18章-作用于心血管系統(tǒng)離子通道的藥物.ppt

1,CardiovascularSystemOverview,Pharmacologicaltreatmentofcardiovasculardysfunctionisdirectedatpathologiesaffectingrhythm,cardiaccontractileperformance,bloodvesselfunction,orbloodpressureregulation.,2,Cardiacelectrophysiology,Theelectricalactivityofeachexcitablecardiaccellcanbemeasuredasperiodicchangesintheelectricalpotentialdifferencebetweentheinsideandoutsideofthecell.Thepolarity,amplitude,andpatternofchangeofthispotentialdifferencearedeterminedbythetransportofionsthroughhighlyregulatedmembraneproteinsthatformavarietyoftransportersandchannels.Bothpassiveandactivetransportmechanismsareinvolved.,3,心肌細(xì)胞膜電位離子基礎(chǔ),0期：去極快Na內(nèi)流1期：快速復(fù)極化期：K外流2期：緩慢復(fù)極化期（平臺期）：Ca2+內(nèi)流，K外流3期：快速復(fù)極化末期：K外流4期：靜息期：排Na、Ca2+，回攝K,第18章作用于心血管系統(tǒng)離子通道的藥物,1.心血管系統(tǒng)離子通道2.作用于心血管系統(tǒng)離子通道的藥物,5,第一節(jié).心血管系統(tǒng)離子通道,一.離子通道研究簡史電壓鉗：直接測定膜電流并分析電流的離子成分Hodgkin木藜蘆毒素grayanotoxin,GTX阻滯劑:河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（saxitoxin，STX),14,心肌類鈉通道分類,15,（三）電壓門控鈣通道,1.鈣通道特征（1）電壓依賴性：去極化時通道開放所需電壓在各類通道不同（2）激活速度緩慢（2030ms)（3）對離子選擇性較低：正常狀態(tài)下能選擇性通透Ca2+，細(xì)胞外Ca2+下降時，也允許Na+通過是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的主要途徑。,16,鈣調(diào)控理論,Ca2+內(nèi)流：leaksystem;VDC/ROC;Na+/Ca2+exchange,Ca2+釋放：以Ca2+釋Ca；IP3途徑,Ca2+pump:plasmicmembrane;SRmembrane,17,2.鈣通道分類,18,L-型鈣通道CaL,二氫吡啶類（DHPs）鈣通道阻滯劑選擇性阻滯此類鈣通道，又稱DHPs敏感的鈣通道。（1）L-型鈣電流是影響心臟興奮-收縮耦聯(lián)及血管舒縮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)（2）心臟竇房結(jié)的自律性和房室結(jié)的傳導(dǎo)性也依賴于CaL,19,（四）電壓門控鉀通道,目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體。在調(diào)節(jié)細(xì)胞的膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活動中起重要作用。,20,21,四.配體門控離子通道,1.乙酰膽堿激活的鉀通道KAch2.鈣激活鉀通道KCa：高電導(dǎo)(BK);中電導(dǎo)(IK);低電導(dǎo)(SK);3.ATP敏感鉀通道KATP有特異性的通道開放劑和阻滯劑。開放劑：克羅卡林，二氮嗪、阿普卡林、吡那地爾；阻滯劑：格列本脲、甲苯磺丁脲,KAch、KCa、KATP：均具內(nèi)向整流性內(nèi)向整流性：指通過通道的電流向胞內(nèi)流動比向胞外流動更容易。,22,動作電位各時相的電流,23,第二節(jié)作用于心血管系統(tǒng)離子通道的藥物,一.作用于鈉通道的藥物（鈉通道阻滯藥）局麻藥、抗癲癇藥和I類抗心律失常藥二.作用于鉀通道的藥物1.鉀通道阻滯藥（potassiumchannelblockers,PCBs)非選擇性：四乙基銨（TEA），四氨基吡啶（4-AP）選擇性：磺酰脲類降糖藥KATP，新III類抗心律失常藥IKr2.鉀通道開放藥（potassiumchannelopeners,PCOs)三.作用于鈣通道的藥物（鈣拮抗藥）,24,鉀通道開放藥PCOs,目前合成的鉀通道開放藥均作用于KATPPCOs的分類：苯并吡喃類：克羅卡林（cromakalim）吡啶類：尼克地爾（nicrandil）嘧啶類：米諾地爾（minoxidil）氰胍類：吡那地爾（pinacidil）苯并噻二嗪類：二氮嗪（diazoxide）硫代甲酰胺類：RP258911，4二氫吡啶類：尼古地平（nigudipine）,通過激活血管平滑肌鉀通道，產(chǎn)生降壓和舒張平滑肌作用。,25,PCOs的臨床應(yīng)用,（1）高血壓：吡那地爾；米諾地爾開放鉀通道，使膜超極化，舒張阻力血管而降壓（2）心絞痛和心梗：尼可地爾優(yōu)先擴(kuò)冠且能防止心肌頓抑、限制梗死面積、模擬缺血預(yù)處理。（3）心肌保護(hù)作用直接激活缺血心肌KATP通道，使膜超極化，恢復(fù)紊亂的電解質(zhì)及電生理平衡，降低能耗，減輕Ca2+超載和自由基損傷。（4）充血性心衰：尼可地爾（5）其他擴(kuò)張腦血管，鎮(zhèn)咳,26,三.作用于鈣通道的藥物,抑制細(xì)胞外鈣內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。,27,鈣通道阻滯藥的作用方式,頻率依賴性或使用依賴性：鈣通道在單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多（心率越快），維拉帕米越容易進(jìn)入細(xì)胞，因爾它對鈣通道的阻滯作用越強(qiáng)；反之，不易進(jìn)入細(xì)胞，對通道的阻滯作用也越小。,28,（三）鈣通道阻滯藥的藥理作用,1.對心臟的作用：負(fù)性肌力、負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)2.對平滑肌的作用：舒張3.抗動脈粥樣硬化作用：a.減少鈣內(nèi)流，減輕Ca2+超載造成的動脈壁損害b.增加血管壁順應(yīng)性c.抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞d.降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平4.對紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響5.對腎臟功能的影響：,29,Ca通道阻滯藥的體內(nèi)過程：首過效應(yīng)，生物利用度較低臨床應(yīng)用1.高血壓2.心絞痛3.心律失常4.腦血管疾病5.其他支氣管哮喘、偏頭痛,30,心肌頓抑（myocardialstunnin