短期病程系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的研究

短期病程系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的研究中國醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人申明所呈交的學(xué)位論文是我本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我所知，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得我?；蚱渌逃龣C(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過的材料，與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示謝意。申請學(xué)位論文與資料若有不實(shí)之處，本人承擔(dān)一切相關(guān)責(zé)任。論文作者簽名耳魄知11小I。中國醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本人完全了解中國醫(yī)科大學(xué)有關(guān)保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)的規(guī)定，即研究生在攻讀學(xué)位期間論文工作的知識產(chǎn)權(quán)單位屬中國醫(yī)科大學(xué)。本人保證畢業(yè)離校后，發(fā)表論文或使用論文工作成果時署名單位為中國醫(yī)科大學(xué)，且導(dǎo)師為通訊作者，通訊作者單位亦署名為中國醫(yī)科大學(xué)。學(xué)校有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤，允許論文被查閱和借閱。學(xué)?？梢怨紝W(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容保密內(nèi)容除外，以采用影印、縮印或其他手段保存論文。論文作者簽名指導(dǎo)教師簽名|IILRLLIIIIII11111IIIILY1目錄一、摘要中文論著摘要L英文論著摘要3二、英文縮略語5三、論文前言6日U舌6臨床資料和方法6OOOOOO01OO7結(jié)果”O(jiān)討論8結(jié)論10四、本研究創(chuàng)新性的自我評價11五、參考文獻(xiàn)12六、附錄00OO00M00080O08000OOQOO13綜述0在學(xué)期間的科研成績22致謝23個人簡歷24中文論著摘要短期病程系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的研究目的探討短期病程12個月以內(nèi)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變情況，包括腦萎縮和腦實(shí)質(zhì)損害局灶性及彌漫性病人的患病情況，并分析患者臨床特征、檢驗(yàn)指標(biāo)與腦部病變的關(guān)系。方法個月的50例SLE病例進(jìn)行回顧性分析，應(yīng)用顱腦增強(qiáng)磁共振明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變情況，據(jù)檢查結(jié)果分為腦萎縮、腦實(shí)質(zhì)局灶性及彌漫性損害、腦部無病變?nèi)M。分析腦萎縮和腦實(shí)質(zhì)損害局灶性及彌漫性病人的患病情況，并將其中27例腦部無病變者設(shè)為對照組，比較三組臨床特征、檢驗(yàn)指標(biāo)的差異性。結(jié)果L、本研究50例患者，23例出現(xiàn)腦部異常，其中腦萎縮者為9例，占8，3679SD1712。2、腦部異?；颊吲R床表現(xiàn)、檢驗(yàn)指標(biāo)的組間比較見表L及表2，腦萎縮組IGG型抗心磷脂抗體陽性率明顯高于對照組P0022；腦實(shí)質(zhì)損害組患者的抗O05；兩組的腦電圖異常率顯著高于對照組P值分別為0022、003。性別、種族、及其他的臨床特征、檢驗(yàn)指標(biāo)組間比較無顯著性差異未全部列于表中。結(jié)論SLE患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)很可能在SLE早期或臨床明確診斷之前就已經(jīng)受到損傷，因此需早期行顱腦磁共振監(jiān)測無癥狀SLE患者的腦部情況，而不應(yīng)只局限于電圖可能有助于早期診斷SLE患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。關(guān)鍵詞系統(tǒng)性紅斑狼瘡；腦萎縮；腦實(shí)質(zhì)損害2英文論著摘要CENTRALNERVOUSOFSYSTEMDAMAGESYSTEMICLUPUSINSHORTTERMERYTHEMATOSUSPATIENTSDISEASECOURSEPURPOSEDISCUSSNERVOUSSYSTEMICLUPUSSYSTEMCOURSEOFTHEDISEASEISLESSTHAN12THELESIONS，WHICHOFMONTHS，INCLUDINGPREVALENCECEREBRALANDCEREBRALANDANDAROPHYPARENCHYMALLESIONSFOCALDIFFUSEPATIENTSOFTHEBETWEENCLINICALANDANALYSISRELATIONSHIPFEATURES，LABORATORYTESTING，INSPECTIONBRAINLESIONSMETHODS50CASESOFSLEWHOMEETTHE1997AMERICANOFPATIENTSCOLLEGERHEURNATOLOGYCOURSEOFTHEDISEASEWHICHCRITERIA【1一，ANDISLESSTLLANL2ACRSLEDIAGNOSTICMONTHSAREENHANCEDTORETROSPECTIVELYRESONANCEANALYZED，APPLICATINGMAGNETICCENTRALNERVOUSTOTESTAREDIVIDEDINTOSPECIFICSYSTEMRESULTS，ITLESIONSACCORDINGCEREBRALANDANDWITHOUTCEREBRALATROPHY，CEREBRALPARENCHYMAFOCALDIFFUSEDAMAGELESIONSRESEARCHTHEOFOFCEREBRALGROUPSTHEANALYSISESPREVALENCEPATIENTSATROPHYANDCEREBRALAND27CASESWITHOUTCEREBRALPARENCHYMALLESIONSFOCALDIFFUSE，ANDLESIONSARESETCONTROLTHEUPDIFFERENCESOFTHECLINICALFEATURES、GROUP，COMPARINGABORATORYINTHETHREETESTING，INSPECTIONGROUPSRESULTSCEREBRALISIN1LESIONSISINATROPHY8，CEREBRALPREVALENTPARENCHYMALPREVALENT28PATIENTSWITHCEREBRALLESIONSHAVETHERATEOFPARENCHYMALHIGHERPOSITIVEANTIDSDNAANDNATIONALASSESSMENTSLEDAIALLLUPUSERYTHEMATOSUSSCORESPWITHCEREBRALHAVETHERATE005；PATIENTSATROPHYHIGHEROFPOSITIVEIGGTYPELATEOFTWOCEREBRALLESIONSANTICARDIOLIPINANTIBODIESPO05；EEGABNORMALITIY3THANTHEISCONTROLHIGHERGROUPGROUPSSIGNIFICANTLYIF,O05CONCLUSIONTHECENTRALNERVOUSINSLEISINSYSTEMPROBABLYDAMAGEDEARLYDISEASE，EVENBEFORETHECLINICALANTIBODIESDIAGNOSISIGGTYPEANTICARDIOLIPINABNORMALITIESHAVEOILTHESCORES，EEGPOSITIVE，SLEDAICLINICALLYSIGNIFICANTEARLYCENTRALNERVOUSLESIONSPREDICTIONSYSTEMWORDSKEYERYTHEMATOSUS；BRAINLESIONSSYSTEMICLUPUSATROPHY；BRAINPARENCHYMAL4英文縮略語5論文短期病程系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的研究刖置系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多因素參與的自身免疫性疾病，累及多系統(tǒng)多器官，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是SLE的許多并發(fā)癥之一，重癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可導(dǎo)致較高的死亡率和致殘率，是SLE患者死亡的主要原因之一。因此，早期診斷SLE患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變非常重要。研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的相關(guān)因素有助于早期診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦部病變情況，從而為實(shí)施預(yù)防性干預(yù)措施提供依據(jù)。臨床資料和方法一、研究對象強(qiáng)磁共振檢查存在腦部病變者而分為腦實(shí)質(zhì)性損害組14例和腦萎縮組9例。對照組據(jù)顱腦增強(qiáng)磁共振檢查無腦部病變者27例。二、入選標(biāo)準(zhǔn)病程小于等于12個月的初治SLE患者，排除顱內(nèi)感染、高血壓、尿毒癥性腦病及藥物等原因所致的腦部病變患者。三、方法回顧性分析50例SLE患者的資料，分別記錄性別、發(fā)病年齡、病程、種族、臨床癥狀、自身抗體、抗磷脂抗體、免疫球蛋白、補(bǔ)體、24小時尿蛋白定量、血肌酐、腦電圖、SLEDIA評分、免疫抑制劑的治療、潑尼松應(yīng)用劑量等，上述資料均從住院病例中獲取。四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法6用SPSS170統(tǒng)計(jì)軟件分析，組間差異采用單因素方差分析檢驗(yàn)，率的比較采用FISHERS精確試驗(yàn)，P005差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。掛甲當(dāng)日7卜1、本研究50例患者，23例出現(xiàn)腦部異常，其中腦萎縮者為9例，占8，3679SD1712。2、腦部異?；颊吲R床表現(xiàn)、檢驗(yàn)指標(biāo)的組間比較見表1及表2，腦萎縮組IGG型抗心磷脂抗體陽性率明顯高于對照組PO022；腦實(shí)質(zhì)損害組患者的抗兩組的腦電圖異常率顯著高于對照組P值分別為0022、003，皆O(shè)05。性別、種族、或其他的臨床特征、檢驗(yàn)指標(biāo)組間比較無顯著性差異未全部列于表中。表1，臨床特征與腦病變腦萎縮或腦實(shí)質(zhì)損害的關(guān)系數(shù)據(jù)用叉士S或率標(biāo)示注棗表示P0057表2，檢驗(yàn)指標(biāo)與腦部病變的關(guān)系數(shù)據(jù)用又士S或率標(biāo)示注表示P005討論系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多因素參與的自身免疫性疾病，累及多系統(tǒng)多器官，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是SLE的許多并發(fā)癥之一，重癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可導(dǎo)致較高的死亡率和致殘率，是SLE患者死亡的主要原因之一。因此，早期診斷SLE中樞8神經(jīng)系統(tǒng)病變非常重要。研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的相關(guān)因素有助于早期診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦部病變情況，從而為實(shí)施預(yù)防性干預(yù)措施提供依據(jù)。SLE患者出現(xiàn)腦部病變的患病情況各家報道不一，CASEPANY等人【4】研究發(fā)現(xiàn)，L等人【5】的研究以34者185和25例腦局灶性損害患者217。ZHANG例SLE病人組成的病例組與29例年齡匹配的健康人組成的對照組進(jìn)行比較，結(jié)為23例，占46，其中腦萎縮為18，腦實(shí)質(zhì)損害為28，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)很可能在SLE早期或臨床明確診斷之前就已經(jīng)受到損傷。腦部病變患病情況的不同可能與樣本的數(shù)量及選擇上的差異有關(guān)，仍需大樣本的相關(guān)研究?？剐牧字贵wACL可能通過影響凝血機(jī)制、促進(jìn)血栓形成及直接引起神經(jīng)元細(xì)胞的功能障礙而導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦部病變的發(fā)生。ZANDMANGODDARD病情活動而升高，且ACL與患者的精神癥狀、癲癇有一定的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)腦萎縮的SLE患者的IGG型ACL陽性率顯著高于腦部無異常者，這與相關(guān)文獻(xiàn)報道一致，表明IGG型ACL抗體與腦萎縮有密切關(guān)系，可能有助于早期診斷SLE患者的腦萎縮。的量與疾病的活動性密切相關(guān)，同時SLEDAI評分也可評估疾病的活動性。本研PO01顯著高于腦部無異常者，表明腦實(shí)質(zhì)損害的SLE患者疾病的活動性相對較高，同時也提示其可能對早期診斷SLE患者腦實(shí)質(zhì)損害有一定的臨床意義。陳修哲等【|刀檢查NPSLE損傷患者的腦電圖發(fā)現(xiàn)，NPSLE患者的腦電圖異常率為61。本研究資料顯示，腦電圖異常率為40，其中腦萎縮組6例12，腦實(shí)質(zhì)損害組8例16。兩組與對照組比較均具有顯著性差異P值分別為0022、O03見表2，但兩組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的腦電圖不具特征性，但其能夠反映腦組織的功能變化，且檢查價格9相對較低，故對于SLE的患者，可早期監(jiān)測EEG，以早期了解SLE對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害情況。SLE的相關(guān)研究指出應(yīng)用皮質(zhì)類固醇可導(dǎo)致SLE患者出現(xiàn)腦萎縮【8】。而腦萎縮與神經(jīng)精神臨床表現(xiàn)癲癇發(fā)作有關(guān)。眾所周知，皮質(zhì)類固醇用于治療活動期的SLE患者，而皮質(zhì)類固醇嚴(yán)重影響人類和動物的大腦記憶中心，因此無法判斷腦部病變是否由SLE引起或繼發(fā)于皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用。我們的研究發(fā)現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)損害組患者較腦萎縮組應(yīng)用更多劑量的潑尼松，但二者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SLE患者腦部病變與應(yīng)用皮質(zhì)類固醇是否相關(guān)還需進(jìn)一步研究。；口結(jié)論匕總之，SLE患者在疾病早期或臨床明確診斷之前中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能就已經(jīng)受到損害，因此需早期行顱腦磁共振監(jiān)測無癥狀SLE患者的腦部情況，而不應(yīng)只局限于出現(xiàn)臨床精神癥狀者。此外，監(jiān)測IGG型抗心磷脂抗體、抗DSDNA抗體、腦電圖、SLEDAI評分可能有助于早期診斷SLE患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。10本研究創(chuàng)新性的自我評價本文收集的數(shù)據(jù)為我院2004年1月至2010年12月，病程小于等于12個月，且均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)的初治SLE患者的臨床資料，資料真實(shí)可靠。對系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患病情況及其與臨床特征及檢驗(yàn)指標(biāo)的關(guān)系進(jìn)行分析，進(jìn)行了多方面的分析與研究，提出了新的見解，對指導(dǎo)臨床的預(yù)防及干預(yù)治療有一定的價值。參考文獻(xiàn)1TANEM，COHENAS，F(xiàn)RIESJF，ETA1THE1982REVISEDCRITERIAFORTHECLASSIFICATIONOFSYSTEMIC1RHEUM2717LUPUSERYTHEMATOSUSARTHRITIS982；2512THEAMERICANOFREVISEDCRITERIAFORTHEHOEHBERGMCUPDMINGCOLLEGERHEUMATOLOGYCLASSIFICATIONOFRHEUM17253ACRSYSTEMICLUPUS997；40；1ERYTHEMATOSUS【LETTERARTHRITISADHOECOMMITTEEONAMERICANOFNEUROPSYCHIATRICLUPUSTHECOLLEGERHEUMATOLOGYNOMENCLATUREANDCASEDEFINITIONSFORRHEUMNEUROPSYCHIATDCLUPUSSYNDROMEARTHRITIS1999；425996083LMRIINCENTRALNERVONSCSEPANYT,BERECZKID，KISSE,CSIBAFINDINGSSYSTEMICLUPUSAREASSOCIATEDWITHANDERYTHEMATOSUSIMMUNOSEROLOGICALPARAMETERSNEUROLHYPERTENSIONJ2003；2501348544A1DIFFUSIONINWITHL，HARRISONM，HEIERLA，ETZHANGCHANGESPAYIENTSSYSTEMICLUPUSRHEUMERYTHEMATOSUSARTHRITIS1982；25127175ZANDMANGODDARDJ，SHOENFELDYAUTOANTIBODIESG，CHAPMANINVOLVEDINNEUROPSYCHIATRICSLEANDARTHRITISANTIPHOSPHOLIPIDSYNDROME【J】SEMIN6陳修哲等神經(jīng)精神性狼瘡臨床資料分析精神醫(yī)學(xué)雜志，2007205；2912937ZANARDIA1CEREBRALRELATEDTOINVA，ETATROPHYCORTICOTHERAPYSYSTEMICRHEUMATOL200LUPUSERYTHEMATOSUSCLINI；245508ZANARDIA1CEREBRALVA，ETRELATEDTOINATROPHYCORTICOTHERAPYSYSTEMICRHEUMATOL200LUPUSERYTHEMATOSUSCLIN1；24550綜述神經(jīng)精神性狼瘡的研究進(jìn)展摘要神經(jīng)精神性狼瘡NPSLE是系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的嚴(yán)重并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)多樣。NPSLE可發(fā)生于SLE病程的任何階段，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要包括自身抗體的產(chǎn)生、微血管病變、局部細(xì)胞因子以及炎性介質(zhì)的參與。國際上尚無統(tǒng)一的NPSLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，須綜合神經(jīng)精神異常癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷。其治療包括激素及免疫抑制，血漿置換和免疫吸附，生物制劑，對癥治療以及抗凝治療等。關(guān)鍵詞神經(jīng)精神性狼瘡；發(fā)病機(jī)制；診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE是累及多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病，諸多自身抗體導(dǎo)致不同靶器官的損害是該病的特征，神經(jīng)精神性狼瘡NPSLE是SLE的許多臨床表現(xiàn)之一，約高達(dá)23的SLE病人有神經(jīng)精神癥狀，有關(guān)NTSLE的臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，病情輕重不一，重癥NPSLE導(dǎo)致較高病死率和致殘率。近年來NPSLE的概念隨著神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)的進(jìn)展及對抗磷脂抗體、抗神經(jīng)元抗體的深入研究在不斷改變，但目前對NTSLE的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、診斷及其治療的認(rèn)識仍然是模糊不清的。因此，深入研究SLE的神經(jīng)系統(tǒng)病變對NPSLE的診斷與治療、改善SLE的預(yù)后是十分重要的?，F(xiàn)將近年來有關(guān)NPSLE的發(fā)病機(jī)制及診斷治療等研究進(jìn)展綜述如下。一、NPSLE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)NPSIE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為自身抗體及炎性介質(zhì)在其發(fā)病中發(fā)揮重要作用。一自身抗體自身抗體在SLE的發(fā)病中起重要作用，SLE患者B細(xì)胞高度活躍，可自發(fā)產(chǎn)生大量的針對自身抗原包括胞核、胞膜和胞質(zhì)的免疫球蛋白抗體，主要是IGG。這些自身抗體可能通過直接損傷神經(jīng)細(xì)胞和誘導(dǎo)血流動力學(xué)改變兩種機(jī)制介導(dǎo)神13經(jīng)系統(tǒng)的損傷。一些研究發(fā)現(xiàn)，自身抗體可通過直接損傷神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)精神障礙，并發(fā)生相關(guān)的臨床癥狀。WEINER等【L】研究發(fā)現(xiàn)，60的抗神經(jīng)元抗體陽性的患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，而抗神經(jīng)元抗體陰性的患者中僅有9出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀。ALPA等【2】研究報道，抗神經(jīng)元抗體可出現(xiàn)在38的SLE患者中，血清中抗神經(jīng)元抗體的出現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)亞臨床損害密切相關(guān)?？股窠?jīng)元抗體暴露了正常情況下被隔離的抗原決定簇或者直接參與了神經(jīng)損傷的啟動過程。有研究報道，在伴有認(rèn)知障礙的SLE患者中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性抗淋巴細(xì)胞抗體陽性，這些抗體可能與神經(jīng)成分有交叉反應(yīng)，而可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙【3】。在體外，將膠質(zhì)細(xì)胞暴露于亞致死劑量的抗體和補(bǔ)體中，可誘發(fā)與多發(fā)性硬化相似的可逆性神經(jīng)精神障礙【3】。一些研究發(fā)現(xiàn)，伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變SLE患者的血液和腦脊液中出現(xiàn)抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗體，且將這些抗體注入實(shí)驗(yàn)動物中可引起神經(jīng)缺損癥狀，其可能與神經(jīng)精神癥狀有關(guān)；也有學(xué)者認(rèn)為，這些特異性抗體可能通過阻斷或興奮神經(jīng)遞質(zhì)受體導(dǎo)致短暫性功能障礙14J?？沽字贵w在血栓前狀態(tài)高凝狀態(tài)中發(fā)揮重要的作用?？沽字贵w是血清中的一種免疫球蛋白，可與帶負(fù)電荷的磷脂結(jié)合，影響凝血機(jī)制并進(jìn)而促進(jìn)血栓的形成【6】?？沽字贵w可以通過抗蛋白C和蛋白S、血小板聚集以及直接活化血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)促凝狀態(tài)，而且腦脊液內(nèi)的抗磷脂抗體也可直接作用于神經(jīng)元而引起彌散性的認(rèn)知障礙，體外研究也表明抗磷脂抗體可以引起神經(jīng)元細(xì)胞的功能障礙，這也可能是抗磷脂抗體在NPSLE發(fā)病中的另一機(jī)制。GODDARD等【7】檢索了升高，且ACL與患者的精神癥狀、癲癇有一定的相關(guān)性。其他血栓前抗體也可能參與到SLE的凝血異常中，這包括抗糖蛋白I抗體、抗膜聯(lián)蛋白V、抗活化蛋白C及抗氧化型低密度脂蛋白抗體，這些物質(zhì)均與動脈或靜脈的血栓形成有關(guān)，是引起SLE血管病變、繼而發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)病變的重要因子【81?？贵w誘導(dǎo)的血流動力學(xué)異?？赡苁荢LE神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生的另一重要機(jī)制。自身抗體可以通過對腦血管的直接作用及對凝血系統(tǒng)的影響而引起神經(jīng)系統(tǒng)病變。結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞膜上的抗磷脂抗體可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使前列環(huán)素和血14栓烷的平衡發(fā)生改變，進(jìn)一步導(dǎo)致血小板黏附、聚集和血栓形成而發(fā)生病變【引?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體也可促使單核粒細(xì)胞趨化并浸潤血管壁，繼而導(dǎo)致血管壁損傷。在體外，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體可使第因子和其他的黏附分子表達(dá)增加，這些改變通過促進(jìn)脂蛋白進(jìn)入血管壁而加速動脈粥樣硬化的形成【5J，從而導(dǎo)致血流減少，引起神經(jīng)系統(tǒng)缺血改變。二局部細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)1例NPSLE患者血清和腦脊液中促炎和抗質(zhì)生物量升高網(wǎng)。TRYSBERG等四研究3炎因子時，發(fā)現(xiàn)腦脊液中IL6和IL8水平升高。IL8可以改變血腦屏障的通透性，從而吸引B細(xì)胞和T細(xì)胞聚集到炎癥部位，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。TNFANARNA、腦脊液NO氧化產(chǎn)物與神經(jīng)精神性狼瘡嚴(yán)重程度相關(guān)，并指出腦脊液NO代謝產(chǎn)物的測定可能有助于疾病的診斷與治療。大腦中大量細(xì)胞和致炎因子的產(chǎn)生可以誘導(dǎo)蛋白水解酶和金屬蛋白酶等分子的產(chǎn)生，它具有雙重效應(yīng)，在保護(hù)腦組織免遭炎癥損害的同時對大腦組織造成損害【91。AINIALA等121報道血漿基質(zhì)金屬蛋白酶9MMP9可能與NPSLE認(rèn)知功能障礙有關(guān)，并指出其可能與大腦的小血管病變相關(guān)，增加腦缺血事件的危險性。二、NPSLE臨床表現(xiàn)NPSLE的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。NPSIE可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)，但以中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變最明顯，其表現(xiàn)可以是彌漫性的、局灶性的或二者兼有。臨床表現(xiàn)輕重不一，可以出現(xiàn)在SLE發(fā)病之前，也可以出現(xiàn)在SLE病程中的任何階段。一頭痛頭痛是SLE常見神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，可能是疾病本身引起，也可能是應(yīng)激和緊張導(dǎo)致。可為持續(xù)性、間歇性、偏頭痛、非偏頭痛。有關(guān)頭痛的發(fā)病率各家報道差15SLE患者患頭痛，其中偏頭痛發(fā)病率是317，緊張性頭痛發(fā)病率是235。GLANZ等【151報道，在39的偏頭痛患者中，先兆型占44，無先兆型占56。二癲癇癲癇是NPSLE常見的表現(xiàn)之一，占SLE患者的1737，各種類型的癲癇發(fā)作形式在NPSLE患者中都可見到。癲癇可為NPSLE首發(fā)癥狀，常被誤診為原發(fā)性癲癇。癲癇發(fā)作可能與疾病活動有關(guān)，也可能與各種原因引起的大腦局部的急性炎癥和瘢痕形成有關(guān)。SLE癲癇對抗癲癇藥物治療效果較好，但13SLE161患者癲癇可以復(fù)發(fā)。此外，長期的抗癲癇治療可以誘發(fā)SLE31。三腦血管病NPSLE腦血管病中最常見的是腦卒中，包括缺血性腦梗死、腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血，病變部位可發(fā)生在大腦半球、腦干或小腦【3】。蛛網(wǎng)膜下腔出血及TIA盡管可以發(fā)生，但二者均很少見。四認(rèn)知障礙之間。認(rèn)知障礙通常是可逆的，并非一定是癡呆的前期表現(xiàn)【17】。SLE導(dǎo)致癡呆通常發(fā)生在伴有多發(fā)性腦梗死或白質(zhì)腦病的患者，這種癡呆通常是不可逆的。MIGUEL等人四發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙和疾病的病程有關(guān)，且認(rèn)知障礙的加重預(yù)示疾病的進(jìn)展。五其他表現(xiàn)除以上表現(xiàn)外，NPSLE還存在其他表現(xiàn)，如抑郁癥，焦慮癥，無菌性腦膜炎，運(yùn)動障礙，脊髓病及精神障礙等。三、NPSLE診斷到目前為止，國際上尚無統(tǒng)一的NPSLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，NPSLE的診斷必須綜合臨床、實(shí)驗(yàn)室以及影像學(xué)檢查，同時排除藥物、感染、腫瘤等因素所致。美國風(fēng)濕病學(xué)院ACR命名分類標(biāo)準(zhǔn)對N1PSLE的19種癥狀提出了病例定義，包括基本的臨床描述、診斷標(biāo)準(zhǔn)、重要的排除條件和確定方法，提出了相關(guān)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查和神經(jīng)心理學(xué)測試的建議，符合19種神經(jīng)精神表現(xiàn)之一并符合SLE分類16標(biāo)準(zhǔn)3條以上者可確診為NPSLE。建立該分類標(biāo)準(zhǔn)的目的是使臨床對NPSLE患者分類更加一致，有利于提高臨床診斷和研究水平，但ACR建議在應(yīng)用中不斷完善其分類標(biāo)準(zhǔn)【191。一般來講，NPSLE的神經(jīng)精神癥狀多發(fā)生在SLE活動期，故在診斷NPSLE時需全面檢查評估狼瘡活動性。一些特殊檢查如血清中抗神經(jīng)元抗體、抗核糖體P蛋白和抗磷脂抗體，腦脊液常規(guī)等的檢測均有助于NPSLE的診斷CT和M融可以發(fā)現(xiàn)腦部的結(jié)構(gòu)性病變，如梗死、出血及腦萎縮等。腦電圖也有助于NPSLE的診斷，其異常程度與臨床表現(xiàn)有著密切的關(guān)系。新的影像學(xué)技術(shù)如磁共振波譜學(xué)MRS、磁化傳遞成像對于判斷腦部的功能如腦血流、腦代謝等具有重要價值201。四、治療目前，NPSLE的治療尚無系統(tǒng)性研究，多以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，但治療時強(qiáng)調(diào)個體化原則。現(xiàn)有的治療措施包括激素及免疫抑制，血漿置換和免疫吸附，生物制劑，對癥治療以及抗凝治療等。一免疫抑制劑輕型者予非大劑量皮質(zhì)類固醇激素，根據(jù)具體情況可加用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、霉酚酸酯。JOSE等【21】采用霉酚酸酯治療SLE精神病，發(fā)現(xiàn)安全性明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤，并可作為長期維持治療藥物。急重癥者主要通過大劑量甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，聯(lián)合沖擊治療優(yōu)于單沖擊治療。對神經(jīng)精神性狼瘡患者進(jìn)行鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松可很好的緩解癥狀和控制病情，此方法可加強(qiáng)對神經(jīng)系統(tǒng)的免疫抑制作用，較少引起全身不良反應(yīng)。有研究報道【221接受此治療方法的患者神經(jīng)精神癥狀緩解后可在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)概率小于非鞘內(nèi)注射者，復(fù)發(fā)的患者包括原來接受過鞘內(nèi)注射治療的患者給于鞘內(nèi)注射治療，全部獲得重新緩解。V甜ESIM等【23】研究顯示NPSLE重復(fù)給予鞘內(nèi)注射治療有較好的療效。二血漿置換和免疫吸附近年來這種方法被越來越多地應(yīng)用于重癥NPSLE的搶救和治療。需要注意的17是，該療法并非對因治療，需要聯(lián)合免疫抑制劑治療方能有效地控制疾病。三生物制劑的應(yīng)用一些研究報道利妥昔單抗治療NPSLE患者，能有效改善神經(jīng)精神癥狀。在10例狼瘡性腦病患者中，譫妄、認(rèn)知障礙等在數(shù)R內(nèi)得到明顯改善【24】。但有發(fā)生感染、低球蛋白血癥、多發(fā)性腦白質(zhì)病的可能盼261。阿貝莫司鈉LJP394，能夠使B淋巴細(xì)胞對免疫原無應(yīng)答，降低雙鏈DAN抗體水平，過去幾年已被用于臨床試驗(yàn)，但是無任何有益的臨床效果。貝利單抗、抗B淋巴細(xì)胞刺激因子受體3、有望用于治療自身免疫病，但是否可應(yīng)用于NPSLE的治療，有待進(jìn)一步研究。四中藥治療最新的研究報道，一種北美草藥的提取物，脫氫表雄酮有助于改善思維障礙，現(xiàn)已申請美國FDA批準(zhǔn)成為臨床治療處方用藥【28】。但目前不主張單用中藥治療。五其他治療等剛研究均發(fā)現(xiàn)在排除血栓形成或腎衰竭的前提下，對常規(guī)細(xì)胞毒治療無效或有禁忌的患者可以連續(xù)5D按總量2GKG給予免疫球蛋白靜脈緩滴，其方法對SLE精神病是安全而有益的治療，有效率可達(dá)33100，但是其具體療程尚不確定。3、抗血小板聚集、抗凝和活血化瘀、脫水、止血、非甾體抗炎藥、三環(huán)類抗憂郁藥、抗癲癇等對癥藥物治療。4、高壓氧治療。彭爭榮等人【31】的研究發(fā)現(xiàn)高壓氧能進(jìn)一步降低NPSLE患者疾病活動度，抑制機(jī)體免疫功能，促進(jìn)患者康復(fù)。5、干細(xì)胞移植。有研究報道此方法對NPSLE的治療有一定作用。但其安全性及遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步研究。目前用于治療NPSLE的免疫抑制劑會抑制整個免疫系統(tǒng)，因此一些學(xué)者提出了新的治療方法骨髓移植、基因療法、植物藥，特別是生物制劑尚在初步研究或試用階段中，期待在未來的治療之路中上述治療藥物會成為NPSLE患者的一種選擇。18參考文獻(xiàn)1WEINERSM，KIEINPAAOFAUTIBEDIESCENTRALNERVOUSR，BERGLONGITUDINALSTUDYAGAINSTTISSUEANDINCONNECTIVETISSUESYSTEMGANGLIOSIDESDISEASESJRHEUMATOLINT，2000，19383882M，F(xiàn)ERREIOB，CAVALLOR，ETA1ANTIGMIANDANTIBODIESINSVSTEMICALPAANTISULPHATIDEANDMIXEDLUPUSERYTHEMATOSUSIDIOPATHICVASCULITIS，SYSTEMICDETECTIONANDCLINICALANDELECTROPHYSIOLOGICCORRELATIONSJGLTALNEFROL，2002，1966176213FGTHEANDOFSCOLDINGNJ，JOSEPHNEUROPATHOLOGYPATHOGENESISSYSTEMETICLUPUSECYTHEMATOSUSJNEUROPATHOLAPPLNEUROBIOL，2002，2831731894ANDANTIBODIESINDENBURGSD，DENBURGJACOGNITIVEDYSFUNCTIONANTIPHOSPHOLIPIDSYSTEMICLUPUSERYLHEMATOSUSLJ】LUPUS，2003，12128838905WIERZBI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