2016最新視神經(jīng)脊髓炎指南

1、視神經(jīng)脊髓炎（ neuromyelitis optica，NMO）是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘疾病。 NMO的病因主要與水通道蛋白4 抗體（AQP4-IgG）相關(guān)，是不同于多發(fā)性硬化（ multiple sclerosis，MS）的獨立疾病實體。 NMO 臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎（ optic neuritis ，ON）和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM為特征表現(xiàn)，常于青壯年起病，女性居多，復(fù)發(fā)率及致殘率高。傳統(tǒng)概念的 NMO 被認(rèn)為病變僅局限于視神經(jīng)和脊

2、髓。隨著深入研究發(fā)現(xiàn)， NMO 的臨床特征更為廣泛，包括一些非視神經(jīng)和脊髓表現(xiàn)。這些病變多分布于室管 膜周圍 AQP4 高表達(dá)區(qū)域，如延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質(zhì)等。AQP4-IgG 的高度特異性進一步擴展了對NMO 及其相關(guān)疾病的研究。臨床上有一組尚不能滿足NMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限形式的脫髓鞘疾病，可伴隨或不伴隨AQP4-IgG 陽性，例如單發(fā)或復(fù)發(fā)性O(shè)N（ ON/r-ON ） 、單發(fā)或復(fù)發(fā)性LETM（ LETM/r-LETM ）、伴有風(fēng)濕免疫疾病或風(fēng)濕免疫相關(guān)自身免疫抗體陽性的ON 或 LETM 等，它們具有與 NMO 相似的發(fā)病機制及臨床特征，

3、部分病例最終演變?yōu)镹MO 。2007 年 Wingerchuk等把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis opticaspectrum disorders ，NMOSD ）。在隨后的觀察研究中發(fā)現(xiàn)：1 / 23（ 1）NMO 和 NMOSD 在生物學(xué)特性上并沒有統(tǒng)計學(xué)差異；（ 2）部分 NMOSD 患者最終轉(zhuǎn)變?yōu)?NMO ；（ 3）AQP4-IgG 陰性 NMOSD 患者還存在一定的異質(zhì)性，但目前的免疫治療策略與 NMO 是相似或相同的。鑒于上述原因，2015 年國際 NMO 診斷小組（IPND ）制定了新的 NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，取消了 NMO 的單獨定義，將 N

4、MO 整合入更廣義的 NMOSD 疾病范疇中。自此， NMO 與 NMOSD 統(tǒng)一命名為 NMOSD ，它是一組主要由體液免疫參與的抗原 -抗體介導(dǎo)的 CNS 炎性脫髓鞘疾病譜。 鑒于 AQP4-IgG 具有高度的特異性和較高的敏感性， IPND 進一步對 NMOSD 進行分層診斷，分為 AQP4-IgG 陽性組和 AQP4-IgG 陰性組，并分別制定了相應(yīng)的診斷細(xì)則。1、NMOSD 的流行病學(xué)特征目前為止，國際上尚無準(zhǔn)確的NMOSD 流行病學(xué)數(shù)據(jù)， 從已有的小樣本流行病學(xué)資料顯示， NMOSD 的患病率在全球各地區(qū)均比較接近，約為（ 1-5 ）/（10 萬人 年），但在非白種（亞洲、拉丁美洲

5、、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。2 / 23在特發(fā)性炎性脫髓鞘（ IIDDS ）疾病構(gòu)成比例上， NMOSD 明顯高于白種人群。如在 NMOSD:MS 比例上，白色人種約為 1:100 ，非白色人種約為 40:60 。在性別構(gòu)成上， NMOSD 女性明顯高發(fā)，女男患病比例高達(dá)（9-11 ）：1。NMOSD 首次發(fā)病見于各年齡階段，以青壯年居多，中位數(shù)年齡為 39歲。NMOSD 常與一些自身免疫疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象。NMOSD 為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病，90 以上患者為多時相病程；約60的患者在 1 年內(nèi)復(fù)發(fā)， 90 的患者在 3 年內(nèi)復(fù)發(fā)，多數(shù)

6、患者遺留有嚴(yán)重的視力障礙和或肢體功能障礙、尿便障礙。2、NMOSD 的臨床表現(xiàn)及分型2.1 NMOSD的臨床表現(xiàn)與MRI 影像特征NMOSD 有 6 組核心臨床癥候，其中ON 、急性脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性。需要強調(diào)的是每組核心臨床癥候與影像同時對應(yīng)存在時支持NMOSD 的診斷特異性最高，如僅單一存在典型臨床表現(xiàn)或影像特征，其作為支持診斷的特異性會有所下降（ON 的3 / 23MRI 特征可以為陰性， 后三組臨床癥候可以為陰性）。結(jié)果見表 1、 圖1-3 。4 / 232.2 NMOSD的臨床表現(xiàn)形式5 / 232.2.1 NMO ：傳統(tǒng) NMO 被認(rèn)為病變僅局限于視

7、神經(jīng)和脊髓。早在18世紀(jì)，由德維克和他的學(xué)生高爾特描述了一組臨床上單時相快速進展的嚴(yán)重的視神經(jīng)和脊髓受累病例并最終命名德維克氏病 （Devic disease ）。隨后研究發(fā)現(xiàn) 80-90 的 NMO 病例臨床表現(xiàn)為多時相復(fù)發(fā)過程，約50合并有腦內(nèi)受累表現(xiàn)。2.2.2 ON/r-ON ：部分 NMOSD 在疾病的某一階段或是整個病程中均表現(xiàn)為單一的視神經(jīng)受累癥候。ON 可以為單次或復(fù)發(fā)病程，每次ON 發(fā)作可為單眼、 相繼雙眼或同時受累。部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。2.2.3 TM/LETM/r-LETM：部分 NMOSD 病例在疾病的某一階段或是整個病程中突出表現(xiàn)為單一的

8、脊髓受累癥候。臨床可以為單次或多次病程，影像學(xué)病變長度多超過 3 個椎體節(jié)段，且多為橫貫性受損。部分早期病例脊髓受累長度可以短于 3 個椎體節(jié)段或不完全橫貫受累。 部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。2.2.4 延髓最后區(qū)綜合征： 部分 NMOSD 病例在疾病的某一階段或是首次發(fā)作中突出表現(xiàn)為頑固性呃逆、 惡心、嘔吐等與影像對應(yīng)的延髓最后區(qū)受累癥候及體征，部分病例可與脊髓病變相連續(xù)，亦可無任何癥候。2.2.5 其他腦病類型：部分病例在疾病的某一階段可以單獨或合并出現(xiàn)與 NMOSD 腦內(nèi)特征影像對應(yīng)的臨床癥候。（ 1）腦干及第四腦室周邊癥候：頭暈、復(fù)視、共濟失調(diào)等；（ 2）下丘腦癥

9、候：困倦、發(fā)作性睡6 / 23病樣表現(xiàn)、頑固性低鈉血癥、體溫調(diào)節(jié)障礙等；（3）大腦半球白質(zhì)或胼胝體癥候：淡漠、反應(yīng)遲緩、認(rèn)知水平下降、頭痛等；（ 4）可無任何癥候。在臨床觀察中，以上幾種類型可以以不同形式組合；合并或不合并AQP4-IgG 陽性；合并或不合并風(fēng)濕相關(guān)自身免疫性疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等；合并或不合并風(fēng)濕自身免疫性相關(guān)抗體陽性，如 ANA 、SSA 、SSA 等情況。2.3 NMOSD的實驗室檢查2.3.1 腦脊液（ CSF ）：多數(shù)患者急性期 CSF 白細(xì)胞 10106/L ，約 1/3 患者急性期 CSF 白細(xì)胞 50106/L ，但很少超過 500106

10、/L 。部分患者 CSF 中性粒細(xì)胞增高，甚至可見嗜酸粒細(xì)胞；CSF 寡克隆區(qū)帶（ OB ）陽性率 20， CSF 蛋白多明顯增高，可大于1g/L 。2.3.2 血清及 CSF AQP4-IgG ：AQP4-IgG 是 NMO 特有的生物免疫標(biāo)志物，具有高度特異性。目前檢測方法眾多，公認(rèn)的特異度和靈敏度均較高的方法有細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法（ cell based transfectionimmunofluorescence assay ，CBA ）及流式細(xì)胞法， 其特異度高達(dá)90以上，敏感度高達(dá) 70。酶聯(lián)免疫吸附法測定（ enzyme linkedimmunosorbent assay，ELIS

11、A ） AQP4-IgG 較敏感，但有假陽性，用其滴定度對疾病進展和復(fù)發(fā)預(yù)測評價尚有爭議。因此，對ELISA結(jié)果7 / 23中低滴定度的AQP4-IgG 陽性病例和不典型臨床表現(xiàn)者應(yīng)該謹(jǐn)慎判斷。推薦采用 CBA 法檢測 AQP4-IgG 或兩種以上方法動態(tài)反復(fù)驗證。2.3.3 血清其他自身免疫抗體檢測：約近 50NMOSD 患者合并其他自身免疫抗體陽性，如血清抗核抗體（ANAs ）、抗 SSA 抗體、抗 SSB抗體、抗甲狀腺抗體等。 合并上述抗體陽性者更傾向于支持NMOSD 的診斷。2.3.4 NMOSD是否存在異質(zhì)性一直存在爭議：臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有20-30 的 NMOSD 患者 AQP4-I

12、gG 陰性。最近報道AQP4-IgG 陰性的NMOSD 患者合并血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（ myelin oligodendrocyte glycoprotein ，MOG ）抗體陽性較高。這些病例發(fā)病更年輕，男性居多，下段胸髓更易受累， 臨床過程相對較輕， 復(fù)發(fā)不頻繁，臨床上亦有腫瘤合并 AQP4-IgG 陽性或合并 N-甲基 -D- 天冬氨酸受體抗體陽性的病例報道，仍需要進一步觀察研究。2.4 NMOSD 的視功能相關(guān)檢查 （ 1）視敏度：（最佳矯正） 視力下降，部分患者殘留視力小于 0.1 。嚴(yán)重者僅存在光感甚至全盲。 （2） 視野：可表現(xiàn)為單眼或雙眼受累，表現(xiàn)為各種形式的視野缺損。（

13、 3）視覺誘發(fā)電位：多表現(xiàn)為 P100 波幅降低及潛伏期延長，嚴(yán)重者引不出反應(yīng)。（4）OCT 檢查：多出現(xiàn)較明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄且不易恢復(fù)。3、NMOSD 的診斷8 / 23NMOSD 的診斷原則：以病史、核心臨床癥候及影像特征為診斷基本依據(jù)，以 AQP4-IgG 作為診斷分層， 并參考其他亞臨床及免疫學(xué)證據(jù)做出診斷，還需排除其他疾病可能。目前國際上廣為應(yīng)用的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有以下幾種。3.1 2006 年 Wingerchuk等制定的 NMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)（ 1）必要條件： 1）視神經(jīng)炎； 2）急性脊髓炎。（ 2）支持條件： 1）脊髓 MRI 異常病變超過 3 個椎體節(jié)段以上； 2）頭顱

14、MRI 不符合 MS 診斷標(biāo)準(zhǔn)； 3）血清 NMO-IgG 陽性。具備全部必要條件和2 條支持條件，即可診斷NMO 。3.2 2015 年國際 NMO 診斷小組（ IPND ）制定的 NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)見表 2。新的標(biāo)準(zhǔn)將 NMO 納入 NMOSD 統(tǒng)一命名，以 AQP4-IgG 作為分層，分為 AQP4-IgG 陽性與陰性組，列舉了 6 大臨床特征性表現(xiàn)，其中 ON 、急性脊髓炎及延髓最后區(qū)綜合征最具特征性。 強調(diào)影像學(xué)特征與臨床特征的一致性，對 AQP4-IgG 陰性 NMOSD 提出了更加嚴(yán)格的 MRI 附加條件。此外，伴隨自身免疫疾病或自身免疫抗體陽性患者， CSF 細(xì)胞數(shù)輕度升高及

15、視神經(jīng)軸索損害等證據(jù)亦提示支持 NMOSD 診斷，最后強調(diào)了除外其他疾病。9 / 23需要指出的是，無論是2006 年 NMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)還是2015 年 NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)均存在著一定的診斷特異度及敏感度問題， 2015 年 NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)著重強調(diào)了 AQP4-IgG 的診斷特異性，但是任何一項化驗檢查均存在一定的假陽性及假陰性情況。 所以推薦對 AQP4-IgG 進行多種方法、多時間節(jié)點重復(fù)驗證。此外，新的 NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)亦無法規(guī)范下列情況的疾病分類歸屬問題：對于 AQP4-IgG （ ）病例：（ 1）無臨床癥候；（ 2）合并腫瘤 自身免疫腦炎抗體（ ）等。對于 AQP4-Ig

16、G （ -）或未知結(jié)果病例： （ 1）臨床發(fā)作 無前 3 項核心癥候 有/無影像支持；（ 2）臨床發(fā)作 核心癥候 無影像支持；（ 3）臨床發(fā)作 無 DIS 或 rON ；rLETM 。10 / 23對于上述情況，均不符合 2015 年 NMOSD 標(biāo)準(zhǔn)的脫髓鞘疾病，建議定期進行臨床、 影像及免疫標(biāo)記物的隨訪觀察， 并進一步查找證據(jù)和其他可能疾病相鑒別。4、NMOSD 的鑒別診斷對于早期 NMOSD 或臨床、影像特征表現(xiàn)不典型的病例， 應(yīng)該充分進行實驗室及其他相關(guān)檢查。 注意與其他可能疾病相鑒別， 并進行動態(tài)隨訪。4.1 不支持 NMOSD 的表現(xiàn)見表 3。4.2 相關(guān)鑒別疾病（ 1）其他炎性脫

17、髓鞘病： MS（表 4）、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘等；11 / 23（ 2）系統(tǒng)性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等。（ 3）血管性疾病：缺血性視神經(jīng)病、脊髓硬脊膜動靜脈瘺、脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等；（ 4）感染性疾?。航Y(jié)核、艾滋病、梅毒、布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；（ 5）代謝中毒性疾病：中毒性視神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、 Wernick 腦病、缺血缺氧性腦病等；（ 6）遺傳性疾病： Leber 視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等；（ 7）腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾?。杭顾枘z質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；（ 8）其他

18、：顱底畸形、脊髓壓迫癥等。12 / 235、NMOSD 的治療NMOSD 治療應(yīng)該遵循在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上， 結(jié)合患者的經(jīng)濟條件和意愿，進行早期、 合理治療。目前 NMOSD 的治療推薦主要是基于一些小樣本臨床試驗、 回顧性研究、 以及專家共識并借助其他自身免疫性疾病治療經(jīng)驗而得出。 NMOSD 的治療分為急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）、對癥治療和康復(fù)治療。5.1 急性期治療主要目標(biāo)： NMOSD 的急性期治療以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥。適應(yīng)對象：為有客觀神經(jīng)功能缺損證據(jù)的發(fā)作或復(fù)發(fā)期患者。13 / 23主要藥物及用法如下：5.1.1 糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素

19、）：激素治療短期內(nèi)能促進NMOSD急性期患者神經(jīng)功能恢復(fù)（ A 級推薦），延長激素用藥對預(yù)防 NMOSD 的神經(jīng)功能障礙加重或復(fù)發(fā)有一定作用。（ 1）治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。（ 2）推薦方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療能加速病情緩解，具體用法如下：甲潑尼松龍 1g 靜脈點滴， 1 次/d ，共 3d；500mg 靜脈點滴， 1次 /d，共 3d ；240mg 靜脈點滴， 1 次/d ，共 3d；120mg 靜脈點滴， 1次 /d，共 3d；潑尼松 60mg 口 服，1 次 /d，共 7d；50mg 口服，1 次 /d，共 7d；順序遞減至中等劑量 30-40mg/d 時

20、，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時效快慢與之相銜接， 逐步放緩減量速度， 如每 2 周遞減 5mg ，至10-15mg 口服， 1 次/d，長期維持。（ 3） 注意事項：部分 NMOSD 患者對激素有一定依賴性，在減量過程中病情再次加重，對激素依賴性患者，激素減量過程要慢，可每1-2周減 5-10mg ，至維持量（每天 5-15mg ），與免疫抑制劑長期聯(lián)合使用。大劑量激素治療可引起心律失常， 應(yīng)注意激素沖擊速度要慢， 每次靜脈滴注應(yīng)持續(xù) 3-4h ，以免引起心臟副反應(yīng)， 一旦出現(xiàn)心律失常應(yīng)及時處理，甚至停藥。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防上消化道出血， 對于年齡較大或有卒中危險因素的患者應(yīng)進行卒中預(yù)防。

21、激素其他常見副作用包括電解質(zhì)紊14 / 23亂，血糖、血壓、血脂異常， 上消化道出血， 骨質(zhì)疏松、 股骨頭壞死等。激素治療中應(yīng)注意補鉀補鈣，應(yīng)用維生素 D，較長時間應(yīng)用激素可加用二膦酸鹽。盡量控制激素用量和療程，以預(yù)防激素引起的骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等并發(fā)癥。5.1.2 血漿置換（ plasma exchange ，PE ）： 部分重癥 NMOSD 患者尤其是 ON 或老年患者對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差，用 PE 治療可能有效（ B 級推薦），對 AQP4-IgG 陽性或抗體陰性 NMOSD患者均有一定療效，特別是早期應(yīng)用。建議置換5-7 次，每次用血漿1-2L 。5.1.3 靜脈注射大

22、劑量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg ）：對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差的患者，可選用IVIg 治療（ B 級推薦）。免疫球蛋白用量為0.4g/ （kgd），靜脈點滴，連續(xù)5d 為 1 個療程。5.1.4 激素聯(lián)合免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時，因經(jīng)濟情況不能行 IVIg 或 PE 治療者，可以聯(lián)用環(huán)磷酰胺治療。5.2 序貫治療（免疫抑制治療）治療目的：為預(yù)防復(fù)發(fā)，減少神經(jīng)功能障礙累積。適應(yīng)對象：對于AQP4-IgG 陽性的 NMOSD 以及 AQP4-IgG 陰性的復(fù)發(fā)型 NMOSD應(yīng)早期預(yù)防治療。臨床上應(yīng)該謹(jǐn)慎評估，目前尚無有效15 /

23、23手段區(qū)分單時相及多時相NMOSD ；反之，將單時相 AQP4-IgG 陰性的NMOSD 進行過度免疫干預(yù)也是不必要的。一線藥物包括：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗（ rituximab ）等。二線藥物包括：環(huán)磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期 IVIg 也可用于 NMOSD 預(yù)防治療，特別適用于不宜應(yīng)用免疫抑制劑者，如兒童及妊娠期患者。5.2.1 硫唑嘌呤：能減少NMOSD 的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展。（1）推薦用法：按體重 2-3mg/ （kgd）單用或聯(lián)合口服潑尼松 按體重 0.75/ （kgd）， 通常在硫唑嘌呤起效以后（ 4-5 個月）將潑尼松漸減量至小劑量長期維持。

24、（2）注意事項：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白細(xì)胞降低、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應(yīng)，應(yīng)注意定期監(jiān)測血常規(guī)和肝功能。有條件的醫(yī)院在應(yīng)用硫唑嘌呤前建議患者測定硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TMTP ）活性或相關(guān)基因檢測，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。5.2.2 嗎替麥考酚酯：能減少 NMOSD 的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展。（ 1） 推薦用法： 1-1.5g/d ，口服。（ 2）注意事項：起效較硫唑嘌呤快，白細(xì)胞減少和肝功能損害等副作用較硫唑嘌呤少。其副作用主要為胃腸道癥狀和增加感染機會。16 / 235.2.3 利妥昔單抗： 利妥昔單抗是一種針對 B 細(xì)胞表面 CD20 的單克隆抗體，臨床試驗結(jié)果顯示 B

25、 細(xì)胞消減治療能減少 NMOSD 的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展，具有顯著療效。（1）推薦用法：按體表面積 375mg/m2 靜脈滴注，每周 1 次，連用 4 周；或 1000mg 靜脈滴注，共用 2 次（間隔 2 周）。國內(nèi)治療經(jīng)驗表明，中等或小劑量應(yīng)用對預(yù)防 NMOSD 仍有效，且副反應(yīng)小，花費相對較少。用法為：單次 500mg 靜脈點滴， 6-12 個月后重復(fù)應(yīng)用；或 100mg 靜脈點滴， 1 次/周，連用 4 周， 6-12 個月后重復(fù)應(yīng)用。（ 2）注意事項：為預(yù)防靜脈點滴的副反應(yīng)，治療前可用對乙酰氨基酚、潑尼松龍；利妥昔單抗靜脈點滴速度要慢，并進行監(jiān)測。大部分患者治療后可維持 B 淋

26、巴細(xì)胞消減 6 個月，可根據(jù) CD19/CD20 陽性細(xì)胞或CD27 記憶細(xì)胞監(jiān)測 B 淋巴細(xì)胞，若 B 淋巴細(xì)胞再募集可進行第 2 療程治療。既往有文獻(xiàn)報道采用利妥昔單抗治療腫瘤或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時發(fā)生進行性多灶性白質(zhì)腦病，但所報道的病例大多合用了其他免疫抑制劑。5.2.4 環(huán)磷酰胺：小樣本臨床試驗表明，環(huán)磷酰胺對減少NMOSD 復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展有一定療效。 為二線藥物，可用于其他治療無效者。（1）推薦用法： 600mg 靜脈滴注， 1 次/2 周，連續(xù) 5 個月； 600mg 靜脈滴注， 每個月 1 次，共 12 個月。年總負(fù)荷劑量不超過 10-15g 。17 / 23（ 2）注意事

27、項：監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)，白細(xì)胞減少應(yīng)及時減量或停用，治療前后囑患者多飲水。主要副作用有惡心、嘔吐、感染、脫發(fā)、性腺抑制、月經(jīng)不調(diào)、停經(jīng)和出血性膀胱炎。預(yù)防出血性膀胱炎可同時應(yīng)用美司鈉（ Uromitexan ）注射，惡心和嘔吐可適當(dāng)應(yīng)用止吐藥對抗。5.2.5 米托蒽醌：臨床試驗表明米托蒽醌能減少NMOSD 復(fù)發(fā)。為二線藥物，對于反復(fù)發(fā)作而其他方法治療效果不佳者可選用。（ 1）推薦方法：按體表面積（ 10-12 ）mg/m2 靜脈滴注，每個月 1 次，共 3 個月，后每 3 個月 1 次再用 3 次，總量不超過 100mg/m2 。（ 2）注意事項： 其主要副作用為心臟毒性和治療相關(guān)的白血病，據(jù)

28、報道應(yīng)用米托蒽醌治療致使發(fā)生心臟收縮功能障礙、 心功能衰竭和急性白血病的風(fēng)險分別為 12、 0.4 和 0.4 。使用時應(yīng)注意監(jiān)測其心臟毒性，每次注射前應(yīng)檢測左室射血分?jǐn)?shù)（ LEVF ），若 LEVF 50 或較前明顯下降，應(yīng)停用米托蒽醌。 此外，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發(fā)效應(yīng)，整個療程結(jié)束后，也應(yīng)定期監(jiān)測 LEVF 。5.2.6 激素：小劑量潑尼松維持治療能減少NMOSD 復(fù)發(fā)，可以聯(lián)合免疫抑制劑使用。5.2.7 甲氨蝶呤：小樣本臨床研究表明，甲氨蝶呤單用或與潑尼松合用能減少 NMOSD 復(fù)發(fā)和功能障礙進展， 其耐受性和依從性較好， 價格較低，適用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及經(jīng)濟條件不能承擔(dān)

29、其他免疫抑制劑的患者。推薦15mg/ 周單用，或與小劑量潑尼松合用。18 / 235.2.8 IVIg ：間斷小劑量IVIg 治療能減少 NMOSD 的復(fù)發(fā)，但僅有開放臨床試驗報道有效，尚缺乏大樣本隨機對照研究。5.2.9 環(huán)孢素：推薦劑量2-3mg/ （kgd）， 2 次/d，通過監(jiān)測血藥濃度調(diào)整劑量，注意腎毒性。應(yīng)注意的是，一些治療 MS 的藥物，如 干擾素、芬戈莫德、那他珠單抗可能會導(dǎo)致 NMOSD 的惡化。另外，NMOSD 長期免疫抑制治療的風(fēng)險尚不明確，根據(jù)長期應(yīng)用免疫抑制劑治療其他疾病的經(jīng)驗推測可能有潛在增加機會性感染和腫瘤的風(fēng)險。5.3 對于生育期患者應(yīng)用免疫抑制劑的相關(guān)風(fēng)險研究

30、發(fā)現(xiàn)， NMOSD 患者妊娠期復(fù)發(fā)的幾率與非妊娠期相似，有復(fù)發(fā)的可能； NMOSD 患者產(chǎn)后復(fù)發(fā)幾率顯著增高，需要堅持免疫抑制治療。需要特別關(guān)注的是生育期患者應(yīng)用免疫抑制劑的相關(guān)風(fēng)險： 對于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊娠期、哺乳期的女性患者，長期應(yīng)用免疫抑制劑可對胎兒或新生兒產(chǎn)生不良影響。5.3.1 妊娠和哺乳期藥物使用建議：（ 1）激素的使用建議： 1）妊娠各個時期均可以使用潑尼松龍（ A 級推薦）；2）哺乳期可使用潑尼松龍； 3）甲潑尼松龍的胎盤轉(zhuǎn)運率與潑尼松龍相似，產(chǎn)生等效抗炎作用所需劑量為潑尼松龍的 80，妊娠期、哺乳期可使用甲潑尼松龍。19 / 23（ 2） 丙種球蛋白的使用建

31、議： 1）妊娠期可使用 IVIg（A 級推薦）；2）哺乳期可使用 IVIg （D 級）。（ 3）硫唑嘌呤的使用建議： 1）整個妊娠期可使用硫唑嘌呤，但劑量需2mg/（kgd）（ B 級推薦）； 2）哺乳期可使用硫唑嘌呤（ D 級）。（ 4） 環(huán)孢素 A 的使用建議： 1）整個妊娠期可使用最低有效劑量環(huán)孢素 A（B 級推薦）；2）不應(yīng)阻止服用環(huán)孢素 A 的母親進行哺乳 （D 級） 。（ 5）他克莫司的建議： 1）整個妊娠期可使用最低有效劑量他克莫司 （D級）； 2）不應(yīng)阻止服用他克莫司的母親進行哺乳（D 級） 。5.3.2 妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用的藥物：（ 1）環(huán)磷酰胺：除極特殊情況，

32、妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用環(huán)磷酰胺： 1）環(huán)磷酰胺具有致畸性和性腺毒性，因此只有在孕婦具有生命危險或器官功能衰竭風(fēng)險時才考慮使用（C 級推薦）； 2）沒有證據(jù)推薦哺乳期使用環(huán)磷酰胺。（2）麥考酚酸酯： 1）妊娠期間禁忌使用麥考酚酸酯（ D 級）； 2）在計劃懷孕前至少 6 周，應(yīng)停用麥考酚酸酯（ D 級）； 3）尚無麥考酚酸酯是否通過乳汁排泄的數(shù)據(jù)， 因此不建議哺乳期間使用麥考酚酸酯 （D級）。（ 3）甲氨蝶呤： 1）妊娠期應(yīng)避免使用任何劑量的甲氨蝶呤，并在受孕前 3 個月停用甲氨蝶呤（ D 級）； 2）在受孕前 3 個月內(nèi)接受低劑量甲20 / 23氨蝶呤治療的女性，應(yīng)在妊娠之前至整個孕期補充葉酸（ 5mg/d ）（ B 級推薦）； 3）使用低劑量甲氨蝶呤期間意外懷孕的病例，應(yīng)立即停用甲氨蝶呤，繼續(xù)補充葉