó) 國(guó)家中藥臨床試驗(yàn)研究中心（成都） 成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/附屬醫(yī)院 2012.9.20,.,循證醫(yī)學(xué) evidence-based medicine, EBM,EBM RCT GCP,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) randomized controlled trial, RCT,臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 Good Clinical Practice, GCP,.,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可靠性分級(jí),.,證據(jù)分級(jí),新九級(jí),證據(jù)的類(lèi)型、研究的設(shè)計(jì)、方案實(shí)施的嚴(yán)謹(jǐn)性和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用,.,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的差異,.,醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì) 臨床試驗(yàn),.,內(nèi)容提要,臨床試驗(yàn)的特點(diǎn) 臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律法規(guī) 臨

2、床試驗(yàn)的基本流程 臨床試驗(yàn)的分期 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 臨床試驗(yàn)的實(shí)施 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理 臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告,.,1. 臨床試驗(yàn)的特點(diǎn),倫理性 社會(huì)性 主觀性 具體表現(xiàn)為： 研究對(duì)象的同質(zhì)性差 依從性差 可控性差,.,1.1 臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別,臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對(duì)癥施治，無(wú)需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好； 臨床試驗(yàn)是為了探索某藥物是否安全、有效，所以必須有一個(gè)共同遵循的試驗(yàn)方案，對(duì)所有參與試驗(yàn)的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，不得因人而異。,.,2 臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律、法規(guī)(1),.,2.1 法律、法規(guī),中華人民共和國(guó)藥品管理法 中華人民共和國(guó)藥品管理法

3、實(shí)施條例 藥品注冊(cè)管理辦法 中藥、天然藥物分類(lèi)及申報(bào)資料要求 化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求 生物制品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料項(xiàng)目要求 藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求,.,GLP (Good Laboratorial Practice): 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GCP (Good Clinical Practice): 藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP (Good Manifactorial Practice): 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GAP (Good Agriculture Practice): 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GSP (Good Supply Practice): 藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)

4、量管理規(guī)范,2.2 新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范,.,2.3 各類(lèi)指導(dǎo)原則,生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則,.,2.4 主要技術(shù)參考,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 (SFDA：State Food and Drug Administration) 美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局 (FDA: Food and Drug Administration) 人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals

5、 for Human Use),.,3. 臨床試驗(yàn)的基本流程,.,4. 新藥的臨床試驗(yàn)分期,I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。,.,III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分

6、的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。 IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。,.,5. 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),5.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案(Protocol) 5.2 常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 5.3 樣本含量的要求 5.4 對(duì)照組的設(shè)置,.,5.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的基本格式,首頁(yè) 方案摘要 研究背景 立題依據(jù) 試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo) 試驗(yàn)的場(chǎng)所 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì) 適應(yīng)癥 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 樣本含量估計(jì) 治療方案 觀察指標(biāo) 藥品管理制度,臨床試驗(yàn)步驟 質(zhì)量控制 不良事件 有效

7、性評(píng)估 安全性評(píng)估 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 倫理學(xué)要求 數(shù)據(jù)管理 資料保存 主要研究者簽名和日期 各參加單位主要研究者簽名 附錄(參考文獻(xiàn)等),.,入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例,目的：控制試驗(yàn)對(duì)象的同質(zhì)性。 實(shí)例： 在研究國(guó)家一類(lèi)新藥神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NFG)對(duì)中毒性周?chē)窠?jīng)病患者的安全性及有效性時(shí)，其III期臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥確定為：正已烷中毒性周?chē)窠?jīng)病，病程6個(gè)月以?xún)?nèi)。其試驗(yàn)方案中規(guī)定入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)為：,.,入組標(biāo)準(zhǔn), 年齡1865歲，性別不限； 有密切接觸化學(xué)品正已烷史，接觸前無(wú)任何周?chē)窠?jīng)病的臨床表現(xiàn)； 有以下周?chē)窠?jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項(xiàng)者： (a) 雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端主觀感覺(jué)異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感 和/或

8、感覺(jué)過(guò)敏、自發(fā)疼痛等) (b) 雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端客觀感覺(jué)減退(包括痛、觸覺(jué)和/或振動(dòng)覺(jué)) (c) 肢體遠(yuǎn)端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮 (d) 肌腱反射減退或消失。 電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導(dǎo)速度減慢； 患者在知情同意書(shū)上簽字。,.,排除標(biāo)準(zhǔn), 其他原因所致周?chē)窠?jīng)病(如糖尿病,GBS等); 亞臨床神經(jīng)病; 心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者; 其他原因所致的肌無(wú)力、肌萎縮; 過(guò)敏體質(zhì)或有過(guò)敏病史者; 正參加其他臨床研究的病例; 妊娠期婦女。,.,5.2 常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,平行組設(shè)計(jì)(parallel group des

9、ign) 交叉設(shè)計(jì)(cross-over design) 析因設(shè)計(jì)(factorial design) 成組序貫設(shè)計(jì)(group sequential design),.,5.3 樣本含量的要求,藥品注冊(cè)管理辦法(試行)第二十七條 藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。 罕見(jiàn)病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。,.,藥品注冊(cè)管理辦法中樣本含量的最低要求,期：試驗(yàn)組2030例 期：試驗(yàn)組100例 期：試驗(yàn)組300例 期：試驗(yàn)組2000例。 生物利用度試驗(yàn)：1925例

10、； 等效性試驗(yàn)：100對(duì)。,.,藥品注冊(cè)管理辦法中樣本含量的最低要求,避孕藥 期2030例 期100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)； 期1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開(kāi)放試驗(yàn)； 期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類(lèi)藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。,.,藥品注冊(cè)管理辦法中樣本含量的最低要求,已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。,.,5.4 臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的設(shè)置,安慰劑對(duì)照(placebo control) 陽(yáng)性藥物對(duì)照(active / positive control) 多劑量對(duì)照(dose-respons

11、e control) 空白對(duì)照(no-treatment control) 外部對(duì)照(external / historical control),.,5.4.1 安慰劑對(duì)照(placebo control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 1. 能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望 效應(yīng)和偏倚； 2. 能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安 全性,從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。 缺點(diǎn)(disadvantage)： 1. 倫理方面 2. 延誤病情,.,5.4.2 陽(yáng)性藥物對(duì)照(Active control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 1. 符合倫理性，易取得受試者知情同意

12、; 2. 如果結(jié)果表明試驗(yàn)藥物優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物， 更能肯定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。 缺點(diǎn)(disadvantage)： 需要做等效性檢驗(yàn)，故需較大的樣本。,.,5.4.3 劑量-反應(yīng)對(duì)照(Dose-response Control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 符合倫理，易被接受； 盲法比安慰劑對(duì)照試驗(yàn)容易實(shí)施； 可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。 缺點(diǎn)(disadvantage)： 在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))； 從反映試驗(yàn)藥物的療效來(lái)看，劑量-反應(yīng)對(duì)照的效率(Power)不及安慰劑對(duì)照(特別是各組劑量均較小時(shí))。,.,5.4.5 外部對(duì)照(external control),優(yōu)點(diǎn)(

13、advantage)： 所有的受試者都接受同一個(gè)試驗(yàn)藥物， 所以試驗(yàn)設(shè)計(jì)更趨簡(jiǎn)單，易行。 缺點(diǎn)(disadvantage)： 可比性差，不是隨機(jī)入組，也不是盲法觀察， 僅適用于極個(gè)別(特殊)情況。,.,5.4.6 加載試驗(yàn),試驗(yàn)組和對(duì)照組均采用常規(guī)治療，試驗(yàn)組再用試驗(yàn)藥，對(duì)照組再用對(duì)照藥。,.,6 臨床試驗(yàn)的實(shí)施,隨機(jī)化 盲法 多中心臨床試驗(yàn),.,6.1 隨機(jī)化：避免偏性的常用方法,隨機(jī)：機(jī)會(huì)均等。 三方面的含義： 抽樣的隨機(jī)：每一個(gè)符合條件的研究對(duì)象被收入研究范疇的機(jī)會(huì)相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會(huì)被抽到樣本中來(lái)。(代表性) 分組的隨機(jī)：每個(gè)研究對(duì)象被分配到不同處理組的機(jī)會(huì)相同。(均衡性

14、) 實(shí)驗(yàn)順序的隨機(jī)：每個(gè)研究對(duì)象先后接受處理的機(jī)會(huì)相同。(平衡實(shí)驗(yàn)順序的影響) 分層隨機(jī)化(stratified randomization),.,6.2 盲法：避免主觀性的有效措施,觀察者方：研究者 參與試驗(yàn)效應(yīng)評(píng)價(jià)的研究人員 數(shù)據(jù)管理人員 統(tǒng)計(jì)分析人員 被觀察者方：受試對(duì)象 親屬或監(jiān)護(hù)人,.,6.2.1 設(shè)盲水平,雙盲(double blind) 觀察方與被觀察方均處于盲態(tài) 單盲(single blind) 被觀察方均處于盲態(tài) 開(kāi)放試驗(yàn)(Open label)、非盲 不設(shè)盲,.,6.2.2 必須使用雙盲設(shè)計(jì),當(dāng)一個(gè)臨床試驗(yàn)，反映療效和安全性的主要變量是一個(gè)受主觀因素影響較大的變量時(shí)，為科學(xué)

15、，客觀地評(píng)價(jià)療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計(jì)。,.,6.2.3 雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)保持,病人入組 研究者對(duì)病人的觀察治療 登錄病例報(bào)告表 研究人員對(duì)病人療效和安全性的評(píng)價(jià) 監(jiān)查員的檢查 數(shù)據(jù)的錄入計(jì)算機(jī)和管理 統(tǒng)計(jì)分析,.,6.2.4 破盲,任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱(chēng)為破盲(breaking of blindness) 療效破盲 不良反應(yīng)破盲 破盲率超過(guò)20時(shí)，雙盲試驗(yàn)失敗。,.,6.2.5 緊急揭盲技術(shù)應(yīng)急信件,為每一位患者準(zhǔn)備一個(gè)應(yīng)急信件。,.,6.2.6 安慰劑技術(shù),安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗(yàn)藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。,.,6.2.7

16、 膠囊技術(shù),如果試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。 注意，對(duì)照藥物所用膠囊不能改變?cè)瓉?lái)的溶解度。,.,6.2.8 雙盲雙模擬技術(shù),試驗(yàn)藥品 陽(yáng)性對(duì)照藥品,.,6.2.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例,.,6.2.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例,試驗(yàn)組： 試驗(yàn)藥對(duì)照藥的安慰劑 對(duì)照組： 陽(yáng)性對(duì)照藥品試驗(yàn)藥安慰劑,.,6.3 多中心臨床試驗(yàn),多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。各中心同期開(kāi)始與結(jié)束試驗(yàn)。 多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者。 新藥的II，III，IV期臨床試驗(yàn)都是多中心試驗(yàn)。,.,6.3.1 多中心臨床試驗(yàn)的特點(diǎn),

17、多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。 試驗(yàn)規(guī)模大，病例樣本更具代表性。 可以在較短的時(shí)間內(nèi)招募到足夠的病例。,.,6.3.2 多中心試驗(yàn)中易發(fā)生的問(wèn)題,1 統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各 2 保證質(zhì)量，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 3 數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理 4 中心間差異：中心數(shù)不宜過(guò)多 5 小樣本偏倚：各中心不能少與20對(duì),.,6.3.3 多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求,試驗(yàn)方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后執(zhí)行。 在臨床試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會(huì)議。 各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 各中心臨床試驗(yàn)樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要

18、求。 保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括分發(fā)和儲(chǔ)藏。,.,6.3.3(續(xù)) 多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求,根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者。 建立標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法，試驗(yàn)中所采用的實(shí)驗(yàn)室和臨床評(píng)價(jià)方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢(xún)程序。 保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時(shí)終止其參加試驗(yàn)。 加強(qiáng)監(jiān)查員的職能。 臨床試驗(yàn)結(jié)束后，起草總結(jié)報(bào)告。,.,7 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理,基本要求 完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計(jì)分析所要求的數(shù)據(jù)庫(kù)。 由統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé) 忠實(shí)于原始數(shù)據(jù) 方便統(tǒng)計(jì)分析,.,7.1 責(zé)任,負(fù)責(zé)臨床試

19、驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家 及有資格的數(shù)據(jù)管理員 確保資料的完整性和準(zhǔn)確性 統(tǒng)計(jì)學(xué)家應(yīng)該知道： 建立數(shù)據(jù)庫(kù)的方法 原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫(kù)文件的一致性,.,7.2 數(shù)據(jù)管理計(jì)劃,指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員 CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查 詳細(xì)的編碼表 方便記憶的變量名與文件名 按需產(chǎn)生的派生變量(合計(jì)、平均、中位數(shù)等) 錄入數(shù)據(jù)的自動(dòng)控制與邏輯檢查 CRF中文字信息的處理 缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)) 數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志 每個(gè)階段數(shù)據(jù)管理的報(bào)告 質(zhì)量控制的細(xì)節(jié)， 數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的修改或補(bǔ)充 時(shí)間表 時(shí)間管理軟件與硬件 數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換 數(shù)據(jù)管理的中期報(bào)告,.,7.3 資料傳輸?shù)能壽E,原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌

20、跡 質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過(guò)程 錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的更正、說(shuō)明 數(shù)據(jù)庫(kù)交給統(tǒng)計(jì)學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤如何處理 不在數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息說(shuō)明,.,7.4 軟件與程序,軟件 數(shù)據(jù)錄入軟件 數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式 核查數(shù)據(jù)的軟件及方法 程序的檢查 錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計(jì)) 核查數(shù)據(jù)程序的檢查 數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查,.,7.5 技術(shù)問(wèn)題,雙份錄入 人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯(cuò)誤率、處置辦法) 數(shù)據(jù)編碼的檢查 錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的更正方法與說(shuō)明,.,7.6 數(shù)據(jù)的安全性問(wèn)題,數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份 數(shù)據(jù)稽查時(shí)間、軌跡的文件說(shuō)明 使用數(shù)據(jù)庫(kù)的權(quán)限 存檔,.,7.7 其他相關(guān)問(wèn)題,確認(rèn)病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)

21、業(yè)人員 數(shù)據(jù)列表 揭盲時(shí)間,.,7.8 關(guān)于數(shù)據(jù)庫(kù)的報(bào)告,需提供如下信息： 關(guān)于數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)、域名的詳細(xì)報(bào)告 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的參考值范圍 用于建立、核查數(shù)據(jù)庫(kù)的軟件清單及簡(jiǎn)單說(shuō)明 各階段數(shù)據(jù)核查的錯(cuò)誤率的詳細(xì)報(bào)告 未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單 未在數(shù)據(jù)庫(kù)更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯(cuò)誤的說(shuō)明 電子版本數(shù)據(jù)庫(kù)的存放位置說(shuō)明,.,7.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員,數(shù)據(jù)管理計(jì)劃必須得到統(tǒng)計(jì)學(xué)家的認(rèn)可； 數(shù)據(jù)管理計(jì)劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計(jì)學(xué)家； 統(tǒng)計(jì)學(xué)家須在數(shù)據(jù)鎖定前對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查； 統(tǒng)計(jì)學(xué)家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫(kù)的問(wèn)題 應(yīng)及時(shí)告知數(shù)據(jù)管理員； 統(tǒng)計(jì)學(xué)家有責(zé)任在統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中說(shuō)明數(shù)據(jù)庫(kù)管 理中遇到的問(wèn)題。,.,8 臨床試

22、驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須自始至終參與整個(gè)臨床試驗(yàn)； 參與臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須是有資格的； 必須使用成熟的、國(guó)際公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法； 必須使用合法的、國(guó)際通用的統(tǒng)計(jì)分析軟件；,.,8.1 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，然后按照計(jì)劃對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃在揭盲后一般不得更改。 例 注射用人尿激肽原酶對(duì)急性腦梗塞療效的 多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對(duì)照II期臨床試驗(yàn) 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,.,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃例,注射用人尿激肽原酶對(duì)急性腦梗塞療效的 多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對(duì)照 II期臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 病例數(shù)及脫落情況 人口統(tǒng)計(jì)學(xué) 基線情況 有效性分析

23、 安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集) 根據(jù)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果估計(jì) III期臨床試驗(yàn)的樣本含量,2.1 性別分布的比較(確切概率) 2.2 年齡的比較(t檢驗(yàn)) 2.3 體重的比較(分性別)(t檢驗(yàn)) 2.3 身高的比較(分性別) (t檢驗(yàn)),3.1 既往史積分的比較(t檢驗(yàn)) 3.2 開(kāi)始用藥距發(fā)病時(shí)間的比較(t檢驗(yàn)) 3.3 梗塞面積的比較(t檢驗(yàn)) 3.4 療前ESS評(píng)分的比較(t檢驗(yàn)) 3.5 療前ADL評(píng)分的比較(t檢驗(yàn)),.,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的撰寫(xiě),.,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要性,確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性 試驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行 結(jié)果是否正確、結(jié)論是否可靠 獲得知情同意,.,臨床試驗(yàn)方

24、案（Protocol）,詳細(xì)說(shuō)明研究目的及如何進(jìn)行試驗(yàn) 科學(xué)設(shè)計(jì)部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計(jì)等 操作部分：實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說(shuō)明 遵守赫爾辛基宣言原則，符合GCP要求和我國(guó)藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī) 符合專(zhuān)業(yè)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論 符合倫理道德,.,三要素,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素 受試對(duì)象 處理因素 實(shí)驗(yàn)效應(yīng),受試對(duì)象,實(shí)驗(yàn)效應(yīng),處理因素,.,臨床試驗(yàn)方案（Protocol）,由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定 編寫(xiě)研究方案需要較高的專(zhuān)業(yè)水平，由多方面的專(zhuān)家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專(zhuān)家尤為必要。 必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期 GCP 規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案

25、應(yīng)包括的內(nèi)容,.,臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 （I）,臨床試驗(yàn)的題目(首頁(yè)） 方案內(nèi)容摘要 研究背景 試驗(yàn)的目的 試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì) 受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),.,臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 （II）,治療方案 臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟 臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià) 臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)分析 質(zhì)量控制和保證,.,臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 （III）,倫理學(xué)要求 數(shù)據(jù)管理、資料的保存 臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期 各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定 主要研究者簽名和日期 附錄 參考文獻(xiàn),.,1. 首頁(yè),題目:簡(jiǎn)明扼要準(zhǔn)確地概括 試驗(yàn)藥物、疾病 方法：隨機(jī)、對(duì)照、盲法，多中心 目標(biāo)：療效評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià) 如：以

26、安慰劑為對(duì)照評(píng)價(jià)不同劑量注射用參麥皂苷治療厥脫（休克）氣陰兩虧證安全性和有效性的隨機(jī)、雙盲、平行、多中心臨床試驗(yàn) 方案號(hào)、版本號(hào)、日期 PI（研究單位）、申辦者、CRO,.,2.方案摘要,題目 試驗(yàn)分期 研究目的 研究對(duì)象、樣本數(shù)、中心數(shù) 研究設(shè)計(jì) 試驗(yàn)藥物名稱(chēng)、劑型、劑量：治療組和對(duì)照組 療程,.,3.背景,試驗(yàn)的意義 疾病負(fù)擔(dān)、發(fā)生率、發(fā)病因素、對(duì)病人的影響 目前主要治療方法，優(yōu)缺點(diǎn) 該藥物的作用機(jī)理、已有的臨床研究結(jié)果 可能的副作用和療效,.,4.試驗(yàn)?zāi)康?試驗(yàn)?zāi)康臎Q定了： 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 數(shù)據(jù)收集 分析方法 結(jié)論、解釋 所以必需十分明確,.,4.試驗(yàn)?zāi)康?目的：評(píng)價(jià)、估計(jì)、比較. 試驗(yàn)用藥的

27、名稱(chēng)、劑量、方法、給藥途徑 疾病名稱(chēng) 病人類(lèi)型：病情、分型 總體目標(biāo)：安全性、有效性,.,5.試驗(yàn)設(shè)計(jì),隨機(jī)、對(duì)照、盲法 研究期間：沖洗期、安慰劑導(dǎo)入期、治療期 樣本量、中心數(shù),.,6. 研究對(duì)象的選擇（受試對(duì)象的確定）,診斷正確：診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn) 病情、病理類(lèi)型等要有明確的規(guī)定 納入標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn) 退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),.,6.1 納入標(biāo)準(zhǔn),年齡、性別 診斷 分型、嚴(yán)重程度 知情同意,.,病例入選標(biāo)準(zhǔn)（例）, 年齡1865歲； 確診為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎； 入選前1周未用影響本試驗(yàn)觀察的藥物，如非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍龋?無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾??； 病人已簽署知

28、情同意書(shū)；,.,6.2 排除標(biāo)準(zhǔn),疾病類(lèi)型、嚴(yán)重程度、診斷 嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者 妊娠或哺乳病人 嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥 試驗(yàn)藥物禁忌癥、過(guò)敏 最近3個(gè)月參加過(guò)其他臨床試驗(yàn) 不具有法律能力或法律能力受到限制 研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況,.,排除標(biāo)準(zhǔn)（例）, 患有器質(zhì)性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道腫瘤、炎癥性腸病等； 患有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、糖尿病等其他疾病者； 患有精神疾病，包括嚴(yán)重的癔癥；不具備自主能力者 對(duì)本品過(guò)敏或不耐受者 妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠婦女； 最近3個(gè)月參加過(guò)其他臨床試驗(yàn) 任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗(yàn)結(jié)果或增加患者風(fēng)險(xiǎn)； 研究者判斷依從性不好，

29、不能?chē)?yán)格執(zhí)行方案,.,84,6.3 退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),病情惡化 病人堅(jiān)持退出試驗(yàn) 嚴(yán)重不良事件 發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病 服用了該研究禁止的藥物 主要研究者認(rèn)為有理由退出,.,85,退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)（例）,服藥過(guò)程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察； 患者未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程服藥超過(guò)3天； 試驗(yàn)期間合并使用非甾體抗炎藥、甾體類(lèi)抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍瓤赡苡绊懕驹囼?yàn)觀察的藥物； 嚴(yán)重不良事件或意外妊娠 依從性差 失隨訪 研究對(duì)象要求退出 研究者認(rèn)為研究對(duì)象有必要終止本項(xiàng)研究,.,86,7 試驗(yàn)用藥品以及治療方法 （處理因素）,藥物治療 試驗(yàn)用藥 隨機(jī)編盲、分配方法 治療方法 藥品的管理

30、 合并用藥的規(guī)定 非藥物治療的處理：手術(shù)、護(hù)理、飲食治療等,.,87,7.1 試驗(yàn)用藥品,名稱(chēng): 試驗(yàn)藥、對(duì)照藥 對(duì)照藥選擇的理由 劑量規(guī)格 包裝：雙盲的包裝 標(biāo)簽,.,88,7.2 試驗(yàn)藥品的分配,隨機(jī)表的制作 編盲和揭盲的規(guī)定 盲底底保存 藥品分配的方法 未進(jìn)行盲法試驗(yàn)的理由,.,89,7.3 治療方法,安慰劑導(dǎo)入期（篩選期、清洗期） 治療期 基礎(chǔ)治療、輔助治療的規(guī)定 禁忌藥應(yīng)明確規(guī)定 劑量調(diào)整的規(guī)定,.,90,7.3.1 劑量、給藥方法與療程,以藥代動(dòng)力學(xué)研究作為理論基礎(chǔ) 由I、II期試驗(yàn)確定 申辦者應(yīng)提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)經(jīng)過(guò)充分討論,.,91,7.3.2 劑量調(diào)整,對(duì)長(zhǎng)期用藥的試驗(yàn)，要考慮不良反應(yīng)、修改劑量甚至終止用藥： 療效不明顯的病人應(yīng)考慮調(diào)整劑量 高