2016最新視神經脊髓炎指南

1、視神經脊髓炎（ neuromyelitis optica，NMO）是一種免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘疾病。 NMO的病因主要與水通道蛋白4 抗體（AQP4-IgG）相關，是不同于多發(fā)性硬化（ multiple sclerosis，MS）的獨立疾病實體。 NMO 臨床上多以嚴重的視神經炎（ optic neuritis ，ON）和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM為特征表現(xiàn)，常于青壯年起病，女性居多，復發(fā)率及致殘率高。傳統(tǒng)概念的 NMO 被認為病變僅局限于視神經和脊

2、髓。隨著深入研究發(fā)現(xiàn)， NMO 的臨床特征更為廣泛，包括一些非視神經和脊髓表現(xiàn)。這些病變多分布于室管 膜周圍 AQP4 高表達區(qū)域，如延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質等。AQP4-IgG 的高度特異性進一步擴展了對NMO 及其相關疾病的研究。臨床上有一組尚不能滿足NMO 診斷標準的局限形式的脫髓鞘疾病，可伴隨或不伴隨AQP4-IgG 陽性，例如單發(fā)或復發(fā)性ON（ ON/r-ON ） 、單發(fā)或復發(fā)性LETM（ LETM/r-LETM ）、伴有風濕免疫疾病或風濕免疫相關自身免疫抗體陽性的ON 或 LETM 等，它們具有與 NMO 相似的發(fā)病機制及臨床特征，

3、部分病例最終演變?yōu)镹MO 。2007 年 Wingerchuk等把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis opticaspectrum disorders ，NMOSD ）。在隨后的觀察研究中發(fā)現(xiàn)：1 / 23（ 1）NMO 和 NMOSD 在生物學特性上并沒有統(tǒng)計學差異；（ 2）部分 NMOSD 患者最終轉變?yōu)?NMO ；（ 3）AQP4-IgG 陰性 NMOSD 患者還存在一定的異質性，但目前的免疫治療策略與 NMO 是相似或相同的。鑒于上述原因，2015 年國際 NMO 診斷小組（IPND ）制定了新的 NMOSD 診斷標準，取消了 NMO 的單獨定義，將 N

4、MO 整合入更廣義的 NMOSD 疾病范疇中。自此， NMO 與 NMOSD 統(tǒng)一命名為 NMOSD ，它是一組主要由體液免疫參與的抗原 -抗體介導的 CNS 炎性脫髓鞘疾病譜。 鑒于 AQP4-IgG 具有高度的特異性和較高的敏感性， IPND 進一步對 NMOSD 進行分層診斷，分為 AQP4-IgG 陽性組和 AQP4-IgG 陰性組，并分別制定了相應的診斷細則。1、NMOSD 的流行病學特征目前為止，國際上尚無準確的NMOSD 流行病學數(shù)據(jù)， 從已有的小樣本流行病學資料顯示， NMOSD 的患病率在全球各地區(qū)均比較接近，約為（ 1-5 ）/（10 萬人 年），但在非白種（亞洲、拉丁美洲

5、、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。2 / 23在特發(fā)性炎性脫髓鞘（ IIDDS ）疾病構成比例上， NMOSD 明顯高于白種人群。如在 NMOSD:MS 比例上，白色人種約為 1:100 ，非白色人種約為 40:60 。在性別構成上， NMOSD 女性明顯高發(fā)，女男患病比例高達（9-11 ）：1。NMOSD 首次發(fā)病見于各年齡階段，以青壯年居多，中位數(shù)年齡為 39歲。NMOSD 常與一些自身免疫疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象。NMOSD 為高復發(fā)、高致殘性疾病，90 以上患者為多時相病程；約60的患者在 1 年內復發(fā)， 90 的患者在 3 年內復發(fā)，多數(shù)

6、患者遺留有嚴重的視力障礙和或肢體功能障礙、尿便障礙。2、NMOSD 的臨床表現(xiàn)及分型2.1 NMOSD的臨床表現(xiàn)與MRI 影像特征NMOSD 有 6 組核心臨床癥候，其中ON 、急性脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性。需要強調的是每組核心臨床癥候與影像同時對應存在時支持NMOSD 的診斷特異性最高，如僅單一存在典型臨床表現(xiàn)或影像特征，其作為支持診斷的特異性會有所下降（ON 的3 / 23MRI 特征可以為陰性， 后三組臨床癥候可以為陰性）。結果見表 1、 圖1-3 。4 / 232.2 NMOSD的臨床表現(xiàn)形式5 / 232.2.1 NMO ：傳統(tǒng) NMO 被認為病變僅局限于視

7、神經和脊髓。早在18世紀，由德維克和他的學生高爾特描述了一組臨床上單時相快速進展的嚴重的視神經和脊髓受累病例并最終命名德維克氏病 （Devic disease ）。隨后研究發(fā)現(xiàn) 80-90 的 NMO 病例臨床表現(xiàn)為多時相復發(fā)過程，約50合并有腦內受累表現(xiàn)。2.2.2 ON/r-ON ：部分 NMOSD 在疾病的某一階段或是整個病程中均表現(xiàn)為單一的視神經受累癥候。ON 可以為單次或復發(fā)病程，每次ON 發(fā)作可為單眼、 相繼雙眼或同時受累。部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。2.2.3 TM/LETM/r-LETM：部分 NMOSD 病例在疾病的某一階段或是整個病程中突出表現(xiàn)為單一的

8、脊髓受累癥候。臨床可以為單次或多次病程，影像學病變長度多超過 3 個椎體節(jié)段，且多為橫貫性受損。部分早期病例脊髓受累長度可以短于 3 個椎體節(jié)段或不完全橫貫受累。 部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。2.2.4 延髓最后區(qū)綜合征： 部分 NMOSD 病例在疾病的某一階段或是首次發(fā)作中突出表現(xiàn)為頑固性呃逆、 惡心、嘔吐等與影像對應的延髓最后區(qū)受累癥候及體征，部分病例可與脊髓病變相連續(xù)，亦可無任何癥候。2.2.5 其他腦病類型：部分病例在疾病的某一階段可以單獨或合并出現(xiàn)與 NMOSD 腦內特征影像對應的臨床癥候。（ 1）腦干及第四腦室周邊癥候：頭暈、復視、共濟失調等；（ 2）下丘腦癥

9、候：困倦、發(fā)作性睡6 / 23病樣表現(xiàn)、頑固性低鈉血癥、體溫調節(jié)障礙等；（3）大腦半球白質或胼胝體癥候：淡漠、反應遲緩、認知水平下降、頭痛等；（ 4）可無任何癥候。在臨床觀察中，以上幾種類型可以以不同形式組合；合并或不合并AQP4-IgG 陽性；合并或不合并風濕相關自身免疫性疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等；合并或不合并風濕自身免疫性相關抗體陽性，如 ANA 、SSA 、SSA 等情況。2.3 NMOSD的實驗室檢查2.3.1 腦脊液（ CSF ）：多數(shù)患者急性期 CSF 白細胞 10106/L ，約 1/3 患者急性期 CSF 白細胞 50106/L ，但很少超過 500106

10、/L 。部分患者 CSF 中性粒細胞增高，甚至可見嗜酸粒細胞；CSF 寡克隆區(qū)帶（ OB ）陽性率 20， CSF 蛋白多明顯增高，可大于1g/L 。2.3.2 血清及 CSF AQP4-IgG ：AQP4-IgG 是 NMO 特有的生物免疫標志物，具有高度特異性。目前檢測方法眾多，公認的特異度和靈敏度均較高的方法有細胞轉染免疫熒光法（ cell based transfectionimmunofluorescence assay ，CBA ）及流式細胞法， 其特異度高達90以上，敏感度高達 70。酶聯(lián)免疫吸附法測定（ enzyme linkedimmunosorbent assay，ELIS

11、A ） AQP4-IgG 較敏感，但有假陽性，用其滴定度對疾病進展和復發(fā)預測評價尚有爭議。因此，對ELISA結果7 / 23中低滴定度的AQP4-IgG 陽性病例和不典型臨床表現(xiàn)者應該謹慎判斷。推薦采用 CBA 法檢測 AQP4-IgG 或兩種以上方法動態(tài)反復驗證。2.3.3 血清其他自身免疫抗體檢測：約近 50NMOSD 患者合并其他自身免疫抗體陽性，如血清抗核抗體（ANAs ）、抗 SSA 抗體、抗 SSB抗體、抗甲狀腺抗體等。 合并上述抗體陽性者更傾向于支持NMOSD 的診斷。2.3.4 NMOSD是否存在異質性一直存在爭議：臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有20-30 的 NMOSD 患者 AQP4-I

12、gG 陰性。最近報道AQP4-IgG 陰性的NMOSD 患者合并血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（ myelin oligodendrocyte glycoprotein ，MOG ）抗體陽性較高。這些病例發(fā)病更年輕，男性居多，下段胸髓更易受累， 臨床過程相對較輕， 復發(fā)不頻繁，臨床上亦有腫瘤合并 AQP4-IgG 陽性或合并 N-甲基 -D- 天冬氨酸受體抗體陽性的病例報道，仍需要進一步觀察研究。2.4 NMOSD 的視功能相關檢查 （ 1）視敏度：（最佳矯正） 視力下降，部分患者殘留視力小于 0.1 。嚴重者僅存在光感甚至全盲。 （2） 視野：可表現(xiàn)為單眼或雙眼受累，表現(xiàn)為各種形式的視野缺損。（

13、 3）視覺誘發(fā)電位：多表現(xiàn)為 P100 波幅降低及潛伏期延長，嚴重者引不出反應。（4）OCT 檢查：多出現(xiàn)較明顯的視網膜神經纖維層變薄且不易恢復。3、NMOSD 的診斷8 / 23NMOSD 的診斷原則：以病史、核心臨床癥候及影像特征為診斷基本依據(jù)，以 AQP4-IgG 作為診斷分層， 并參考其他亞臨床及免疫學證據(jù)做出診斷，還需排除其他疾病可能。目前國際上廣為應用的相關診斷標準主要有以下幾種。3.1 2006 年 Wingerchuk等制定的 NMO 診斷標準（ 1）必要條件： 1）視神經炎； 2）急性脊髓炎。（ 2）支持條件： 1）脊髓 MRI 異常病變超過 3 個椎體節(jié)段以上； 2）頭顱

14、MRI 不符合 MS 診斷標準； 3）血清 NMO-IgG 陽性。具備全部必要條件和2 條支持條件，即可診斷NMO 。3.2 2015 年國際 NMO 診斷小組（ IPND ）制定的 NMOSD 診斷標準見表 2。新的標準將 NMO 納入 NMOSD 統(tǒng)一命名，以 AQP4-IgG 作為分層，分為 AQP4-IgG 陽性與陰性組，列舉了 6 大臨床特征性表現(xiàn)，其中 ON 、急性脊髓炎及延髓最后區(qū)綜合征最具特征性。 強調影像學特征與臨床特征的一致性，對 AQP4-IgG 陰性 NMOSD 提出了更加嚴格的 MRI 附加條件。此外，伴隨自身免疫疾病或自身免疫抗體陽性患者， CSF 細胞數(shù)輕度升高及

15、視神經軸索損害等證據(jù)亦提示支持 NMOSD 診斷，最后強調了除外其他疾病。9 / 23需要指出的是，無論是2006 年 NMO 診斷標準還是2015 年 NMOSD的診斷標準均存在著一定的診斷特異度及敏感度問題， 2015 年 NMOSD 診斷標準著重強調了 AQP4-IgG 的診斷特異性，但是任何一項化驗檢查均存在一定的假陽性及假陰性情況。 所以推薦對 AQP4-IgG 進行多種方法、多時間節(jié)點重復驗證。此外，新的 NMOSD 診斷標準亦無法規(guī)范下列情況的疾病分類歸屬問題：對于 AQP4-IgG （ ）病例：（ 1）無臨床癥候；（ 2）合并腫瘤 自身免疫腦炎抗體（ ）等。對于 AQP4-Ig

16、G （ -）或未知結果病例： （ 1）臨床發(fā)作 無前 3 項核心癥候 有/無影像支持；（ 2）臨床發(fā)作 核心癥候 無影像支持；（ 3）臨床發(fā)作 無 DIS 或 rON ；rLETM 。10 / 23對于上述情況，均不符合 2015 年 NMOSD 標準的脫髓鞘疾病，建議定期進行臨床、 影像及免疫標記物的隨訪觀察， 并進一步查找證據(jù)和其他可能疾病相鑒別。4、NMOSD 的鑒別診斷對于早期 NMOSD 或臨床、影像特征表現(xiàn)不典型的病例， 應該充分進行實驗室及其他相關檢查。 注意與其他可能疾病相鑒別， 并進行動態(tài)隨訪。4.1 不支持 NMOSD 的表現(xiàn)見表 3。4.2 相關鑒別疾?。?1）其他炎性脫

17、髓鞘?。?MS（表 4）、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘等；11 / 23（ 2）系統(tǒng)性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、結節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等。（ 3）血管性疾?。喝毖砸暽窠洸?、脊髓硬脊膜動靜脈瘺、脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等；（ 4）感染性疾?。航Y核、艾滋病、梅毒、布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；（ 5）代謝中毒性疾?。褐卸拘砸暽窠洸?、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、 Wernick 腦病、缺血缺氧性腦病等；（ 6）遺傳性疾?。?Leber 視神經病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質營養(yǎng)不良等；（ 7）腫瘤及副腫瘤相關疾病：脊髓膠質瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；（ 8）其他

18、：顱底畸形、脊髓壓迫癥等。12 / 235、NMOSD 的治療NMOSD 治療應該遵循在循證醫(yī)學證據(jù)的基礎上， 結合患者的經濟條件和意愿，進行早期、 合理治療。目前 NMOSD 的治療推薦主要是基于一些小樣本臨床試驗、 回顧性研究、 以及專家共識并借助其他自身免疫性疾病治療經驗而得出。 NMOSD 的治療分為急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）、對癥治療和康復治療。5.1 急性期治療主要目標： NMOSD 的急性期治療以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥。適應對象：為有客觀神經功能缺損證據(jù)的發(fā)作或復發(fā)期患者。13 / 23主要藥物及用法如下：5.1.1 糖皮質激素（以下簡稱激素

19、）：激素治療短期內能促進NMOSD急性期患者神經功能恢復（ A 級推薦），延長激素用藥對預防 NMOSD 的神經功能障礙加重或復發(fā)有一定作用。（ 1）治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。（ 2）推薦方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療能加速病情緩解，具體用法如下：甲潑尼松龍 1g 靜脈點滴， 1 次/d ，共 3d；500mg 靜脈點滴， 1次 /d，共 3d ；240mg 靜脈點滴， 1 次/d ，共 3d；120mg 靜脈點滴， 1次 /d，共 3d；潑尼松 60mg 口 服，1 次 /d，共 7d；50mg 口服，1 次 /d，共 7d；順序遞減至中等劑量 30-40mg/d 時

20、，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時效快慢與之相銜接， 逐步放緩減量速度， 如每 2 周遞減 5mg ，至10-15mg 口服， 1 次/d，長期維持。（ 3） 注意事項：部分 NMOSD 患者對激素有一定依賴性，在減量過程中病情再次加重，對激素依賴性患者，激素減量過程要慢，可每1-2周減 5-10mg ，至維持量（每天 5-15mg ），與免疫抑制劑長期聯(lián)合使用。大劑量激素治療可引起心律失常， 應注意激素沖擊速度要慢， 每次靜脈滴注應持續(xù) 3-4h ，以免引起心臟副反應， 一旦出現(xiàn)心律失常應及時處理，甚至停藥。應用質子泵抑制劑預防上消化道出血， 對于年齡較大或有卒中危險因素的患者應進行卒中預防。

21、激素其他常見副作用包括電解質紊14 / 23亂，血糖、血壓、血脂異常， 上消化道出血， 骨質疏松、 股骨頭壞死等。激素治療中應注意補鉀補鈣，應用維生素 D，較長時間應用激素可加用二膦酸鹽。盡量控制激素用量和療程，以預防激素引起的骨質疏松、股骨頭壞死等并發(fā)癥。5.1.2 血漿置換（ plasma exchange ，PE ）： 部分重癥 NMOSD 患者尤其是 ON 或老年患者對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應差，用 PE 治療可能有效（ B 級推薦），對 AQP4-IgG 陽性或抗體陰性 NMOSD患者均有一定療效，特別是早期應用。建議置換5-7 次，每次用血漿1-2L 。5.1.3 靜脈注射大

22、劑量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg ）：對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應差的患者，可選用IVIg 治療（ B 級推薦）。免疫球蛋白用量為0.4g/ （kgd），靜脈點滴，連續(xù)5d 為 1 個療程。5.1.4 激素聯(lián)合免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時，因經濟情況不能行 IVIg 或 PE 治療者，可以聯(lián)用環(huán)磷酰胺治療。5.2 序貫治療（免疫抑制治療）治療目的：為預防復發(fā)，減少神經功能障礙累積。適應對象：對于AQP4-IgG 陽性的 NMOSD 以及 AQP4-IgG 陰性的復發(fā)型 NMOSD應早期預防治療。臨床上應該謹慎評估，目前尚無有效15 /

23、23手段區(qū)分單時相及多時相NMOSD ；反之，將單時相 AQP4-IgG 陰性的NMOSD 進行過度免疫干預也是不必要的。一線藥物包括：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗（ rituximab ）等。二線藥物包括：環(huán)磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期 IVIg 也可用于 NMOSD 預防治療，特別適用于不宜應用免疫抑制劑者，如兒童及妊娠期患者。5.2.1 硫唑嘌呤：能減少NMOSD 的復發(fā)和減緩神經功能障礙進展。（1）推薦用法：按體重 2-3mg/ （kgd）單用或聯(lián)合口服潑尼松 按體重 0.75/ （kgd）， 通常在硫唑嘌呤起效以后（ 4-5 個月）將潑尼松漸減量至小劑量長期維持。

24、（2）注意事項：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白細胞降低、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應，應注意定期監(jiān)測血常規(guī)和肝功能。有條件的醫(yī)院在應用硫唑嘌呤前建議患者測定硫代嘌呤甲基轉移酶（TMTP ）活性或相關基因檢測，避免發(fā)生嚴重不良反應。5.2.2 嗎替麥考酚酯：能減少 NMOSD 的復發(fā)和減緩神經功能障礙進展。（ 1） 推薦用法： 1-1.5g/d ，口服。（ 2）注意事項：起效較硫唑嘌呤快，白細胞減少和肝功能損害等副作用較硫唑嘌呤少。其副作用主要為胃腸道癥狀和增加感染機會。16 / 235.2.3 利妥昔單抗： 利妥昔單抗是一種針對 B 細胞表面 CD20 的單克隆抗體，臨床試驗結果顯示 B

25、 細胞消減治療能減少 NMOSD 的復發(fā)和減緩神經功能障礙進展，具有顯著療效。（1）推薦用法：按體表面積 375mg/m2 靜脈滴注，每周 1 次，連用 4 周；或 1000mg 靜脈滴注，共用 2 次（間隔 2 周）。國內治療經驗表明，中等或小劑量應用對預防 NMOSD 仍有效，且副反應小，花費相對較少。用法為：單次 500mg 靜脈點滴， 6-12 個月后重復應用；或 100mg 靜脈點滴， 1 次/周，連用 4 周， 6-12 個月后重復應用。（ 2）注意事項：為預防靜脈點滴的副反應，治療前可用對乙酰氨基酚、潑尼松龍；利妥昔單抗靜脈點滴速度要慢，并進行監(jiān)測。大部分患者治療后可維持 B 淋

26、巴細胞消減 6 個月，可根據(jù) CD19/CD20 陽性細胞或CD27 記憶細胞監(jiān)測 B 淋巴細胞，若 B 淋巴細胞再募集可進行第 2 療程治療。既往有文獻報道采用利妥昔單抗治療腫瘤或類風濕關節(jié)炎時發(fā)生進行性多灶性白質腦病，但所報道的病例大多合用了其他免疫抑制劑。5.2.4 環(huán)磷酰胺：小樣本臨床試驗表明，環(huán)磷酰胺對減少NMOSD 復發(fā)和減緩神經功能障礙進展有一定療效。 為二線藥物，可用于其他治療無效者。（1）推薦用法： 600mg 靜脈滴注， 1 次/2 周，連續(xù) 5 個月； 600mg 靜脈滴注， 每個月 1 次，共 12 個月。年總負荷劑量不超過 10-15g 。17 / 23（ 2）注意事

27、項：監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)，白細胞減少應及時減量或停用，治療前后囑患者多飲水。主要副作用有惡心、嘔吐、感染、脫發(fā)、性腺抑制、月經不調、停經和出血性膀胱炎。預防出血性膀胱炎可同時應用美司鈉（ Uromitexan ）注射，惡心和嘔吐可適當應用止吐藥對抗。5.2.5 米托蒽醌：臨床試驗表明米托蒽醌能減少NMOSD 復發(fā)。為二線藥物，對于反復發(fā)作而其他方法治療效果不佳者可選用。（ 1）推薦方法：按體表面積（ 10-12 ）mg/m2 靜脈滴注，每個月 1 次，共 3 個月，后每 3 個月 1 次再用 3 次，總量不超過 100mg/m2 。（ 2）注意事項： 其主要副作用為心臟毒性和治療相關的白血病，據(jù)

28、報道應用米托蒽醌治療致使發(fā)生心臟收縮功能障礙、 心功能衰竭和急性白血病的風險分別為 12、 0.4 和 0.4 。使用時應注意監(jiān)測其心臟毒性，每次注射前應檢測左室射血分數(shù)（ LEVF ），若 LEVF 50 或較前明顯下降，應停用米托蒽醌。 此外，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發(fā)效應，整個療程結束后，也應定期監(jiān)測 LEVF 。5.2.6 激素：小劑量潑尼松維持治療能減少NMOSD 復發(fā)，可以聯(lián)合免疫抑制劑使用。5.2.7 甲氨蝶呤：小樣本臨床研究表明，甲氨蝶呤單用或與潑尼松合用能減少 NMOSD 復發(fā)和功能障礙進展， 其耐受性和依從性較好， 價格較低，適用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及經濟條件不能承擔

29、其他免疫抑制劑的患者。推薦15mg/ 周單用，或與小劑量潑尼松合用。18 / 235.2.8 IVIg ：間斷小劑量IVIg 治療能減少 NMOSD 的復發(fā)，但僅有開放臨床試驗報道有效，尚缺乏大樣本隨機對照研究。5.2.9 環(huán)孢素：推薦劑量2-3mg/ （kgd）， 2 次/d，通過監(jiān)測血藥濃度調整劑量，注意腎毒性。應注意的是，一些治療 MS 的藥物，如 干擾素、芬戈莫德、那他珠單抗可能會導致 NMOSD 的惡化。另外，NMOSD 長期免疫抑制治療的風險尚不明確，根據(jù)長期應用免疫抑制劑治療其他疾病的經驗推測可能有潛在增加機會性感染和腫瘤的風險。5.3 對于生育期患者應用免疫抑制劑的相關風險研究

30、發(fā)現(xiàn)， NMOSD 患者妊娠期復發(fā)的幾率與非妊娠期相似，有復發(fā)的可能； NMOSD 患者產后復發(fā)幾率顯著增高，需要堅持免疫抑制治療。需要特別關注的是生育期患者應用免疫抑制劑的相關風險： 對于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊娠期、哺乳期的女性患者，長期應用免疫抑制劑可對胎兒或新生兒產生不良影響。5.3.1 妊娠和哺乳期藥物使用建議：（ 1）激素的使用建議： 1）妊娠各個時期均可以使用潑尼松龍（ A 級推薦）；2）哺乳期可使用潑尼松龍； 3）甲潑尼松龍的胎盤轉運率與潑尼松龍相似，產生等效抗炎作用所需劑量為潑尼松龍的 80，妊娠期、哺乳期可使用甲潑尼松龍。19 / 23（ 2） 丙種球蛋白的使用建

31、議： 1）妊娠期可使用 IVIg（A 級推薦）；2）哺乳期可使用 IVIg （D 級）。（ 3）硫唑嘌呤的使用建議： 1）整個妊娠期可使用硫唑嘌呤，但劑量需2mg/（kgd）（ B 級推薦）； 2）哺乳期可使用硫唑嘌呤（ D 級）。（ 4） 環(huán)孢素 A 的使用建議： 1）整個妊娠期可使用最低有效劑量環(huán)孢素 A（B 級推薦）；2）不應阻止服用環(huán)孢素 A 的母親進行哺乳 （D 級） 。（ 5）他克莫司的建議： 1）整個妊娠期可使用最低有效劑量他克莫司 （D級）； 2）不應阻止服用他克莫司的母親進行哺乳（D 級） 。5.3.2 妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用的藥物：（ 1）環(huán)磷酰胺：除極特殊情況，

32、妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用環(huán)磷酰胺： 1）環(huán)磷酰胺具有致畸性和性腺毒性，因此只有在孕婦具有生命危險或器官功能衰竭風險時才考慮使用（C 級推薦）； 2）沒有證據(jù)推薦哺乳期使用環(huán)磷酰胺。（2）麥考酚酸酯： 1）妊娠期間禁忌使用麥考酚酸酯（ D 級）； 2）在計劃懷孕前至少 6 周，應停用麥考酚酸酯（ D 級）； 3）尚無麥考酚酸酯是否通過乳汁排泄的數(shù)據(jù)， 因此不建議哺乳期間使用麥考酚酸酯 （D級）。（ 3）甲氨蝶呤： 1）妊娠期應避免使用任何劑量的甲氨蝶呤，并在受孕前 3 個月停用甲氨蝶呤（ D 級）； 2）在受孕前 3 個月內接受低劑量甲20 / 23氨蝶呤治療的女性，應在妊娠之前至整個孕期補充葉酸（ 5mg/d ）（ B 級推薦）； 3）使用低劑量甲氨蝶呤期間意外懷孕的病例，應立即停用甲氨蝶呤，繼續(xù)補充葉