沒有幻燈片標(biāo)題 - 藥物性肝損害.ppt

藥源性肝損害機(jī)制，診斷和預(yù)防第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院上海苗小惠2007.7，因一部諾斯引起的1000多例干擾素慢性肝炎，由“烏發(fā)丸”引起的醫(yī)療糾紛“龍膽丸”中毒事故引起的事故，定義：藥源性肝病損害過去沒有肝病史的健康人或本來有嚴(yán)重疾病的患者使用特定藥物后，會發(fā)生多種程度的肝損傷。目前有數(shù)千種危害，可能表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積、細(xì)胞內(nèi)脂肪滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。該病的發(fā)病率占黃疸住院患者總數(shù)的2%，嚴(yán)重肝功能衰竭的10%到20%。1 .中草藥沒有毒性。毒性藥物會損害肝臟。藥物的毒性效應(yīng)與藥物使用容量和時(shí)間成正比。藥物在肝臟中代謝，解密。藥會損害肝臟，但不嚴(yán)重。藥物的毒性效應(yīng)是可以預(yù)測的。藥物性肝損害應(yīng)立即出現(xiàn)。8.藥物的毒性副作用(ADR)是醫(yī)療事故。，了解藥物性肝損害誤會，內(nèi)容1，藥物性肝損害流行病學(xué)2，肝化學(xué)物質(zhì)處理方法3，藥物性肝損害機(jī)制4，藥物性肝炎診斷5，藥物性肝炎預(yù)防6，藥物性肝炎治療7，甘草酸制劑肝保護(hù)作用，第一，藥物性肝損害流行病學(xué)，900多種Lewis JH . dru-inducedliverdeisease . bestpracticeofmedicine . January 2000。藥物性肝病的發(fā)生率，每年14/100，000名居民發(fā)生DILI中12%需要住院，6%的死亡發(fā)生率為每年DILI申報(bào)的16倍，但仍可能低于實(shí)際數(shù)字Hepatology200236:51-455。法國Sgro等19972000調(diào)查81301人，多種藥物引起的肝病發(fā)生率，姚光弼，主編。臨床肝學(xué)。上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2004.3，P514，國外對藥物、藥物的報(bào)道，藥物性肝損害的發(fā)生率為所有藥物反應(yīng)病例的10-15%，皮膚粘膜損害和藥物熱后90%，其他肝炎60%，一般人口的10%，藥物性肝損害老年人人口的40%，藥物性肝損害容易得藥物性肝病的因素(2)，michaeelf.sorrell編輯schiff sdiseasesoftheliver第9版2003，2，肝臟如何處理化學(xué)物質(zhì)，為什么用二相酶“處理”藥物或化學(xué)物質(zhì)，I相反應(yīng)藥物通過結(jié)合或暴露以下群體，轉(zhuǎn)換為極性(親水)代謝產(chǎn)物：-OH，-SH，-NH2，-coh代謝產(chǎn)物一般沒有活性，完全極化，將膽汁、尿液中排出體外II和內(nèi)源化合物進(jìn)一步結(jié)合，具有更強(qiáng)水溶性的代謝產(chǎn)物包括葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、氨基酸、藥物的代謝轉(zhuǎn)化、CYP450超氧化物一相藥物酶-細(xì)胞色素P450、cyP450分為溶解性和膜性，包括“微氧化酶”和“線粒體氧化酶”，“線粒體氧化酶”CPY1A2、CPY2、CPY3A A5;誘導(dǎo)或抑制酶活性的物質(zhì)包括藥物和食物或藥物的代謝產(chǎn)物食物、營養(yǎng)和環(huán)境年齡、性別、內(nèi)分泌肝病和其他疾病的遺傳因子cyP450具有基因多態(tài)性，一相藥物酶細(xì)胞色素P450(CYP450)，二相藥物酶的主要作用是結(jié)合參與二相反應(yīng)的酶，主要是谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合，乙?；?，甲基化，其他低能力：甘氨酸，谷氨酰胺，硫酸，等，兩相藥酶結(jié)合反應(yīng)酶，3，藥物對肝臟損傷的發(fā)生機(jī)制，直接毒性作用，不再使用的“毒”，例如可預(yù)測的容量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和肝損害之間的間隔，往往可以在固定和短暫暴露人群中復(fù)制肝臟損害發(fā)生率高的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中的代表性藥物：乙酰氨基酚(撲熱息痛)，四氯化碳，氯仿，2-硝基丙烷，三氯乙烷，直接毒性特性，“間接”毒性，一相相反，兩相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物積累，“毒性增加”CYP450，P450，P450衍生物，P450抑制劑(藥)，藥物更毒，藥物毒性減弱，“減毒”CYP450， 不可預(yù)測性；2.僅發(fā)生在特定的人或群體(特定的體質(zhì))或家庭聚集現(xiàn)象；與藥物劑量和治療期無關(guān)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型經(jīng)常不能復(fù)制。免疫異常的跡象；可能有肝外組織和器官損壞的跡象。免疫“毒性”作用(2)，根據(jù)：1。使用某些藥物后，發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、皮疹等“肝外癥狀”；2.血液檢查結(jié)果顯示嗜酸細(xì)胞增多，循環(huán)免疫復(fù)合陽性，脾臟特異性自身抗體陽性，可能有藥物相關(guān)的自身抗體或致敏t淋巴細(xì)胞。3.肝組織學(xué)表現(xiàn)為嗜酸細(xì)胞浸潤，肉芽腫形成等。免疫“毒性”作用(3)，典型藥物性肝炎-氟肝炎：1。輕度肝損害或嚴(yán)重肝炎；2.肝損害在多次用藥后首次接觸，很少發(fā)生肝炎。一般在用藥后28天內(nèi)發(fā)生肝損傷，3 .女性和過度肥胖容易發(fā)病。4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性，外周血嗜酸細(xì)胞增多，肝嗜酸細(xì)胞浸潤，循環(huán)免疫復(fù)合陽性，抗體可與細(xì)胞色素P4502E1，GRP94等多種肝蛋白抗原結(jié)合。在動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)衡山肝炎兔子的血清中有特定抗體，對照組兔子沒有這種抗體。第四，藥物性肝損害診斷，急性肝細(xì)胞損傷膽汁淤積癥慢性肝炎肝血管疾病脂肪肝磷脂疾病肉芽腫肝炎肝腫瘤特發(fā)性門靜脈高壓，藥物性肝損害的臨床類型，病史：用藥史。重要的是使用了什么樣的藥物，并不完全是藥物的時(shí)間、劑量、給藥途徑等。藥劑師的位置信息包括6個(gè)月的過去史，特別是藥物過敏史其他過敏疾病史(過敏體質(zhì)者)，臨床癥狀：肝臟損傷的癥狀：無力、食欲不振、惡心、黃疸、發(fā)燒，可能會出現(xiàn)皮疹：典型和非典型的藥物皮疹重型肝炎表現(xiàn)為其他器官的免疫損傷癥狀或藥物毒性反應(yīng)，輔助檢查：關(guān)于藥物誘發(fā)檢查，基本條件是排除藥物暴露史及相應(yīng)的潛伏期，免疫特異性為1-5周，新陳代謝特異性為短則幾周，數(shù)月，長則1年以上其他原因或疾病引起的肝臟損傷或肝功能異常。一旦被診斷為藥物性肝病，靜藥后血清ALT應(yīng)在2-3周后逐漸減少，30天內(nèi)不再增加。其他血清肝功能指標(biāo)(如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)擴(kuò)大)也需要改善，診斷血管炎的血液有嗜酸細(xì)胞增多(6%以上)免疫學(xué)檢查，相關(guān)藥物致敏巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制檢查和/或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換檢查陽性藥物誘發(fā)肝病的組織學(xué)變化，肝小葉或腺泡可能出現(xiàn)壞死的區(qū)域雷公藤昆明山海棠千里達(dá)艾葉麻艾葉梅莉亞阿澤達(dá)rach皮冠中吻和自己的黃藥藤長山薄荷棉樟芝桑葉榆、小柴胡湯麻黃然后通過綜合分析，綜合判斷，符合上述基本條件的人可以進(jìn)行初步診斷，此外再加上參考條件中的兩個(gè)，就可以得到確診。一些重要的臨床問題，1 .關(guān)于藥物性肝炎“潛伏期”的問題；藥物性肝炎在“原因不明肝損傷”中的比例；藥物引起的重型肝炎；4.“藥物熱”與藥物性肝炎熱性能；肝臟基本病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；濫用藥物的現(xiàn)狀和后果；7.藥物配置過程中的泄漏和藥物風(fēng)險(xiǎn)；8.特殊物種的力學(xué)重要性。第五，預(yù)防藥物性肝損害，預(yù)防藥物性肝炎嗎？為什么要預(yù)防？如何預(yù)防呢？預(yù)防戰(zhàn)略：1 .仔細(xì)詢問藥物過敏的歷史。2.選擇性藥物；藥物相容性藝術(shù)；減少同時(shí)使用的藥物種類。幾個(gè)不容忽視的問題，藥物對藥物的直接損傷作用，藥物制劑純度無法預(yù)測大部分肝代謝藥物之間的相互作用，預(yù)防“肝保護(hù)”藥物的某些特殊情況：1。大劑量使用抗腫瘤化療，尤其是化療藥物；抗結(jié)核化療，特別是多種聯(lián)合使用；器官移植后抗排斥藥物的使用；長期使用降糖藥；甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥治療劑的長期使用?？咕幬?？安眠藥真正嗎？6、藥物性肝損傷的治療、治療原則：1。決定是否應(yīng)該停止使用引起肝臟損傷的藥物；2.合并的情況下，盡可能明確肝損傷的藥物；3.患有其他慢性肝病的人得了藥物引起的肝炎后，立即停藥。4.重癥藥物性肝炎應(yīng)及早進(jìn)行人工肝治療和及時(shí)肝移植。慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥。，治療：1。急性中毒透析治療；2.肝細(xì)胞保護(hù)劑：肝細(xì)胞膜穩(wěn)定劑3。膽囊，退黃劑；保護(hù)和維護(hù)肝功能；糖皮質(zhì)激素的合理使用。附：甘草酸制劑的作用；積極有效地治療藥物性重型肝炎；7.特殊藥物中毒特殊治療：異煙肼引起的肝炎可以較大劑量的維生素B6定型點(diǎn)。應(yīng)該使用會損害肝臟的藥嗎？1.抗結(jié)核治療期間發(fā)生的尷尬；腫瘤化療期間不可避免的肝損傷；器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性；長期服用鎮(zhèn)靜劑安眠藥：誘導(dǎo)肝酶；原肝損害患者的藥物問題。7、甘草酸制劑之間的保護(hù)作用，甘草的秘密天然甘草酸，為什么中醫(yī)的每個(gè)處方都不能分離“甘草”？為什么“甘草”會引起醫(yī)生的注意？明確的抗炎藥物及保肝效果廣泛用于各種肝損傷的治療，知道甘草，甘草是豆科，多年生草本。主根長而厚的外皮是紅褐色，味道甜。莖有點(diǎn)樹，分枝有邊緣，羽狀葉?；ü诤麪睿霞t色。福特鐮刀形或環(huán)形?；ㄆ? 7月，水果周期7 9月。出生在向陽干旱的石灰性草原和河岸沙地上。喜歡干燥，耐冷。生產(chǎn)中國西北、東北、北北。知道甘草，神農(nóng)本草經(jīng)表明甘草根是一種常用的中藥，用于減少或緩解其他藥物的偏轉(zhuǎn)、毒性、輔助、調(diào)整、人工作用。甘草肌性扁平，味道好，具有補(bǔ)脾、潤肺、解毒、調(diào)和各種藥物的功能。治療脾虛、胃、十二指腸潰瘍、咳嗽、支氣管炎等。甘草酸制劑由甘草酸的主要藥理成分組成，甘草酸由18和18異構(gòu)體組成，甘草酸制劑具有多種藥理作用，18-甘草酸制劑13；1甘草酸二銨注射液治療抗結(jié)核藥物性肝損傷療效河南診斷與治療雜志 2003；23；12、甘草酸銨混合物、天然甘草酸單銨鹽、天然甘草酸單銨鹽、天然甘草甜素、天然甘草甜素、高性能、甘草甜素更快的多肝保護(hù)機(jī)制，更有效地預(yù)防各種肝損害，對門架間及化合物glycyrrhizin分布在鼠標(biāo)上的研究huqin等南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，20，門架間