物料-變更-驗證管理

1、7. 物料管理7.1 控制通則 7.10 應當有書面程序闡明物料的接收、標識、待驗、貯存、搬運、取樣、測試和批準或拒收。7.11 原料藥和/或中間體生產廠應當有對關鍵原料供應商的評估系統(tǒng)。7.12 應當按質量部門批準的標準從一個或多個供應商處采購物料。 7.13 如果關鍵物料的供應商不是該物料的生產商，原料藥或中間體的生產商應當知道該物料生產商的名稱和地址。7.14 關鍵原料的供應商的變更應當參照第13章“變更控制”進行。7.2接收和待驗 7.20 物料接收時需進行驗收，應當目測檢查物料每個或每組包裝容器的標簽是否正確（包括品名，如果供應商所用名稱與內部使用的名稱不一致，應當檢查其相互關系）、

2、容器是否損壞、密封是否受損，是否有損壞或污染的證據。物料在取樣、檢查或檢驗并放行前，應存放在待驗區(qū)。7.21 進廠原物料與現有的庫存（如儲倉中的溶劑或貨物）混放之前，應有正確的標識、經檢驗測試（必要時）并放行。應有規(guī)程防止把來料錯放到現有的庫存中。7.22 對于非專用槽車運送的大宗物料，為避免來自槽車所致的交叉污染?？刹捎靡韵碌囊环N或幾種方法： * 清潔證書 * 對微量殘留物進行測試 * 對供應商進行審計 7.23 大的儲存容器及其隨附的配件、進料和出料管都應當有適當的標識。 7.24 應將每個或每組物料容器（幾批）的物料人為指定為批（劃分批號）1.對幾個原料罐是否適用，并標上專一性編號、批號

3、或接收號。此號碼應當用于記錄每批的處置情況。應當有一個識別每批物料所處狀態(tài)的系統(tǒng)。7.3 進廠物料的取樣與測試 7.30 除7.32中指出的物料外，每批物料至少要做一個鑒別試驗。如原料藥生產廠有供應商審計體系時，供應商的分析報告可以用來替代其他項目 其他項目具體有哪些？的測試。7.31 批準的供應商的核準應有一評估資料，該資料有足夠的證據（如過去的質量記錄）證明該生產商始終都能提供符合質量標準的物料。至少應當對三批物料作全檢之后，方可減少全檢的次數。然而，至少每隔一定時間應當進行一次全檢，并與生產商分析報告進行比較。分析報告的可靠性應當定期進行檢查。7.32當能取得生產商的分析報告，證明這些原

4、料符合規(guī)定的質量標準時，工藝助劑、有害或劇毒的原料、其它特殊物料、或轉移到公司控制范圍內的另一個部門的物料不用測試。對容器、標簽和批號記錄進行目測檢查，以確認這些物料。對這些物料不作現場測試時應當說明理由并有正式記錄。7.33 取樣應當能代表被取的那批物料。取樣方法應當規(guī)定：取樣的容器數，取樣部位，每個容器的取樣量。取樣容器數和取樣量應當根據取樣方案而定。取樣方案的制定要綜合考慮物料的重要性、可變性、供應商過去的質量情況，以及分析需用量。7.34 應當在規(guī)定的地點，按規(guī)定的方法取樣，以避免取樣的物料被污染，或污染其它物料。7.35 被取樣的容器應當小心開啟，取樣后重新密封。應在這些容器上做“已

5、取樣”的標記。7.4儲存7.40 物料的搬運和貯存應當防止降解、污染和交叉污染。7.41 纖維板桶、袋裝或箱裝物料應當離地貯存，并根據情況留出適當空間便于清潔和檢查。7.42 應保證貯存期內物料的貯存條件不影響物料的質量。物料的管理通常應遵循“先進先出（老的庫存先用掉）”的原則。7.43如果識別標簽保持清晰，容器在開啟和使用前能進行適當清潔，某些裝在適當容器中的物料可以存放在室外。7.44 不合格物料應當有不合格標識，并用待驗系統(tǒng)控制，以防止未經許可而用于生產。7.5重新評估7.50 必要時（如長期存放或暴露于熱或潮濕的環(huán)境中），應當根據情況對物料重新進行評估，以確定其適用性。12.驗證12.

6、1 驗證方針12.10 公司的驗證總方針、驗證目的和方法（包括生產工藝、清潔規(guī)程、分析方法、過程控制測試規(guī)程以及計算機系統(tǒng)）以及負責設計、審核、批準和驗證各階段文件記錄的人員都應有明文規(guī)定。12.11 關鍵的工藝參數/屬性通常應當在開發(fā)階段或根據歷史的數據確定，應規(guī)定重復性工藝操作的必要范圍。包括：* 確定原料藥產品的關鍵屬性；* 確定可能影響原料藥關鍵質量屬性的工藝參數；* 確定常規(guī)生產和工藝控制中每個關鍵工藝參數的范圍。12.12 驗證還應當擴大到那些對原料藥質量和純度至關重要的操作。12.2 驗證文件12.20 應當有書面的驗證方案，闡明如何進行某個工藝的驗證。驗證方案應當由質量部門和其

7、他指定的部門審核并批準。12.21 驗證方案應闡明驗證的關鍵工序、認可標準需進行驗證的類型（回顧性、預驗證、同步驗證）和驗證試驗的次數。12.22 應當擬定一份驗證報告，此報告交叉引用驗證方案的數據，匯總驗證的結果，對偏差進行說明，提出變更或整改建議，并作適當結論。12.23 對驗證方案的任何偏離均應記錄、歸檔并作適當說明。12.3 確認12.30 在工藝驗證活動開始前，應當完成關鍵設備和輔助系統(tǒng)的確認。確認一般是由以下幾項活動，他們可單獨進行，也可組合起來實施：* 設計確認（DQ）：有文件和記錄的各種審核和檢查，以證明設施、設備或系統(tǒng)適用于預期的目的；* 安裝確認（IQ）：有文件和記錄的各種

8、審核和檢查，以證明已安裝或調整過的設備或系統(tǒng)符合設計、生產廠建議和/或用戶的要求；* 運行確認（OQ）：有文件和記錄的各種審核和檢查，以證明安裝并經調整過的設備或系統(tǒng)能在預期的運行范圍內正常運行；* 性能確認（PQ）：有文件和記錄的各種試驗、審核和檢查，以證明設備及輔助系統(tǒng)連接后，能有效的、穩(wěn)定的運行，其結果符合批準的工藝和質量標準。12.4 工藝驗證的方法12.40 工藝驗證（PV）是證明工藝在確定的工藝參數范圍內運行時，能持續(xù)有效地生產出符合預定的質量標準和質量屬性的中間體或原料藥的有文件記錄的一系列活動。12.41 驗證方法有三種，預驗證是首選的方法，但在其它場合下，也可以采用其他方法。

9、這些方法及其適用范圍見下文。12.42 12.1中所定義的所有原料藥生產工藝一般都應當進行預驗證。只有原料藥工藝的預驗證完成后，用該原料藥制成的制劑方可開始銷售。12.43由于原料藥生產批號有限，原料藥不是經常生產，或原料藥是用驗證過的但已變更的工藝生產，難以從原料藥的連續(xù)生產中得到現成的數據時，可進行同步驗證。同步驗證完成之前，只要對原料藥批號進行了充分的監(jiān)控和測試，這些批號可以放行并用于最終制劑藥的商業(yè)銷售。12.44 某些工藝已確立了很久，而且原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產工藝的變化對原料藥的質量沒有明顯的影響，此時就可以例外地進行回顧性驗證。這一驗證方法適合于下列情況：1. 關鍵質量屬性

10、和關鍵工藝參數均已確定；2. 已確立了合適的過程控制和認可標準；3. 除了操作人員失誤或設備故障外，從來沒有出現過較大的工藝/產品的不合格問題；4. 原料藥的雜質概況已確定。12.45 回顧性驗證所用的批號應當是此階段中的所有批號的代表批號，包括任何不合格的批號。而且應當有足夠的批數來證明工藝的穩(wěn)定。為了對工藝進行回顧性驗證，必要時可用測試留樣來獲取驗證數據。12.5 工藝驗證的程序12.50 生產工藝驗證的運行次數，應當由工藝的復雜性或工藝變更的大小來決定。預驗證和同步驗證應當采用三個連續(xù)的、成功的批號可作為一個指導性意見，但在某些情況下，需要更多的批號才能保證工藝的一致性（例如復雜的原料藥

11、生產工藝，或周期很長的原料藥工藝）?；仡櫺则炞C一般需要審查10到30個連續(xù)批號得到的數據，方可評估工藝的一致性，但是，如果有充分理由，審查的批數可以少些。12.51 工藝驗證期間，應對關鍵的工藝參數進行監(jiān)控。與質量無關的參數，例如與節(jié)能或設備使用相關控制的參數，無需列入工藝驗證中。12.52 工藝驗證應證明，每一個原料藥的雜質概況都在規(guī)定的限度內。雜質概況應當與以往的數據相似或更好，如果可能，應與工藝開發(fā)階段確定的雜質概況及臨床和毒理研究批號的雜質數據相比較，雜質情況應相似或更好些。12.6已驗證系統(tǒng)的定期審核12.60 應當對系統(tǒng)和工藝進行周期性的評價，以確認它們仍然運行在已驗證的狀態(tài)。如果

12、系統(tǒng)或工藝沒有大的變動，而且質量回顧證實系統(tǒng)和工藝能始終如一地生產著符合質量標準的物料，通常就不必再驗證了。12.7 清洗驗證12.70 清洗程序通常應進行驗證。一般來說，清洗驗證應當針對污染及物料夾帶易給原料藥質量帶來最大風險的地點及工藝步驟。例如，在生產的前期階段，可能沒有必要驗證設備的清洗程序，因為后面的純化步驟可去除殘留。都在同一設備內生產，而該設備用同一個程序清洗，那么就可選擇代表性的中間體或原料藥來作清洗驗證的參照物。應當根據溶解度，清洗難度，以及殘留物的限度來選擇清洗驗證參照物。而殘留物的限度則須依據效價、毒性和穩(wěn)定性計算而定。12.72 清洗驗證方案應當描述要清洗的設備、程序、

13、物料、可接受的清洗標準、要監(jiān)控的參數、以及分析方法。該方案還應規(guī)定需取樣品的類型，如何取樣及標記。12.73 取樣方法應包括擦拭法、淋洗法或其他方法（如直接萃取法，如果合適的話），同時檢測不溶性和可溶性的殘留物。所用的取樣方法應當能定量地檢測出清洗之后設備表面的殘留物。由于設備的設計和/或工藝限制（如軟管的內表面，輸送管道，反應釜的開口很小或反應釜處理有毒物質，又如微粉粉碎機，流化床式微粉機這類小的復雜設備），很難觸及與產品接觸的表面時，擦拭取樣就不太實際。12.74 應當采用驗證過的、具有檢測殘留物或污染物靈敏度高的分析方法。每一個分析方法的檢測限必須足夠靈敏，足以檢測到殘留物或污染物的規(guī)定

14、的可接受水平。應當規(guī)定方法可達到的回收率。殘留物的限度應切實可行，可檢測，并根據最有害的殘留物來確定。此限度標準可以根據原料藥或其最有害的組分的已知最小藥理、毒理或生理活性濃度來制定。12.75 有些工藝過程，需要降低原料藥中的總微生物數或內毒素污染水平，另一類工藝，如生產無菌制劑產品的非無菌原料藥工藝，特別關注微生物及內毒素類污染問題，因此，設備清洗/消毒的研究中，應當對此詳細闡述。12.76 清洗程序經驗證后，應當定期進行監(jiān)測，以確保這些程序在日常生產中的有效性。設備的清潔程度可以通過測試或目測來監(jiān)控。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重的污染。12.8 分析方法的

15、驗證12.80 分析方法應當進行驗證，除非采用的方法列在相關的藥典或其它公認的參照標準中。然而，所有測試方法的適應性應當在實際使用條件下確認，并有相應的文件及記錄。12.81 方法驗證應當包括ICH分析方法驗證指南中對性狀的考慮。方法驗證的實施應當與分析的目的和原料藥生產工藝的步驟相適應。12.82應當在分析儀器設備的確認完成后，再著手分析方法的驗證。12.83 對已驗證過的分析方法的任何修改都應有完整的記錄。這類記錄應當包括修改的理由和充分的數據，以證實該修改的方法和規(guī)定的方法同樣準確、可靠。13.變更的控制13.10 應當建立正式的變更控制系統(tǒng)，以評估可能影響中間體或原料藥生產和控制的所有

16、變更。13.11 應有書面程序對原料、質量標準、分析方法、設施、公用系統(tǒng)、設備（包括計算機硬件）、工藝步驟、標簽和包裝材料、計算機軟件所作的各種變更進行鑒別、文件記錄、適當的審核批準。13.12 任何與GMP有關的變更建議都應當由相應的部門進行起草、審核和批準，并報質量部門審核批準。13.13 應當評估所建議的變更對中間體或原料藥質量的潛在影響。一種分類方法可能有助于確定測試、驗證和文件記錄是否充分，是否足以說明驗證工藝變更的合理性?？梢愿鶕兏男再|，范圍/程度及變更對工藝的影響將變更分類（如，次要的或主要的）。一個已驗證工藝的變更需要進行哪些驗證試驗、做什么樣的附加測試，這些需要科學的判斷

17、。13.14已批準的變更實施前，應當采取措施確保與變更有關的文件都已修訂。13.15 變更實施后，應當對變更之后生產或測試的頭幾個批次進行評估。13.16 關鍵的變更對規(guī)定的復驗期和有效期的可能影響應進行評估。如有必要，可以將用修改了的工藝生產的中間體或原料藥的樣品列入加速穩(wěn)定性考察計劃，并/或列入穩(wěn)定性監(jiān)測計劃。13.17 應將生產及工藝控制步驟所作的變更（可能影響原料藥質量的）情況，通知目前制劑生產商。14. 物料的拒收和再利用14.1 拒收14.10 不合格中間體和原料藥應有不合格標志，并隔離。這些中間體和原料藥可以按下述方法進行返工或重新加工。不合格物料的最終處置情況應有記錄。14.2

18、 返工14.20 將不符合標準或規(guī)格的中間體或原料藥返回工藝過程，重復規(guī)定的生產工藝中的某一結晶步驟或其它化學或物理處理步驟（如蒸餾、過濾、層析、粉碎），這種做法通常是可以接受的。然而，如果大多數的批號都要返工，那么該返工就應當作為常規(guī)生產工藝的一部分。14.21 經中間控制的測試表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進行該步操作，屬于正常生產，不屬于返工。14.22 將未反應的物料返回某一工序，并重復化學反應，屬于返工，除非這一過程已列入常規(guī)的生產過程。這種返工前，應仔細評估，以確保中間體或原料藥的質量不會因可能形成的副產物和過度反應物而受到負面影響。14.3 重新加工14.30不合格批號進行重新加工前，應對造成不符合的原因進行調查。14.31 重新加工的批號應作評估、測試及穩(wěn)定性測試（必要時），并有完整的文件和記錄，以表明重新