可治性罕見病-β-酮硫解酶缺乏癥

1、-酮硫解酶缺乏癥一、疾病概述-酮硫解酶缺乏癥(beta-ketothiolase deficiency)又稱粒線體乙酰乙酰輔酶A硫解酶(acetoacetyl-CoA thiolase ACAT)缺乏癥，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，自1971年報(bào)道首例患者，至今文獻(xiàn)報(bào)道僅百條例，未見具體發(fā)病率的相關(guān)報(bào)道1。本病是由于ACAT1基因突變所致，該基因編碼的粒線體內(nèi)乙酰乙醚輔酶A硫解酶在體內(nèi)異亮氨酸分解代謝及酮體的利用過程中起重要作用。在肝細(xì)胞內(nèi)，乙酰乙酰輔酶A硫解酶催化異亮氨酸分解代謝過程中2-甲基乙酰乙酰輔酶A的硫解作用，生成乙酰輔酶A，最后生成酮體；在肝外組織酮體的利用過程中乙酰乙酰輔酶A

2、硫解酶催化乙酰乙酰輔酶A生成乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生能量。線體內(nèi)乙酰乙酰輔酶A硫解酶活性降低會導(dǎo)致上述代謝過程中一些異常中間代謝產(chǎn)物，如2一甲基-3一羥基丁酸、2-甲基乙酰乙酸及巴豆酰甘氨酸等在體內(nèi)堆積，從而出現(xiàn)酮癥酸中毒等臨床表現(xiàn)2,3。二、臨床特征 絕大多數(shù)患兒在618個月齡大開始出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的酮癥酸中毒，通常會由于長時間空腹、急性呼吸道感染或腹瀉病等感染性疾病誘發(fā)。主要臨床癥狀包括嘔吐、脘水、呼吸急促或呼吸困難、肌張力低下、抽搐，嚴(yán)重者出現(xiàn)嗜睡甚至昏迷4。血?dú)夥治鲲@示嚴(yán)重的代謝性酸中毒、尿酮體強(qiáng)陽性，通常伴有輕度低血糖及高氮血癥，但部分患者血糖正常甚至偏高5。如能在第1次發(fā)作時迅速

3、糾正酸中毒和酮癥并適當(dāng)限制蛋白攝入，生長發(fā)育和預(yù)后較好。部分反復(fù)發(fā)作的患者可能會有精神運(yùn)動發(fā)育遲緩等神經(jīng)系統(tǒng)損傷的后遺癥。少數(shù)患者在新生兒或者嬰兒期出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長緩慢、肌張力低下等非特異性癥狀，容易被漏診或誤診6。三、診斷 臨床上對不明原因反復(fù)出現(xiàn)酮癥酸中毒發(fā)作的患者均應(yīng)警惕本病的可能，盡快留取標(biāo)本行尿液氣相色譜質(zhì)譜有機(jī)酸分析及血串聯(lián)質(zhì)譜分析，若尿中特征性的有機(jī)酸2-甲基乙酰乙酸、2-甲基-3-羥基丁酸及甲基巴豆酰甘氨酸排泄量增多，血中特征性的?；鈮AC5：1及2-甲基-3-羥基丁酰肉堿升高，可以臨床診斷7。但部分患者尿中僅有微量2-甲基-3-羥基丁酸排出，可無2-甲基乙酰乙酸和巴豆酰甘氨

4、酸8，9。確診有賴于外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞乙酰乙酰輔酶A硫解酶活性測定或 ACAT1基因突變分析。迄今為止，國際上報(bào)道的ACAT1基因突變位點(diǎn)超過50個，而至少有9個新的突變是在近6年報(bào)道的7。四、鑒別診斷1、2-甲基-3羥基丁酸尿癥 本病為X-連鎖隱性遺傳，是由于2-甲基-3-羥基輔酶A脫氫酶(MHBD)缺乏所致。此酶缺乏可 以導(dǎo)致2-甲基一3羥基輔酶A不能代謝為2-甲基乙酰乙酸。本病患者尿液中2-甲基一3 -羥基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸排泄量增多，但尿中無2-甲基乙酰乙酸排出可以相鑒別10。2、丙酸血癥 本病也可表現(xiàn)為反復(fù)酮癥酸中毒發(fā)作，尿液中甲基巴豆酰甘氨酸排泄量也可增多，但尿中無2

5、-甲基乙酰乙酸、2-甲基一3一羥基丁酸排泄，而血丙酰肉堿升高可予以鑒別。3、甲基-3羥基丁酸尿癥 本病為X-連鎖隱性遺傳，是由于2-甲基一3一羥基輔酶A脫氫酶(MHBD)缺乏所致。此酶缺乏可以導(dǎo)致2甲基一3羥基輔酶A不能代謝為2-甲基乙酰乙酸。本病患者尿液中2一甲基一3一羥基丁酸、甲 基巴豆酰甘氨酸排泄量增多，但尿中無2-甲基乙酰乙酸排出可以相鑒別10。五、治療避免長時間空腹是預(yù)防酮癥酸中毒發(fā)作的基石。當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱或嘔吐等應(yīng)急情況時需要及時增加碳水化合物的攝人量并且監(jiān)測尿酮體。如果上述癥狀持續(xù)，或出現(xiàn)中度或重度酮尿，應(yīng)盡快到醫(yī)院就診，給予葡萄糖液靜脈輸注。飲食營理中需要輕度限制蛋白質(zhì)1.52.0

6、g/(kg/d)攝入以避免攝取過多的異亮氨酸，并需注意避免攝取高脂肪的食物。對血中游離肉堿降低者給予補(bǔ)充左卡尼汀，促進(jìn)體內(nèi)蓄 積的酸性代謝產(chǎn)物排出6。 酮癥酸中毒急性發(fā)作時，需限制蛋白質(zhì)的攝人，持續(xù)輸注葡萄糖液以維持血糖在正常值高限，這將有助于抑制酮體生成。同時注意監(jiān)測血?dú)夂碗娊赓|(zhì)，根據(jù)血?dú)饧半娊赓|(zhì)情況應(yīng)給予輸注碳酸氫鈉溶液及電解質(zhì)，以糾正酸中毒并保持血電解質(zhì)在正常范圍內(nèi)，注意避免高鈉血癥的發(fā)生。靜脈輸注左卡尼汀 以幫助毒性產(chǎn)物排出。 本病及時診治大多數(shù)預(yù)后良好，但酮癥酸中毒反復(fù)發(fā)作者會遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。因此，對本病普及新生兒篩查將有助于早期診斷和治療。六、典型病例患兒，女，1歲3個月，漢族

7、，因“反復(fù)氣促9個月”就診?；純?月齡時首次出現(xiàn)“氣促、精神疲倦”，人住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血?dú)夥治鰌H 7.11，全血剩余堿一24. 30 mmol/L，細(xì)胞外液剩余堿一22. 20 mmol/L；尿 酮體強(qiáng)陽性(+)；血漿氨基酸和血漿?；鈮A分析提示瓜氨酸降低、3-羥基丁?；鈮A增高；血糖 高（具體數(shù)值不詳），血胰島素、C肽、糖化血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸、血氨未見明顯異常 (具體數(shù)值不詳）。給予糾正酸中毒、抗感染等治療數(shù)天后好轉(zhuǎn)出院。出院后患兒精神、胃納與同齡兒相仿。1歲3個月齡前無明顯誘因再次出現(xiàn)氣促，伴嘔吐胃內(nèi)容物，56次天，非噴射性，無咖啡渣樣物， 查血pH 7.34，細(xì)胞外液

8、剩余堿一16.1 mmol/L，碳酸氫根9.7 mmol/L，葡萄糖4.80 mmol/L，陰離子 間隙30.5 mmoU/L，考慮代謝性酸中毒，予持續(xù)補(bǔ)液糾酸治療后嘔吐好轉(zhuǎn)，但復(fù)查血?dú)夥治鋈蕴崾敬x性酸中毒 pH 7.29，細(xì)胞外液剩余堿- 16.5 mmol/L，碳酸氫根10.0 mmol/L，尿酮體強(qiáng)陽性 +）。患兒氣促，精神倦，胃納差，l天后住院治療?；純簽镚2P2，足月順產(chǎn)，出生時體重為 2.45kg出生后4個月會抬頭，9個月會獨(dú)坐。無類似疾病家族史。入院體檢：身高75 cm，體重 8.7kg。神志清，精神倦，頸軟，呼吸25次分，雙肺呼吸音粗，未聞干濕啰音。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音

9、腹軟，無拒按，腹部未捫及包塊，肝肋下2 cm質(zhì)中，邊緣鈍，脾肋下未及。雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室 鹼查：血常規(guī)WBC 5.6109/L, RBC4.21012/L, Hb111 g/L, PLT 298109/L；超敏CRP 16.7 mg/L;血糖正常，血乳酸、血氨、肝腎功能正常；尿酮體+；血漿?；鈮A分析：C0含量降低(7.53 Vmol/L,正 雩值：22. 0054. 82 timol/L) ,C4 - OH升高(5.7 mol/L，正常值：0.071. 05mol/L) ,C5 - OH升 高（0.14mol/L，正常值：002012 mol/L), C5：1升高(0. 05 mol/L，正常值：0.000.02 mol/L)；尿有機(jī)酸分析：尿中見大量3-羥基丁酸、2-甲基一3羥基丁酸、乙酰乙酸。臨床診斷為p酮硫解酶缺乏癥，應(yīng)用Sanger測序法對患兒及其父母ACA71基因進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒存在ACAT1基因復(fù)合雜合突變(c. 890CA及c121 - 3CG)，突變分別來