炎癥性腸病與基因缺陷

1、極早發(fā)型炎癥性腸病導語：炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組慢性非特異性腸道炎癥性疾病。主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛、腹瀉、粘液血便、粘膜膿便，可見于任何年齡。炎性腸病包括克羅恩病(Crohns disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)。潰瘍性結(jié)腸炎僅影響大腸，而克羅恩病則可影響胃腸道的任何部位，多數(shù)克羅恩病常影響小腸末端和大腸的開始端。圖1 羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎而極早發(fā)型炎癥性腸?。╲ery early onset IBD，VEO-IBD）是指6歲以下IBD患者，包括新生兒、嬰幼兒及幼兒患者。其具 有“三高二

2、低”的特征（患病率、致殘率和癌變風險高，治愈率和發(fā)病年齡低），多表現(xiàn)為廣泛性結(jié)腸病變?；疾÷始s為14/10萬，但目前炎癥性腸病的發(fā)病率有逐年上升趨勢，其發(fā)病群體趨于年輕化，且復發(fā)率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，炎癥性腸病成為當今最具挑戰(zhàn)性的疾病。1. 遺傳背景IBD 現(xiàn)被認為是由免疫、感染、遺傳與飲食等多因素共同作用所致的結(jié)果，而VEO-IBD患者發(fā)病年齡早、環(huán)境暴露時間有限、具有較強家族史，提示與遺傳因素相關(guān)性更大，單基因突變檢出率更高（如圖2）。VEO-IBD受累基因很多歸為原發(fā)性免疫缺陷病，這些基因缺陷導致固有免疫、適應性免疫、上皮屏障等多方面功能損傷，從而導致VEO-IBD 的發(fā)生。（見表1

3、）圖2 IBD樣癥狀的發(fā)病年齡與單基因變異表1 40個具有VEO-BID表型的基因2.臨床表型發(fā)病年齡：多表現(xiàn)為廣泛性結(jié)腸病變，發(fā)病年齡早，在6歲之內(nèi)，甚至新生兒期。消化道癥狀：常見腹痛腹瀉、粘液血便。有些患兒會出現(xiàn)肛周病變，以瘺管形成、肛周膿腫為突出表現(xiàn)。全身表現(xiàn)及并發(fā)癥：患兒突出表現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，為發(fā)病年齡早，病情嚴重難以達到臨床緩解、營養(yǎng)攝入量有限所致。另外可見關(guān)節(jié)炎、虹膜炎、皮膚結(jié)節(jié)性紅斑、皮膚濕疹等。VEO-IBD 因其臨床表現(xiàn)、治療效果及預后等方面有其特異性，因此，受到越來越多的重視和關(guān)注。對于出現(xiàn)表1情況的患兒需警惕VEO-IBD。表2 懷疑單基因IBD的關(guān)鍵性臨床提示 3. 診

4、斷實驗室檢查：需完善血常規(guī)、生化、炎癥指標ESR、CPR；行糞常規(guī)、糞培養(yǎng)等排除感染。內(nèi)鏡檢查：胃鏡及腸鏡檢查，同時活檢以進行病理檢查?；驒z測：隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展及全外顯子、全基因組測序在臨床的應用，患兒基因突變明確診斷已成為可能。一方面，單基因缺陷的IBD在臨床表現(xiàn)、預后及治療方面與普通IBD患兒存在差異，可通過基因測序技術(shù)實現(xiàn)早期診斷，選擇合適的治療方法，改善患者的預后；另一方面，明確基因突變可促使我們深入了解疾病發(fā)病機制，使精準、靶向治療成為可能。同時，明確基因突變后，可以為這些家庭提供遺傳咨詢。圖3為基因檢測的選擇提供了臨床思路。圖3 診斷單基因IBD（原發(fā)性免疫缺陷病相關(guān)IBD

5、）臨床、免疫、基因檢測流程4. 治療藥物治療：IBD治療以激素、5-ASA、免疫抑制劑、及生物制劑為主，但是VEO-IBD對上述傳統(tǒng)治療方式反應不佳。激素作用機制為下調(diào)促炎因子，對于存在IL10通路缺陷患兒炎癥抑制功能缺失，進行激素治療效果甚微。手術(shù)治療：VEO-IBD患兒對于傳統(tǒng)的藥物治療反應差，同時腸道炎癥嚴重且持續(xù)，故患兒接受部分結(jié)腸或結(jié)腸次全切除，回腸造瘺術(shù)，以暫時控制疾病發(fā)展。但是術(shù)后傷口愈合困難、易感染，對患兒造成很大痛苦，同時增加了進行護理的難度。移植治療：目前，異基因造血干細胞移植（HSCT）已運用于VEO-IBD的治療，該方法不同基因變異導致的VEO-IBD效果存在差異。對于

6、治愈IL10/IL10R突變所致的VEO-IBD效果較好，而對于上皮屏障功能障礙相關(guān)基因TTC7A、NEMO缺陷所致的VEO-IBD效果欠佳?？赡艿脑蚴沁@些基因位于腸細胞而非造血系統(tǒng)，故造血干細胞移植無法修復基因缺陷。有待于進一步研究，明確發(fā)病機制，尋找新的治療靶點。5. 案例分享患兒，9個月，女孩，臨床懷疑早發(fā)型克羅恩病。結(jié)論：c.269TC位點遺傳自父親，c.537GA位點遺傳自母親，此基因變異為復合雜合變異，且受檢者有與上述疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)，該變異為疑似致病性變異。c.537GA為同義突變，位點位于外顯子4與內(nèi)含子4連接處，即CG/GT突變?yōu)镃A/GT，文獻研究發(fā)現(xiàn)該位點突變后，PC

7、R反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物縮短即c.519-537delGGTGCCGGAAACTTCAC p.LYS173ASNfs*7，證實為剪接突變。圖4 患者與正常對照cDNA測序圖對比總結(jié)：1. 對于VEO-IBD患兒，若符合以下特點：發(fā)病年齡早、陽性家族史、早期出現(xiàn)肛瘺及肛周膿腫、反復全身感染、對傳統(tǒng)治療無效，需考慮單基因突變所致，完善基因檢測，以明確是否由在基因突變所致。2. IL10RA基因突變所致的VEO-IBD的特點：發(fā)病年齡更早，平均約5個月齡；多見肛周病變，及嚴重結(jié)腸炎癥，表現(xiàn)為淺表及深部潰瘍；在并發(fā)癥方面，表現(xiàn)為反復毛囊炎，少數(shù)可見皮膚濕疹；在治療上，較其他基因異基因造血干細胞移植療效更好。3.

8、警惕外顯子區(qū)域與內(nèi)含子交接處的同義突變。參考文獻：1 許永彬, 陳玉冰, 曾萍, 等. 白細胞介素10受體突變引起新生兒期炎癥性腸病的發(fā)病機制及基因診斷J. 中華兒科雜志, 2015 (005): 348-354.2 Uhlig H H, Schwerd T, Koletzko S, et al. The diagnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel diseaseJ. Gastroenterology, 2014, 147(5): 990-1007. e3.3 孫利, 李一帆. 兒童炎癥性腸病與免疫缺陷J. 中國實用兒科雜志, 2018, 33(1): 37-41.4 Kammermeier J, Drury S, James C T, et al. Targeted gene panel sequencing in children with very early onset inflammatory bowel diseaseevaluation and prospecti