A-抗菌藥物藥代動力學(xué)藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

附件抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則目 錄目錄2一、概述3（一）抗菌藥物作用特點及臨床試驗要求3（二）抗菌藥物PK/PD研究意義及分類3（三）依據(jù)PK/PD研究確定給藥方案的基本原則5（四）抗菌藥物PK/PD研究的特點6（五）抗菌藥物PK/PD研究策略6（六）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍8二、非臨床階段的PK/PD研究8（一）體外研究8（二）體內(nèi)研究12（三）感染動物PK/PD研究14三、臨床階段的PK/PD研究15（一）PK研究15（二）PD研究19（三）臨床PK/PD關(guān)系建立19四、PK/PD研究的應(yīng)用24（一）PK/PD研究應(yīng)用于研發(fā)決策24（二）PK/PD研究應(yīng)用于I期臨床試驗24（三）PK/PD研究應(yīng)用于探索性臨床試驗25（四）PK/PD研究應(yīng)用于確證性臨床試驗26（五）上市后研究29（六）PK/PD在制定細(xì)菌敏感性折點中的應(yīng)用29（七）PK/PD在制訂-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑給藥方案中的應(yīng)用30五、PK/PD研究注意事項32（一）PK/PD研究局限性32（二）PK/PD研究報告格式及要求36六、名詞解釋38七、參考文獻(xiàn)41附46抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述（一）抗菌藥物作用特點及臨床試驗要求抗菌藥物作用特點是殺滅或抑制入侵到機體內(nèi)的外來病原菌而發(fā)揮藥理效應(yīng)，其療效取決于抗菌藥物、病原菌和機體三者相互作用的結(jié)果。病原菌種類復(fù)雜，致病力不同并可能存在不同的耐藥機制，是致病關(guān)鍵因素；機體自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正?；蛉毕菖c否可影響抗菌治療的效果。有效抗菌治療方案需能夠保證抗菌藥物在機體的感染灶中達(dá)到足以殺滅或抑制病原菌的有效濃度并維持一定的時間，能夠清除感染灶內(nèi)的病原菌以實現(xiàn)治愈感染的目的，能夠遏制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，并能夠同時盡可能降低抗菌藥物對機體產(chǎn)生的不良反應(yīng)?？咕幬锱R床試驗必須體現(xiàn)抗菌藥物的特點，療效評價必須同時評價殺滅或清除病原菌的微生物學(xué)療效和臨床療效。本指導(dǎo)原則所涉及的抗菌藥物指具有殺菌或抑菌活性，主要供全身應(yīng)用的抗菌藥物。（二）抗菌藥物PK/PD研究意義及分類抗菌藥物藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics，PK，以下簡稱藥代動力學(xué)）研究可定量描述其在機體血液循環(huán)、感染部位體液或組織中的濃度隨時間變化的規(guī)律，抗菌藥物藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）研究反映其抑制或殺滅病原菌活性的高低。PK/PD研究將藥物濃度與時間、抗菌作用結(jié)合起來，闡明抗菌藥物在特定劑量/濃度和特定給藥方案下抑菌或殺菌效果的時間過程。抗菌藥物PK/PD研究已被廣泛應(yīng)用于抗菌新藥研發(fā)全過程。以抗菌藥物體外PK/PD模型、動物感染模型和臨床藥代動力學(xué)研究包括經(jīng)典PK和群體藥代動力學(xué)（Population Pharmacokinetics，PPK）結(jié)合PD研究為基礎(chǔ)，通過蒙特卡洛（Monte Carlo Simulation，MCS）等方法的基于模型模擬的藥物研發(fā)（Model BasedDrug Development，MBDD）手段，為抗菌藥物各期臨床試驗給藥方案的制定、抗菌藥物群體量效關(guān)系的探索、特殊患者群體和特定患者個體給藥方案的調(diào)整等提供支持性數(shù)據(jù)；可為抗菌藥物對各目標(biāo)病原菌的藥敏折點（susceptibilitybreakpoint）的制定提供PK/PD界值（pharmacokinetic/pharmacodynamic cutoff，PK/PD cutoff），并在劑型變化、新適應(yīng)證增加、新適用人群、上市后給藥方案優(yōu)化以及藥品審評審批和監(jiān)管決策等方面發(fā)揮重要作用。根據(jù)PK/PD理論一般將抗菌藥物分為濃度依賴性（concentration-dependent）藥物和時間依賴性（time-dependent）藥物兩大類。濃度依賴性抗菌藥物殺菌效果與其藥物濃度相關(guān)，濃度越高，則殺菌效果愈強。其主要的PK/PD指數(shù)為游離（以f表示游離藥物的百分率）藥物的血藥峰濃度（fCmax）與最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）的比值（fCmax/MIC）以及游離藥物的藥時曲線下面積（fAUC0-24）與MIC的比值（fAUC0-24/MIC）。代表藥物如氨基糖苷類、喹諾酮類和硝基咪唑類。時間依賴性抗菌藥物的游離藥物濃度在對病原菌的MIC的48倍內(nèi)，殺菌效果與濃度相關(guān)，但超過該濃度范圍后，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，其殺菌效果與藥物濃度超過病原菌MIC時間的長短有關(guān)，則主要的PK/PD指數(shù)為游離的藥物濃度高于MIC的時間占給藥間期的百分比（%fTMIC），代表藥物如-內(nèi)酰胺類等。此類藥物中某些抗菌藥抗生素后效應(yīng)（post antibiotics effects, PAE）無或短，如果PAE較長，則主要PK/PD指數(shù)為fAUC0-24/MIC，代表藥物如糖肽類等。必須指出PK/PD分類并非絕對的和固定不變。（三）依據(jù)PK/PD研究確定給藥方案的基本原則在抗菌藥物劑量選擇中，基本原則是首先考慮在該給藥方案下保證患者安全性和耐受性，然后根據(jù)PK/PD研究選擇取得最佳的臨床和微生物療效的劑量，且能有效防止細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。優(yōu)化給藥方案一般策略為：對于濃度依賴性抗菌藥物可通過減少每日給藥次數(shù)或單次給藥，使fCmax/MIC和fAUC0-24/MIC值達(dá)較高水平；對于時間依賴性無PAE的抗菌藥物則日劑量分多次給藥或延長輸注時間（靜脈制劑），使fTMIC的時間延長；對于時間依賴性長PAE的抗菌藥，一般在日劑量相同下，減少給藥次數(shù)，使fAUC0-24/MIC值足夠高。（四）抗菌藥物PK/PD研究的特點抗菌藥物PK/PD研究貫穿于抗菌藥物研發(fā)的各個階段，以支持抗菌新藥有效性和安全性的確切評價。該研究隨著藥物研發(fā)的進(jìn)程而逐漸完善，可以分為非臨床階段的PK/PD研究和臨床階段的PK/PD研究兩部分?；趧游锖腿梭w感染的致病菌為同一類型，作用機制也一致的特點，因此抗菌藥物體外藥效學(xué)結(jié)合體外PK/PD研究和動物PK/PD研究等非臨床PK/PD研究可間接反映抗菌藥物進(jìn)入機體后在感染病灶內(nèi)達(dá)到抑菌或殺菌效果的動態(tài)過程，預(yù)測藥物在人體內(nèi)的殺菌和抑菌效果，此對臨床PK/PD研究及給藥方案制定具有重要參考價值，臨床PK/PD研究是決定臨床給藥方案的制定包括劑量的優(yōu)化、亞組劑量選擇等重要依據(jù)。（五）抗菌藥物PK/PD研究策略為了充分體現(xiàn)抗菌藥物PK/PD研究的價值，縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)風(fēng)險，其研究策略必須清晰，整體研究計劃和方案必須詳細(xì)，結(jié)果分析及決策必須及時。從整體上考慮，其研究策略包括但不限于如下內(nèi)容：（1）確定PK/PD指數(shù)此部分研究主要在非臨床階段的體外或/和體內(nèi)動物PK/PD研究中完成。臨床PK/PD研究加以確認(rèn)。（2）確定PDT在非臨床階段，通過體外或/和動物PK/PD研究獲得抑菌或殺菌效果所需PK/PD靶值，又稱藥效學(xué)靶值（PDT）；在臨床階段，結(jié)合臨床的適應(yīng)證和適用人群情況，進(jìn)一步完善。（3）同步開展抗菌藥物對主要目標(biāo)病原菌的MIC分布研究（4）確定PTA依據(jù)早期臨床獲得的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，如健康受試者的PK數(shù)據(jù)或目標(biāo)適應(yīng)證患者PK數(shù)據(jù)，結(jié)合抗菌藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥病原菌不同菌種MIC分布，采用模擬和諸如蒙特卡洛仿真（Monte Carlo simulation，MCS）等方法，擬定或確定抗菌藥物不同給藥方案達(dá)到PDT的幾率，據(jù)此篩選和評價不同給藥方案等（包括劑量、間期和頻率）。（5）推薦確證性臨床試驗的給藥方案如抗菌藥物對目標(biāo)適應(yīng)證主要病原菌的達(dá)標(biāo)概率（一般在90%以上）滿足要求時，所制訂的給藥方案則可推薦為確證性臨床試驗的給藥方案。該部分研究應(yīng)在確證性臨床試驗前完成。（6）暴露-效應(yīng)關(guān)系的優(yōu)化、分析和應(yīng)用這部分研究可以在確證性臨床研究結(jié)束后綜合分析時確定，并需要在后續(xù)的期臨床試驗中繼續(xù)完善。研究流程圖見附件。（六）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍制定本指導(dǎo)原則的目的是建立抗菌藥物PK/PD研究技術(shù)規(guī)范，提升其研究質(zhì)量，推進(jìn)其在抗菌藥物研發(fā)中的廣泛應(yīng)用，降低藥物研發(fā)風(fēng)險，為審評審批決策提供科學(xué)且充足的技術(shù)數(shù)據(jù)，為未滿足的臨床需要提供有力武器，保障科學(xué)用藥。本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)和評價新抗菌藥物PK/PD研究，包括但不限于抗菌藥物給藥方案的確定，以及上市后給藥方案的優(yōu)化等。創(chuàng)新抗真菌藥物等臨床試驗也可參照。二、非臨床階段的PK/PD研究非臨床階段的PK/PD研究包括了體外研究和體內(nèi)研究兩部分，前者主要為體外藥效學(xué)研究和體外PK/PD研究，后者主要為動物PK研究、感染動物PD研究和感染動物PK/PD研究。其目的是闡明抗菌藥物的藥效學(xué)特性，確定PK/PD指數(shù)和非臨床PK/PD靶值。（一）體外研究1. 體外藥效學(xué)研究申報新藥注冊有關(guān)的微生物學(xué)研究詳見抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則等，此部分僅涉及PK/PD研究中的PD研究主要參數(shù)、技術(shù)方法和要求及結(jié)果描述。1.1 最低抑菌濃度（MIC）應(yīng)根據(jù)抗菌藥物自身的特點及未來可能擬定的臨床適應(yīng)證選擇受試菌株，適當(dāng)加大未來適應(yīng)證中可能涵蓋的病原菌研究?？紤]到病原菌存在地區(qū)差異以及隨時間的耐藥性變遷等特性，入選的受試菌應(yīng)滿足以下要求：（1）代表性：選擇的受試菌應(yīng)盡可能來自未來可能的適應(yīng)證菌株，并盡量體現(xiàn)其野生株的特點。（2）區(qū)域性：至少有3個區(qū)域的受試菌株進(jìn)行匯總分析。（3）近期流行：受試菌一般應(yīng)選擇近23年的臨床分離菌株，以反映流行病原菌的敏感性和天然耐藥特點。一些收集困難的菌種可考慮5年內(nèi)的臨床分離菌株。應(yīng)根據(jù)國際公認(rèn)方法對各種受試菌進(jìn)行分類和MIC測定。測定結(jié)果描述包括MIC范圍、MIC50和MIC90、MIC眾數(shù)等。1.2 最低殺菌濃度（MBC）根據(jù)抗菌藥物對目標(biāo)病原菌的MIC測定結(jié)果，選擇具有藥效學(xué)特點的細(xì)菌進(jìn)行最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration, MBC）測定。每種細(xì)菌應(yīng)包含不同MIC值的菌株。MBC測定根據(jù)國際公認(rèn)方法，測定結(jié)果描述需包括MBC范圍、MBC50、MBC90、MIC50/MBC50和MIC90/MBC90等重要參數(shù)。1.3 抗生素后效應(yīng)（PAE）根據(jù)抗菌藥物MIC和MBC結(jié)果，選擇符合PAE測定要求的受試菌株，應(yīng)覆蓋擬定臨床適應(yīng)證的主要菌種。每種細(xì)菌應(yīng)包含敏感株、有特殊耐藥特征菌株以及同種細(xì)菌的質(zhì)控菌株。結(jié)果描述需包括細(xì)菌生長和殺菌或抑菌曲線圖以及PAE值。1.4 時間殺菌曲線時間殺菌曲線（time-kill curve）通常指靜態(tài)殺菌曲線，是指固定一系列抗菌藥物的濃度，觀察藥物對受試菌的殺菌活性以及殺菌速率隨濃度的變化過程。受試菌一般應(yīng)覆蓋擬定臨床適應(yīng)證的主要病原菌種，每種細(xì)菌應(yīng)至少包含不同MIC值的菌株（包含野生型分布的高M(jìn)IC值端菌株）及質(zhì)控菌株。殺菌速率通過初始時間段菌落計數(shù)對數(shù)變化值與時間差的比值得到。結(jié)果描述需包括細(xì)菌菌落計數(shù)時間圖（即殺菌曲線圖）、細(xì)菌殺菌速率藥物濃度曲線圖和菌落計數(shù)藥物濃度對數(shù)量效曲線等。根據(jù)圖示和反映量效關(guān)系的藥效學(xué)模型（如Emax模型）等，分析該抗菌藥的PK/PD特性屬濃度依賴性抑或時間依賴性。藥效學(xué)參數(shù)包括Emax、EC50、（Hill系數(shù)，反映曲線陡度）和模型擬合相關(guān)指數(shù)（R2）等。2. 體外PK/PD模型抗菌藥物體外PK/PD模型（in vitro PK/PD model）是一種借助體外裝置模擬抗菌藥物在機體內(nèi)藥物濃度隨時間變化（藥代動力學(xué)過程）中抑制或殺滅細(xì)菌（藥效學(xué)）動態(tài)過程，描述機體用藥后抗菌藥作用、細(xì)菌生長（或死亡）與時間的定量關(guān)系，也可稱為體外動態(tài)殺菌模型，此模型可用于抗菌藥物體外PK/PD指數(shù)及靶值的制定、給藥方案（給藥劑量、給藥間隔）的篩選，尤其適用于基于細(xì)菌耐藥機制的抗菌藥PK/PD研究?？咕庴w外PK/PD模型主要包括稀釋模型和擴(kuò)散模型，常用的擴(kuò)散模型為中空纖維感染模型（hollow fiber infection model，HFIM）。應(yīng)根據(jù)抗菌藥對目標(biāo)病原菌體外藥效學(xué)研究結(jié)果，選擇擬訂臨床適應(yīng)證的主要目標(biāo)病原菌開展體外PK/PD研究。處于非臨床研究階段的藥物可采用動物PK數(shù)據(jù)進(jìn)行體外藥時曲線模擬，但此數(shù)據(jù)僅供參考。一般在獲得了健康受試者或患者PK數(shù)據(jù)后，結(jié)合這些數(shù)據(jù)做進(jìn)一步的模擬。在體外PK/PD模型中模擬抗菌藥不同給藥方案下藥時曲線，其Cmax、AUC和t1/2等PK參數(shù)，結(jié)合該藥對受試菌的MIC值，建立3個PK/PD指數(shù)fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%TMIC與其藥效學(xué)參數(shù)（細(xì)菌菌落計數(shù)變化值，Log10CFU）的藥效學(xué)模型（如SigmoidalEmax模型。根據(jù)擬合度大小選擇代表該抗菌藥的最佳體外PK/PD指數(shù)。將細(xì)菌菌落計數(shù)對數(shù)降低不同單位時（Log10CFU取值0、1或2，分別對應(yīng)細(xì)菌凈生長為零、細(xì)菌菌落計數(shù)降低至1/10和1/100）fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%TMIC的對應(yīng)值作為PK/PD靶值（PDT）。結(jié)果描述中需包括不同抗菌藥物給藥方案下細(xì)菌菌落計數(shù)時間圖（即殺菌曲線圖）、細(xì)菌菌落計數(shù)降低值PK/PD指數(shù)（fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%TMIC）圖（即相關(guān)性分析圖），并對體外PK/PD靶值（PDT）作描述性統(tǒng)計分析。此外，尚可采用該模型評價耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的情況，并對PK/PD靶值確立作相應(yīng)分析。（二）體內(nèi)研究動物感染模型（in vivo PK/PD model）可用于研究各種抗菌藥物的不同給藥方案進(jìn)入感染或非感染動物體內(nèi)PK特點、抑菌或殺菌效果（細(xì)菌菌落計數(shù)降低或動物存活率/死亡率）及治療時間（療程）的長短，據(jù)此獲得的動物PK/PD指數(shù)及靶值，其與臨床研究結(jié)果有較好的一致性，對臨床和微生物學(xué)療效的預(yù)測性優(yōu)于體外PK/PD模型?，F(xiàn)有動物感染模型如大腿感染、肺炎、心內(nèi)膜炎、尿路感染、腹腔感染和全身感染模型等已用于治療細(xì)菌性肺炎、血液感染、尿路感染、皮膚軟組織感染和復(fù)雜性腹腔感染等的抗菌新藥研發(fā)中。動物PK/PD模型一般采用的感染動物為小鼠、大鼠等，一般同時在免疫缺陷感染小鼠和免疫正常感染小鼠體內(nèi)評價抗菌藥物體內(nèi)活性。一般通過腹腔注射環(huán)磷酰胺的方法誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞減少以消除免疫狀態(tài)對結(jié)果的干擾。常用免疫缺陷鼠大腿感染模型和免疫缺陷鼠肺炎模型等，其藥效判斷指標(biāo)明確（組織中細(xì)菌菌落計數(shù)變化值），該方法重復(fù)性好和簡單方便。有條件單位可同時采用微透析技術(shù)，動態(tài)測定小鼠/大鼠腿部感染、肺部感染組織中藥物濃度，評價血液及靶組織中的PK/PD特性。可根據(jù)抗菌藥自身特點及擬定臨床適應(yīng)證，選擇相應(yīng)血流感染模型或尿路感染模型等其他模型?？咕幬飫┝康倪x擇、PK參數(shù)的準(zhǔn)確測定和藥效學(xué)指標(biāo)的設(shè)定等，對構(gòu)建感染動物PK/PD模型成功與否至關(guān)重要。此部分僅以涉及感染動物PK/PD研究中技術(shù)方法和要求及結(jié)果進(jìn)行描述。1. 動物PK研究動物PK研究內(nèi)容、要求及結(jié)果分析等詳見國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則。一般在非感染動物模型中測定抗菌藥在動物體內(nèi)不同時間點血漿（血清）濃度，計算抗菌藥物不同劑量、不同給藥頻率（單次或多次）給藥后動物的PK參數(shù)。必要時研究感染動物與正常動物PK的差異。如果動物使用過免疫抑制劑環(huán)磷酰胺，應(yīng)研究環(huán)磷酰胺對動物PK影響，對于某些動物組織或部位如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺和皮膚中藥物濃度明顯不同于血漿/血清中的濃度，除血漿中藥物濃度外，還應(yīng)提供該感染組織或部位中藥物濃度數(shù)據(jù)和組織體液穿透率等。2. 感染動物PD研究以小鼠腿部感染模型為例，在免疫缺陷或正常小鼠雙側(cè)大腿注射對數(shù)生長期的細(xì)菌，設(shè)立治療組與陽性對照組（未給予藥物治療者），抗菌藥物不同劑量、不同給藥頻率給予治療組小鼠后，測定給藥后不同時間感染動物局部組織或血液中細(xì)菌菌落計數(shù)，感染動物存活率/死亡率及存活天數(shù)等藥效學(xué)指標(biāo)。每種動物應(yīng)包含不同MIC值受試細(xì)菌感染的動物。必要時，進(jìn)行動物體內(nèi)PAE研究，觀察動物體內(nèi)抗菌藥物全部消除后（即測不到動物體內(nèi)藥物濃度）細(xì)菌恢復(fù)對數(shù)生長的延遲時間，此有助于評價動物PK/PD特性。一般動物體內(nèi)的PAE比體外PAE長，此可能與體內(nèi)有亞MIC、血清因子等使細(xì)菌生長較緩慢所致。結(jié)果描述需包括感染動物體內(nèi)細(xì)菌生長曲線、殺菌曲線以及體內(nèi)PAE值。（三）感染動物PK/PD研究該研究可定量描述抗菌藥物不同給藥方案下感染動物血中藥物濃度隨時間變化以及與動物體內(nèi)細(xì)菌菌落（CFU）計數(shù)變化、動物存活率或死亡率之間的關(guān)系，建立PK/PD指數(shù)（fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和%fTMIC）與其感染動物組織/體液中細(xì)菌菌落數(shù)對數(shù)差值（Log10CFU）的藥效學(xué)模型，動物PK/PD靶值的分析過程參見體外PK/PD模型部分。亦可建立PK/PD指數(shù)與動物生存率/死亡率的藥效學(xué)模型，獲得反映治療效果的最佳PK/PD指數(shù)及靶值。對研究株數(shù)的要求，應(yīng)覆蓋主要的目標(biāo)適應(yīng)證細(xì)菌，一般需要35株，且部分菌株的MIC應(yīng)在其野生型分布的上端。感染動物模型可用于篩選抗菌藥物不同給藥方案（劑量、間隔、治療天數(shù)）下取得的微生物學(xué)療效（感染血液/組織中細(xì)菌菌落數(shù)降低）和治療效果（動物存活率），推薦預(yù)期人體內(nèi)最大殺菌效果和臨床療效的給藥方案，為I期臨床試驗給藥劑量范圍確定、II、III期臨床試驗有效劑量的選擇提供參考。結(jié)果描述參見體外PK/PD模型部分。三、臨床階段的PK/PD研究抗菌藥物獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗后，在制定各期臨床試驗方案時，需在臨床各期中開展PK/PD研究，對臨床試驗給藥方案的制定提供數(shù)據(jù)資料，支持抗菌藥物有效性和安全性確切評價。（一）PK研究1. 健康人群PK研究抗菌藥物在健康受試者中的藥代動力學(xué)研究是新藥臨床研究中必不可少的部分。其研究內(nèi)容、要求及結(jié)果分析等詳見化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則。該研究獲得的PK研究數(shù)據(jù)可同時用于后續(xù)的PK/PD研究。2. 目標(biāo)適應(yīng)證患者人群PK研究在目標(biāo)適應(yīng)證患者中開展PK研究可了解抗菌藥物在目標(biāo)適應(yīng)證感染患者中藥代動力學(xué)特征及其影響因素，對制定有效給藥方案尤為重要。研究方法包括經(jīng)典藥代動力學(xué)研究和群體藥代動力學(xué)（PPK）研究等。2.1 經(jīng)典藥代動力學(xué)研究抗菌藥物在目標(biāo)適應(yīng)證受試者中的PK研究設(shè)計基本同健康受試者的PK試驗，入選的目標(biāo)適應(yīng)證患者需病情穩(wěn)定、無并發(fā)癥和少有合并用藥，一般為612例。以臨床推薦的給藥方案用藥，一類抗菌藥物宜采用探索性或確證性臨床試驗中的給藥方案。可單劑量給藥或多劑量給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)后在一個給藥間期內(nèi)多點采集患者的血樣，用于經(jīng)典PK參數(shù)的計算。如果該抗菌藥屬非線性PK特征或前期的健康受試者PK結(jié)果顯示多劑量給藥后呈積蓄，有必要在感染患者中開展多種劑量給藥后在不同給藥間隔內(nèi)采集血樣，進(jìn)行PK計算和統(tǒng)計分析。結(jié)果描述需包括PK參數(shù)。統(tǒng)計分析時需包括與健康人體PK參數(shù)比較。如果樣本量足夠時，需按性別、體重及年齡等分組后比較PK參數(shù)的差異性。2.2群體藥代動力學(xué)研究抗菌藥物注冊臨床試驗建議同步開展PPK研究，通過稀疏點采樣方法采集感染患者不同時間點的血樣，收集患者生理（年齡、性別、體重等）、病理（肝、腎功能損害和其他疾病狀態(tài)等）和合并用藥等影響患者體內(nèi)PK參數(shù)的各種數(shù)據(jù)（固定效應(yīng)因素或協(xié)變量），建立PPK模型，定量描述抗菌藥在患者體內(nèi)PK過程，以及患者群體間存在的PK差異，確定主要影響PK的因素、對制定各感染患者群體的給藥方案非常具有價值，尤其對一類抗菌新藥探索性和確證性臨床研究中各期給藥方案的制定尤為重要?？咕幬锶后w藥代動力學(xué)研究內(nèi)容、要求及結(jié)果分析等詳見群體藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則。PPK研究可在臨床試驗一部分患者中開展，更推薦全體入組患者，后者可以獲得更多的研究信息。3. 特殊人群PK研究抗菌藥物在特殊人群如肝、腎功能減退者的藥代動力學(xué)研究內(nèi)容、要求及結(jié)果分析詳見腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則和肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則。需特別強調(diào)，抗菌藥物在肝功能或腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究不同于其他藥物，伴有研究藥物治療適應(yīng)證的肝、腎功能受損的感染患者不宜納入研究，僅選擇伴有肝功能或腎功能損害的受試者開展此類研究。對于一類抗菌新藥，在健康受試者PK研究完成后，根據(jù)其體內(nèi)代謝、排泄特點，應(yīng)盡早開展此類研究，以便為確證性臨床研究中入排標(biāo)準(zhǔn)和給藥方案的制定提供依據(jù)。盡管在抗菌藥物的探索性和確證性臨床研究中開展了PPK研究，但受限于入排標(biāo)準(zhǔn)，因此不可能納入重度肝、腎功能減退患者，因此尚需單獨開展此類特殊群體的PK研究。4. 其他要全面了解抗菌藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等臨床藥理學(xué)過程，需要進(jìn)行以下研究：4.1 組織分布及穿透性研究抗菌藥物入血后，與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，一般認(rèn)為從毛細(xì)血管中游離出來的抗菌藥物到達(dá)感染部位的細(xì)胞外液才能發(fā)揮抑菌或殺菌作用，因此，研究中需先獲得該藥的血漿蛋白結(jié)合率。進(jìn)行PK/PD分析時，一般采用游離抗菌藥物濃度或暴露量進(jìn)行計算，以游離藥物百分率（1-血漿蛋白結(jié)合率）與血藥濃度及暴露量乘積（fCmax/MIC和fAUC0-24/MIC）來反映感染組織體液PK/PD與療效相關(guān)性，此更具指導(dǎo)意義。分析抗菌藥物在組織體液的總濃度-時間曲線數(shù)據(jù)和/或組織體液中的游離濃度-時間曲線數(shù)據(jù)，并與血漿（血清）藥時曲線關(guān)聯(lián)，對指導(dǎo)給藥劑量的選擇有重要意義。較重要的組織體液濃度數(shù)據(jù)包括：治療尿路感染時，需提供抗菌藥物尿藥濃度及尿排出數(shù)據(jù)；治療肺炎的藥物需提供抗菌藥在上皮細(xì)胞襯液（ELF）中的濃度數(shù)據(jù)；治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染藥物需提供在腦脊液（CSF）中的藥物濃度。通常以非感染患者為研究對象進(jìn)行組織穿透性評價，鼓勵從目標(biāo)適應(yīng)證患者中獲得組織體液藥物濃度數(shù)據(jù)。4.2 代謝產(chǎn)物活性研究抗菌藥物在體內(nèi)通過肝臟或腸道等器官代謝后，代謝物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性減弱或消失。如果在健康受試者PK研究中，發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物暴露量（AUCmetabolite）占母藥暴露量（AUCparent）10%以上時，需對該代謝產(chǎn)物進(jìn)行體外藥效學(xué)研究，包括該代謝產(chǎn)物對目標(biāo)適應(yīng)證主要病原菌MIC50、MIC90和MIC范圍等，從而了解代謝物的抗菌譜和抗菌活性。此項研究需在該抗菌藥確證性臨床試驗開始前完成。當(dāng)代謝產(chǎn)物PK參數(shù)個體間差異較大，半衰期較長時需關(guān)注其是否有抗菌活性。4.3 基因多態(tài)性對于某些抗菌藥物，由于基因多態(tài)性導(dǎo)致其體內(nèi)PK變化，在PK/PD研究時需加以分析和評估。4.4 藥物相互作用研究對于某些藥物，由于藥物間相互作用導(dǎo)致PK變化，在PK/PD研究時需加以分析和評估?？咕幬锵嗷プ饔醚芯績?nèi)容、要求及結(jié)果分析等詳見藥物體內(nèi)代謝和藥物相互作用研究指導(dǎo)原則。（二）PD研究抗菌藥物的探索性和確證性臨床試驗中，獲得其在目標(biāo)適應(yīng)證患者的臨床療效和微生物學(xué)療效，測定臨床分離致病菌MIC，其結(jié)果可反映該試驗藥對臨床目標(biāo)病原菌等臨床致病菌的抗菌活性，與臨床療效和微生物療效進(jìn)行相關(guān)分析。抗菌藥物臨床和微生物學(xué)療效的指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn)參見抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則。（三）臨床PK/PD關(guān)系建立動物或體外PK/PD關(guān)系研究尚不能完全和準(zhǔn)確反映臨床PK/PD關(guān)系，在獲得了臨床階段的PK和PD數(shù)據(jù)后，應(yīng)開展臨床PK/PD關(guān)系建立研究，其研究內(nèi)容包括臨床PK/PD靶值的制定和臨床各期給藥方案的制定，其技術(shù)方法、要求及結(jié)果描述如下。1. 臨床PK/PD指數(shù)及靶值在目標(biāo)適應(yīng)證患者群體中，采用稀疏點采樣方法，開展抗菌藥物在感染患者中的PPK研究，建立PPK模型，采用Bayesian等獲取感染患者個體PK參數(shù)，結(jié)合該患者自身感染病原菌MIC值，計算該患者的PK/PD指數(shù)值（fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%TMIC），并與該患者臨床療效（治愈或失敗）、微生物學(xué)療效（病原菌清除或未清除）或綜合療效（臨床療效和微生物療效綜合，治愈或失?。┙⑺幮W(xué)模型（如Logistic回歸模型），據(jù)此從臨床PK/PD角度確定該藥的PK/PD指數(shù)，同時確定其臨床PK/PD靶值。一般而言，臨床治愈率、細(xì)菌清除率達(dá)到90%時的PK/PD值即為體內(nèi)達(dá)到最大殺菌效果臨床PK/PD靶值。結(jié)果描述需包括臨床治愈率、細(xì)菌清除率或綜合療效率與PK/PD指數(shù)（fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%TMIC）相關(guān)性圖。臨床PK/PD靶值平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95%可信區(qū)間等。根據(jù)臨床PK/PD靶值篩選和優(yōu)化抗菌藥物給藥方案最具臨床意義，但需要注意的是：在一些抗菌藥物臨床研究中，由于細(xì)菌培養(yǎng)陽性率不高，患者同時獲取PK和PD數(shù)據(jù)較為困難；臨床研究中分離得到的細(xì)菌種類和數(shù)量缺乏代表性等因素，導(dǎo)致PK/PD指數(shù)和其療效間的定量關(guān)系較難建立，不易獲得臨床PK/PD靶值，此時可參考非臨床PK/PD分析及結(jié)果。在這一階段的PK/PD關(guān)系建立中，由于還可以獲得臨床療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)，可以構(gòu)建范圍更寬的量效關(guān)系模型，用于指導(dǎo)臨床給藥方案的選擇。2. 確定臨床給藥方案的方法以臨床研究中獲得的PK/PD靶值為目標(biāo)，通過采用MCS等方法篩選給藥方案。其具體內(nèi)容為通過比較抗菌藥物不同給藥方案（給藥劑量、間隔及給藥方式）所得PK/PD指數(shù)達(dá)到靶值的概率（一般為大于等于90%；如果達(dá)到90%概率所需劑量的耐受性較差且需要抗菌藥治療感染疾病時，或者感染病嚴(yán)重程度較低，且MIC值達(dá)到90%概率所需MIC值范圍上限的菌株極少時，概率低于90%也可以接受），確定臨床給藥方案。由于臨床PK/PD靶值在I期臨床研究、探索性臨床研究，甚至是確證性臨床研究中很難獲得，建議前期采用動物或體外PK/PD靶值或參考同類藥物的靶值予以假設(shè)。MCS計算的前提是必須有PK/PD靶值，由于不可能對目標(biāo)適應(yīng)證所有病原菌進(jìn)行PK/PD研究，可采用單點估計法進(jìn)行不同臨床給藥方案間的比較。2.1 單點估計法PK參數(shù)來自健康受試者或患者（經(jīng)典PK或PPK研究中獲得），PD參數(shù)來自體外藥效學(xué)研究中MIC結(jié)果（MIC50和MIC90），或來自于探索性和確證性臨床研究中分離自患者致病菌的MIC結(jié)果（MIC50和MIC90），后者更具臨床參考價值。如果某些細(xì)菌株數(shù)少于10株，無法計算MIC50和MIC90值，則無需進(jìn)行單點估計法分析。單點估計法計算抗菌藥物不同給藥方案下PK/PD指數(shù)fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%TMIC數(shù)值，其中MIC指MIC50和MIC90，評價抗菌藥物不同給藥方案下對不同菌種的不同細(xì)菌的PK/PD值的大小，綜合分析后建議臨床給藥方案。該研究方法缺陷：PK和PD數(shù)據(jù)均為單點估計值，未考慮PK參數(shù)個體間和個體內(nèi)變異以及細(xì)菌MIC分布情況。2.2 蒙特卡洛模擬蒙特卡洛模擬（MCS）指采用來自健康受試者或/和患者PK或/和PPK數(shù)據(jù)（平均值及變異值）進(jìn)行模擬，產(chǎn)生模擬數(shù)據(jù)。模擬時，需要按照數(shù)據(jù)的實際分布，通過相應(yīng)的參數(shù)進(jìn)行模擬。為了獲取可信的結(jié)果，以及95%的置信區(qū)間，需要進(jìn)行多次模擬平均值及變異值產(chǎn)生模擬數(shù)據(jù)）。PD參數(shù)通常為體外藥效學(xué)研究中MIC結(jié)果（MIC分布），或臨床試驗中分離自患者致病菌的MIC結(jié)果（MIC分布）產(chǎn)生的模擬數(shù)據(jù)。根據(jù)其PK/PD特點，計算fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%TMIC，以非臨床或臨床PK/PD靶值為目標(biāo)，計算抗菌藥物不同給藥方案對某一細(xì)菌PK/PD指數(shù)達(dá)到該靶值的累積響應(yīng)百分率（cumulative fraction of response，CFR），以及不同MIC值下對某一細(xì)菌達(dá)到PK/PD靶值的達(dá)標(biāo)概率（probability of target attainment，PTA）。一般而言，抗菌藥物給藥方案對某一細(xì)菌CFR值高于90%時，提示該給藥方案對該細(xì)菌具有最大殺菌效果，為優(yōu)選方案。當(dāng)給藥方案在某一MIC值下的PTA值高于90%，且該MIC值位于野生型菌株MIC分布范圍上端（包括MIC90和/或流行病學(xué)界值）時，認(rèn)為此給藥方案為有效治療方案。該MIC值也是抗菌藥物對該細(xì)菌的PK/PD界值（PK/PD cutoff）。根據(jù)PTA和CFR結(jié)果：確定達(dá)到最佳臨床和細(xì)菌學(xué)療效時抗菌藥物的給藥方案，包括給藥劑量、間隔和給藥方式（如注射液為間斷或連續(xù)靜脈輸注等）；抗菌藥物對各目標(biāo)病原菌最大殺菌效果，供臨床制定目標(biāo)適應(yīng)證所覆蓋目標(biāo)病原菌種類參考；PK/PD界值的確定，為抗菌藥物對目標(biāo)病原菌藥敏折點的制定提供依據(jù)。進(jìn)行PTA分析時，可按抗菌藥MIC值和PK/PD靶值（Log10CFU取值0、1或2）列出分析結(jié)果。進(jìn)行CFR分析時，建議按病原菌種屬和PK/PD靶值列出分析結(jié)果。如果分析目的是使臨床療效和微生物學(xué)療效有效率與疾病治療最佳條件下的有效率相當(dāng)，可根據(jù)以下選擇靶值：感染可能危及生命時（有較高的病原菌負(fù)荷且自發(fā)緩解率較低，如醫(yī)院獲得性肺炎或呼吸機相關(guān)肺炎），通常選擇菌落計數(shù)至少降低10倍（Log10CFU1）所需的PK/PD指數(shù)作為靶值；感染有較輕的病原菌負(fù)荷，或者可通過抗菌治療聯(lián)合其他干預(yù)措施治療時（如急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染以及腹腔感染，這些感染常采用手術(shù)治療），選擇至少抑制細(xì)菌生長（Log10CFU0）所需的PK/PD指數(shù)作為靶值。該研究方法缺陷：必須有PK/PD靶值，但臨床試驗前期較難獲得，參照同類藥物相關(guān)PK/PD靶值予以PK/PD分析，可能對給藥方案評價造成偏倚。因此建議將上述兩種PK/PD分析方法結(jié)合進(jìn)行抗菌藥物不同給藥方案評價。四、PK/PD研究的應(yīng)用（一）PK/PD研究應(yīng)用于研發(fā)決策目前可以通過非臨床PK研究結(jié)果預(yù)測人體PK參數(shù)，如體外模型、種屬間比放（scaling）、基于生理模型的藥代動力學(xué)（PBPK）研究等，并且有成功的案例。研究單位可以充分利用這些手段，結(jié)合非臨床研究獲得PK/PD靶值，預(yù)測人體中可能的有效劑量，分析候選抗菌化合物的開發(fā)價值，以決定是否繼續(xù)研發(fā)。（二）PK/PD研究應(yīng)用于I期臨床試驗1. 初步預(yù)測臨床給藥方案，為繼續(xù)研究提供決策根據(jù)I期臨床試驗健康受試者在不同給藥劑量下抗菌新藥單劑或多劑給藥后PK數(shù)據(jù)，結(jié)合體外藥效學(xué)的MIC結(jié)果，以動物或體外PK/PD靶值（也可參考同類藥的PK/PD靶值）作為臨床劑量選擇的參考依據(jù)，采用單點計算法或MCS方法計算在人體達(dá)到同樣PK/PD靶值時的臨床用藥劑量。如果I期臨床耐受性試驗結(jié)果顯示，達(dá)到該劑量時受試者可能存在耐受性問題，則意味著該候選抗菌新藥進(jìn)入探索性臨床研究階段存在風(fēng)險，申辦者需要慎重決策進(jìn)一步研究。2. 指導(dǎo)探索性臨床試驗的給藥方案制定抗菌新藥I期臨床PK/PD分析結(jié)果顯示探索性臨床試驗預(yù)測給藥方案在健康受試者中耐受且安全性良好時，應(yīng)在I期臨床試驗報告中，報告PK/PD分析方法和結(jié)果，并提出探索性臨床研究中目標(biāo)適應(yīng)證和給藥方案的建議。（三）PK/PD研究應(yīng)用于探索性臨床試驗探索性臨床試驗?zāi)康氖翘剿骺咕幬镞m應(yīng)證和最佳給藥方案。在該研究階段，如同時還開展PK研究（經(jīng)典PK或PPK），可以獲得目標(biāo)適應(yīng)證患者的PK參數(shù)和其變異，以及該研究藥物對標(biāo)適應(yīng)證病原菌的MIC數(shù)據(jù)，此可用于構(gòu)建準(zhǔn)確的臨床PK/PD關(guān)系，指導(dǎo)給藥方案的選擇?？咕滤幪剿餍耘R床試驗（II期）中，建議同時開展目標(biāo)適應(yīng)證患者經(jīng)典PK研究和PPK研究。根據(jù)I期臨床試驗的結(jié)果，制定患者的PK及PPK采樣點，需兼顧抗菌藥物在患者的吸收、分布、代謝和消除各相，同時需考慮臨床可操作性。探索性臨床試驗為劑量探索，入組的病例數(shù)有限，因此臨床試驗結(jié)束后，較難建立PPK模型和PK/PD評價。建議申辦方或研究者根據(jù)患者經(jīng)典PK數(shù)據(jù)，結(jié)合研究藥物對目標(biāo)適應(yīng)證病原菌的MIC數(shù)據(jù)，采用單點估計法或MCS方法進(jìn)行PK/PD分析并評價給藥方案。建議將該研究結(jié)果與I期臨床PK/PD研究結(jié)果進(jìn)行比較，并分析與患者臨床療效和微生物學(xué)療效的相關(guān)性。如果抗菌新藥研發(fā)的是經(jīng)過充分評價的藥物類別，且PK/PD研究較充分，如已有了充分的非臨床PK/PD研究數(shù)據(jù)、并有代表性的目標(biāo)適應(yīng)證群體的PK數(shù)據(jù)等，則可以在經(jīng)過充分論證后考慮豁免探索性階段的臨床試驗?？咕滤幪剿餍耘R床試驗報告中，需報告患者經(jīng)典PK研究結(jié)果或和PPK、PK/PD分析方法和結(jié)果，并推薦確證性臨床試驗給藥方案。（四）PK/PD研究應(yīng)用于確證性臨床試驗在抗菌新藥確證性臨床試驗中須進(jìn)行PPK研究，稀疏采樣點應(yīng)基于已經(jīng)完成的PK或PPK研究所獲得的患者PPK特征，或文獻(xiàn)資料進(jìn)行設(shè)計，并考慮臨床試驗的實際情況，對探索性臨床試驗中PPK采樣點進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，盡可能與患者實驗室檢查采血點一致，提高患者的依從性。在臨床試驗結(jié)束后，進(jìn)行PPK建立及分析完善PK/PD關(guān)系，或暴露量/效應(yīng)關(guān)系，用于制定不同亞群的給藥方案、完善說明書等。1. PPK模型的建立及應(yīng)用抗菌新藥確證性臨床試驗完成后，如能判定可以整合此前的研究數(shù)據(jù)，則需將該研究藥物在健康受試者和感染患者全程PK和PPK研究中所有血藥濃度數(shù)據(jù)及人口統(tǒng)計學(xué)、臨床和實驗室檢查數(shù)據(jù)整合，構(gòu)建PPK數(shù)據(jù)集，建立PPK模型并予以驗證，定量分析影響該藥在人體內(nèi)PK參數(shù)的因素，并按協(xié)變量分層后統(tǒng)計分析，比較各感染患者群體的生理和病理因素（如不同年齡、性別、體重或不同肝、腎功能情況等）對PK參數(shù)的影響，從而進(jìn)一步說明患者處于不同生理和病理情況時，該抗菌藥物確證性臨床給藥方案在人體內(nèi)藥物暴露量或藥物消除等PK特性是否發(fā)生變化，以及是否需要對各患者人群的給藥方案予以調(diào)整。2. 暴露-效應(yīng)關(guān)系的建立及應(yīng)用抗菌新藥確證性臨床試驗結(jié)束后，測定抗菌新藥對患者臨床分離菌株的MIC。根據(jù)前述的“臨床PK/PD指數(shù)及靶值”方法獲得臨床PK/PD靶值后，采用MCS等方法制定該抗菌新藥在目標(biāo)適應(yīng)證患者中，基于該藥對目標(biāo)病原菌不同MIC值，以及不同生理和不同病理狀態(tài)下或合并用藥下，各患者群體達(dá)到最大殺菌效果的給藥方案。此研究結(jié)果可用于注冊上市臨床給藥方案的制定；藥品說明書可列出有關(guān)健康受試者PK及目標(biāo)適應(yīng)證PK特征的描述，以及目標(biāo)病原菌的PK/PD界值。當(dāng)抗菌新藥臨床試驗療效評價結(jié)果詳實，抗菌藥物PK和MIC數(shù)據(jù)足夠多時，可以進(jìn)行暴露-效應(yīng)（Exposure-response, E-R）分析。需根據(jù)療效變量及PK/PD指數(shù)的形式選擇合適的統(tǒng)計學(xué)模型。如為臨床療效時（治愈或失?。?，常采用Logistic模型進(jìn)行暴露-效應(yīng)關(guān)系分析；療效和PK/PD指數(shù)均為連續(xù)變量時，可采用Emax模型進(jìn)行分析。除PK/PD指數(shù)外，如發(fā)現(xiàn)其他因素（如受試者年齡等）也能預(yù)測療效時，需采用多變量分析評價每個因素對療效產(chǎn)生的貢獻(xiàn)。采用統(tǒng)計學(xué)模型擬合暴露-效應(yīng)數(shù)據(jù)后應(yīng)進(jìn)行模型診斷，并評價模型預(yù)測性能。暴露-效應(yīng)關(guān)系分析可用于尋找抗菌新藥給藥方案發(fā)揮療效所允許的最高M(jìn)IC值；臨床PK/PD靶值；特定MIC值下效應(yīng)產(chǎn)生的概率。如果臨床試驗結(jié)果顯示臨床失敗病例數(shù)少，或目標(biāo)病原菌分離率低，無法建立PK/PD指數(shù)與臨床療效或微生物學(xué)療效的定量關(guān)系，無法獲得臨床PK/PD靶值時，建議利用動物或體外PK/PD靶值，采用MCS等方法進(jìn)行給藥方案評價。此階段不得參考同類藥物PK/PD靶值進(jìn)行相關(guān)的臨床PK/PD分析?？咕滤幋_證性臨床試驗報告中，需報告PPK及PK/PD分析計劃書和報告，報告中需全面描述PPK、PK/PD分析方法和結(jié)果，并推薦申請注冊上市臨床給藥方案。3. 特殊人群等的PK/PD研究抗菌新藥申請注冊的臨床試驗通常有較嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)，無法入組一些特殊人群患者，對一些特殊人群如中度、重度肝腎功能減退者的PK特性尚不了解，無法提出特殊人群的給藥方案推薦。探索性臨床試驗初步確定有效臨床給藥方案后，在確證性臨床試驗中，同期開展抗菌新藥在特殊人群包括但不限于肝功能和/或腎功能減退者、基因多態(tài)性、部分藥物間的相互作用等PK研究。建議申辦者在I期臨床試驗結(jié)束后，根據(jù)藥物PK特點，盡早開展在特殊人群中PK研究。通過PK/PD分析制定特殊患者人群給藥方案。這些臨床研究報告應(yīng)附在確證性臨床試驗報告中，其研究結(jié)果應(yīng)納入藥品說明書。（五）上市后研究在注冊上市后的大樣本臨床試驗中，隨著更廣泛人群的加入，應(yīng)繼續(xù)開展抗菌藥物PPK和PK/PD等相關(guān)研究。在大樣本人群中觀察藥物濃度及暴露量與臨床和微生物學(xué)療效的相關(guān)性。臨床試驗結(jié)束后，應(yīng)將上市前后所有人體藥物濃度數(shù)據(jù)及人口統(tǒng)計學(xué)、臨床和實驗室數(shù)據(jù)合并，進(jìn)行PPK及PK/PD分析，確認(rèn)抗菌藥物給藥方案；進(jìn)一步推薦特殊人群（如老年人）用藥方案和合并用藥情況下給藥方案；完善藥品說明書。確證性臨床試驗中尚未完成的特殊人群、基因多態(tài)性和藥物間的相互作用等研究必須在上市后臨床研究中完成，研究結(jié)果載入藥品說明書中。新藥注冊上市后，申辦者至少完成一項該抗菌新藥在目標(biāo)適應(yīng)證患者中組織體液分布及穿透性研究，并通過感染部位PK/PD分析，對臨床推薦給藥方案進(jìn)行評價和優(yōu)化。如該藥目標(biāo)適應(yīng)證為社區(qū)獲得性肺炎，需開展抗菌藥物在肺組織體液中PK/PD研究及給藥方案評價。（六）PK/PD在制定細(xì)菌敏感性折點中的應(yīng)用抗菌藥物對目標(biāo)病原菌藥敏折點由流行病學(xué)界值（Epidemiological cut/off value，ECV）、非臨床PK/PD界值（體外和動物PK/PD界值）和臨床PK/PD界值三部分研究結(jié)果綜合評估后制定。根據(jù)抗菌藥物臨床研究中PPK及PK/PD研究結(jié)果制定PK/PD界值，供藥敏折點制定時參考。因抗菌新藥I期臨床試驗和探索性臨床試驗尚處于劑量探索性階段，并且PK及PPK研究受試者例數(shù)有限，一般在確證性臨床試驗中進(jìn)行PK/PD界值的研究。根據(jù)I期、探索性和確證性臨床試驗等相關(guān)數(shù)據(jù)建立的PPK模型獲得PK數(shù)據(jù)，結(jié)合非臨床體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)和臨床試驗中目標(biāo)病原菌MIC值及分布，以臨床PK/PD靶值作為取得最佳臨床療效和微生物療效靶標(biāo)，采用MCS等方法計算在臨床推薦給藥方案下，對目標(biāo)病原菌各MIC值下的PTA進(jìn)行計算，一般以PTA90%時的MIC值作為PK/PD界值，用于確定藥敏折點。如果無法獲得臨床PK/PD靶值，首選采用動物PK/PD靶值，其次為體外PK/PD靶值，依此方法獲得的界值僅為初步的PK/PD折點，需在上市后臨床研究中進(jìn)一步進(jìn)行驗證。通過PPK及PK/PD獲得PK/PD靶值，據(jù)此制定的PK/PD界值更能反映抗菌新藥在臨床推薦的給藥方案下其臨床和微生物學(xué)療效的結(jié)局，對藥敏折點的制定更具有價值。（七）PK/PD在制訂-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑給藥方案中的應(yīng)用制定-內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合（以下簡稱“-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑”）給藥方案時，需闡明-內(nèi)酰胺酶抑制劑對不同-內(nèi)酰胺酶有不同抑制活性，可通過以下研究評價抑制酶活性范圍：通過酶動力學(xué)試驗綜合評價抑制酶活性。-內(nèi)酰胺類抗生素單用以及與不同濃度-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)用的體外研究，通過MIC測定和殺菌曲線實驗評估抗菌活性；所選細(xì)菌包括天然產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的菌株，或者通過基因工程修飾后產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的菌株。應(yīng)針對每個-內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑建立預(yù)測療效的最佳PK/PD指數(shù)。在建立PK/PD指數(shù)的過程中，開展的研究應(yīng)包括非臨床感染模型。其中，-內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑應(yīng)模擬臨床給藥（按給藥間隔間斷給藥或持續(xù)滴注）后的體內(nèi)過程，并記錄Cmax、AUC0-24和濃度高于域值（抑制-內(nèi)酰胺酶活性最低濃度）時間占給藥間隔百分比（%Tthreshold）等PK參數(shù)；然后結(jié)合MIC數(shù)據(jù)進(jìn)行PK/PD分析（如計算PTA），最終確定給藥方案。計算-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑達(dá)標(biāo)概率時，需先分別建立-內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑的PPK模型，分析-內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑在血漿中暴露程度的變異，以及兩者同時給藥可能引起的PK相互作用等因素后進(jìn)行模擬計算，獲得達(dá)標(biāo)概率值。對于主要經(jīng)腎排泄的-內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑，應(yīng)通過模擬評估腎功能減退時給藥劑量是否需要調(diào)整，尤其適用于-內(nèi)酰胺類抗生素總清除率（或腎清除率）和-內(nèi)酰胺酶抑制劑不同時。當(dāng)-內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑在臨床上按固定配比給藥時，如果PK/PD分析結(jié)果顯示-內(nèi)酰胺類抗生素劑量調(diào)整方案并不適用于-內(nèi)酰胺酶抑制劑，提示腎功能減退患者避免使用該合劑。通過臨床試驗評價-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑新給藥方案時（以已知給藥方案為參照），應(yīng)注重選擇對-內(nèi)酰胺類抗生素不敏感但對-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑敏感的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶病原菌感染的患者人群進(jìn)行評價。PK/PD分析結(jié)果可用于評價患者應(yīng)用-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑后受益與風(fēng)險之間的關(guān)系。五、PK/PD研究注意事項（一）PK/PD研究局限性抗菌藥物PK/PD研究對給藥方案的制定、優(yōu)化和藥敏折點制定等具有重要意義，但也存在著一定的缺陷和局限性，如不能預(yù)測藥物起效的快慢、療程等。在PK/PD研究中需要注意：1. PK數(shù)據(jù)代表性及可靠性抗菌新藥注冊上市前的PK數(shù)據(jù)來自于健康人體和感染患者，樣本量有限，此可能導(dǎo)致注冊上市前PK研究結(jié)果的群體代表性不夠。研究者在采用人體給藥后不同時間下藥物濃度值及蛋白結(jié)合率等數(shù)據(jù)計算PK參數(shù)時，必須確保該類數(shù)據(jù)的完整性、規(guī)范性和一致性，確保PK計算方法和過程準(zhǔn)確無誤，以及生物樣品分析測試結(jié)果能夠準(zhǔn)確反映其體內(nèi)的變化過程，詳細(xì)地分析和評估多種影響因素對分析測試結(jié)果帶來的干擾，最終確認(rèn)PK數(shù)據(jù)的代表性和準(zhǔn)確性。否則，基于該PK結(jié)果的所有PK/PD分析均無意義。2. PD數(shù)據(jù)代表性及可靠性由于受感染患者臨床分離株的數(shù)量、質(zhì)量以及病原菌地區(qū)分布影響，PD指標(biāo)具有復(fù)雜性，且細(xì)菌耐藥性變遷等進(jìn)一步增加PD數(shù)據(jù)的不確定性，從而對PK/PD分析及臨床推薦給藥方案的確定帶來一定影響。通過非臨床PD數(shù)據(jù)和臨床研究中PD數(shù)據(jù)的積累來降低此不確定性。3. PK/PD分析數(shù)據(jù)及其代表性一般而言，抗菌藥物在感染組織中PK/PD分析結(jié)果與臨床療效結(jié)果相關(guān)性最好，但多數(shù)情況下難以獲得組織PK數(shù)據(jù)，通常以人體循環(huán)PK數(shù)據(jù)來代替組織PK數(shù)據(jù)?？紤]到細(xì)菌性感染常發(fā)生在細(xì)胞外液，抗菌藥在細(xì)胞外液的游離濃度一般與血液循環(huán)中的游離濃度具一致性，因而用抗菌藥物在血漿的PK參數(shù)反映其在感染病灶組織中的暴露量和維持時間是可行的。但有時該假設(shè)不成立，組織濃度和血漿濃度會存在顯著差異，如肺部組織、中樞神經(jīng)（腦脊液）和皮膚組織等，抗菌藥物在組織和體液中的濃度可能顯著高于或低于血漿濃度。此外，對于主要經(jīng)過膽道、腎臟排泄的藥物，其在膽汁或尿液的濃度也可能明顯超過血藥濃度，在此種情況下，以體循環(huán)中的PK參數(shù)代替組織中PK特性顯然不恰當(dāng)，需根據(jù)組織的PK參數(shù)對給藥方案進(jìn)行評價。因此