工藝驗證新版GMP附錄PPT課件

.,1,工藝驗證生產(chǎn)部2015年11月,.,2,一、一般要求和工藝驗證,.,3,工藝驗證的定義,工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。（中國GMP附錄）收集并評估從設(shè)計研發(fā)一直到商業(yè)化生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)，并用這些數(shù)據(jù)科學(xué)的證明該工藝有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。(FDA2011工藝驗證指南）書面化的證據(jù)，證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗證。(EUGMP)規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（PIC/S2001）,.,4,共同的三點,證明和證據(jù)，即有記錄的書面證據(jù)，或科學(xué)證據(jù)驗證方案和報告。有預(yù)先設(shè)定的工藝和工藝參數(shù)（工藝?yán)斫猓?。生命周期?nèi)（設(shè)計研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)）始終符合預(yù)定用途療效和注冊要求，即藥品療效、安全性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。,.,5,GMP對工藝驗證的要求,第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。,.,6,GMP對工藝驗證的要求,第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（三）運行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。,.,7,GMP對工藝驗證的要求,第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。理解：1.商業(yè)化生產(chǎn)工藝應(yīng)該在規(guī)定的原輔料、規(guī)定的包裝材料、規(guī)定的設(shè)備、規(guī)定的批量、規(guī)定的生產(chǎn)環(huán)境、規(guī)定的工藝、規(guī)定的檢驗方法、規(guī)定的人員條件下生產(chǎn)。2.生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、可控性。3.目標(biāo)：保持持續(xù)的驗證狀態(tài)，能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。,.,8,GMP對工藝驗證的要求,第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗證。必要時，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。第一百四十四條確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。,.,9,為什么工藝驗證,因為有法規(guī)要求，監(jiān)管機(jī)構(gòu)（CFDA）要求工藝驗證。因為驗證的工藝能更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量。不能對產(chǎn)品進(jìn)行100%檢測，并且挑選出所有的次品和廢品因為驗證的工藝能夠保證持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)不是為監(jiān)管機(jī)構(gòu)，不僅為產(chǎn)品質(zhì)量，而是為生產(chǎn)商自身：持續(xù)的，可靠的，擁有競爭力的，高盈利的生產(chǎn)。,.,10,什么時候工藝驗證？,首次驗證，當(dāng)引入新的產(chǎn)品變更后的驗證：當(dāng)現(xiàn)有的產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠轉(zhuǎn)移到其它的生產(chǎn)線，生產(chǎn)車間或工廠時-技術(shù)轉(zhuǎn)移當(dāng)產(chǎn)品批量發(fā)生變更時當(dāng)關(guān)鍵工藝變更，關(guān)鍵工藝參數(shù)變更，關(guān)鍵設(shè)備等等變更是否需要工藝驗證：應(yīng)建立在對產(chǎn)品和工藝進(jìn)行基于風(fēng)險，基于科學(xué)的系統(tǒng)和綜合評估之上！應(yīng)建立在法規(guī)要求上（CDE變更技術(shù)指南）！,.,11,工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期,1.工藝設(shè)計設(shè)計，研發(fā)和放大知識和技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定,.,12,工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期,2.工藝確認(rèn)調(diào)試和確認(rèn)廠房、設(shè)備、公用設(shè)施，人員培訓(xùn)工藝確認(rèn)方案并成功執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評估,.,13,工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期,3.持續(xù)工藝確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析和評估再驗證和后續(xù)確認(rèn)工藝驗證應(yīng)在足夠的設(shè)計，研發(fā)和放大后，才能成功進(jìn)行,.,14,產(chǎn)品和工藝的控制策略關(guān)鍵,控制策略ControlStrategy(CS)基于當(dāng)前對產(chǎn)品和工藝的了解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計劃進(jìn)行的一系列控制。這些控制可包括與原料藥以及藥物制劑的材料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性，設(shè)施和設(shè)備運行條件，過程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及相關(guān)的監(jiān)測和控制方法與頻率控制策略與控制能力產(chǎn)品和工藝的控制策略是工藝驗證的基礎(chǔ)！工藝驗證，在本質(zhì)上是驗證產(chǎn)品和工藝的控制策略，和對工藝的控制能力！產(chǎn)品和工藝的控制策略（即產(chǎn)品/工藝知識和理解）是工藝驗證的必要條件，但不是充分條件。成功的實施控制策略（即達(dá)到工藝控制能力）是另一必要條件！,.,15,工藝研發(fā)：建立產(chǎn)品和工藝的控制策略,產(chǎn)品和工藝控制策略的研究和開發(fā)解決以下問題：產(chǎn)品質(zhì)量屬性：產(chǎn)品有效和患者安全必然要求的，需要進(jìn)行控制關(guān)鍵點：建立患者需求和產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系2.如何測量產(chǎn)品質(zhì)量屬性（什么測量方法）？3.什么產(chǎn)品規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)行控制（什么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）？4.什么工藝參數(shù)需要進(jìn)行控制？關(guān)鍵點：建立產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系5.對于每項工藝參數(shù)應(yīng)控制到什么程度（研究，開發(fā)，并確定工藝參數(shù)可運行范圍）6.如何將每項工藝參數(shù)控制在其被要求的“運行范圍”之內(nèi)（如何達(dá)到控制）關(guān)鍵點：建立工藝參數(shù)與工藝設(shè)備，工程控制，監(jiān)測與操作規(guī)程之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)是建立控制策略和達(dá)到工藝控制的基本知識和重要基礎(chǔ),.,16,關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵,關(guān)鍵質(zhì)量屬性CriticalQualityAttribute(CQA)產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅龋秶蚍植贾畠?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵工藝參數(shù)CriticalProcessParameter(CPP)指其波動會影響到關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)，應(yīng)該被監(jiān)測或控制，以確保工藝能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定必須根據(jù)對產(chǎn)品和工藝的理解和認(rèn)識，風(fēng)險評估和預(yù)期目的，并有書面文件記錄關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定非常具有挑戰(zhàn)性,.,17,工藝參數(shù)范圍關(guān)鍵,已證實可接受范圍ProvenAcceptablerange(PAR)工藝參數(shù)范圍已由工藝開發(fā)和實驗研究確定和證實。在已證實可接受范圍之外，不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。最差條件Worst-CaseCondition在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程范圍內(nèi)（或超出），由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。工藝參數(shù)運行范圍設(shè)備能力范圍校驗范圍設(shè)備驗證范圍日常生產(chǎn)范圍,.,18,新產(chǎn)品的工藝驗證批次要求,法規(guī)要求：,.,19,工藝驗證的分類,首次工藝驗證當(dāng)引入新的產(chǎn)品，或者新的工藝相同的設(shè)備通?？勺魈貏e考慮后續(xù)工藝驗證技術(shù)轉(zhuǎn)移驗證：當(dāng)現(xiàn)有產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個生產(chǎn)線，車間或工廠轉(zhuǎn)移到其他的生產(chǎn)線，車間或工廠變更后的驗證：影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更工藝的再驗證：通?；跁r間，或基于生產(chǎn)批次數(shù)量持續(xù)工藝確認(rèn)：基于產(chǎn)品生命周期-新方法,.,20,工藝驗證的設(shè)計與策略（1）,驗證產(chǎn)品規(guī)格選擇首次工藝驗證：所有規(guī)格后續(xù)工藝驗證：有代表性規(guī)格-基于對產(chǎn)品工藝的理解和風(fēng)險評估，可適當(dāng)減少驗證批次驗證批量設(shè)計工藝驗證批量:通常與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致驗證批數(shù)首次工藝驗證至少連續(xù)三批成功，后續(xù)驗證批數(shù)應(yīng)取決于對產(chǎn)品，工藝的理解和風(fēng)險評估,.,21,工藝驗證的設(shè)計與策略（2）,驗證工藝參數(shù)選擇工藝參數(shù)目標(biāo)值，或設(shè)定值（TargetedValue）但是，工藝參數(shù)范圍，或可接受范圍（PAR），應(yīng)在工藝設(shè)計，開發(fā)和放大時，進(jìn)行研究和確定！并不是不必這樣做，而必須在工藝驗證之前做！案例：制劑混合工藝攪拌速度：30030RPM；混合溫度：155驗證參數(shù)設(shè)定：300RPM；混合溫度：15,.,22,工藝驗證的設(shè)計與策略（3）,驗證工藝參數(shù)選擇-“特殊”極限值工藝參數(shù)：工藝步驟或工序時間工藝驗證：工序時間，通常是唯一需要驗證所有極限值的工藝參數(shù)案例：制劑和灌裝工序制劑工藝：最長工序時間=12小時灌裝工藝：最長工序時間=48小時驗證參數(shù)設(shè)定：在三個驗證批次中的一批，制劑工序時間=12小時，灌裝工序時間=48小時在其他兩個驗證批次，制劑工序時間和灌裝工序時間由實際運行時間來確定驗證邏輯：最差條件。為了實現(xiàn)最大的“操作窗口”或“運行窗口”，以實現(xiàn)生產(chǎn)的靈活性。嚴(yán)格來說，它不是必需的，但常用在美國和歐洲！,.,23,工藝驗證的設(shè)計與策略（4）,驗證工藝樣品選擇驗證樣品數(shù)量通常采取更多的樣品，或額外的樣品，進(jìn)行更多的檢測，或額外的測試-對產(chǎn)品質(zhì)量均勻性，工藝一致性進(jìn)行更為嚴(yán)格的確認(rèn)，但不是研究和開發(fā)案例：制劑混合工藝攪拌均勻性：500L配液罐，攪拌時間=30min驗證采樣設(shè)定：攪拌時間30min后，在配液罐頂部，中部和底部采樣，而并不需要在攪拌0,5,10,20,30min采樣在工藝驗證中，我們不應(yīng)重新做研發(fā)，而應(yīng)只是驗證研發(fā)后的工藝設(shè)計或工藝參數(shù)！工藝研發(fā)設(shè)計應(yīng)該與工藝驗證分開！,.,24,工藝驗證的設(shè)計與策略（5）,驗證工藝樣品數(shù)量選擇驗證采樣計劃和樣品數(shù)量：必須足以確認(rèn)整個批內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的均勻性！必須與確認(rèn)批內(nèi)均勻性相關(guān)并具有意義！采樣計劃很大程度上取決于對產(chǎn)品，工藝和設(shè)備的了解。樣本大小很大程度上取決于工藝的變異性和測試方法的變異性的大小案例：制劑混合工藝攪拌均勻性：（1）液體混合；（2）固體混合驗證采樣數(shù)量：案例2案例1,.,25,“簡略工藝驗證”設(shè)計策略,簡略依據(jù)：基于科學(xué)，統(tǒng)計與風(fēng)險評估：在不影響工藝驗證的前提下，適當(dāng)減少驗證批次，或減少驗證采樣數(shù)量最差工藝條件，或最高/最低規(guī)格，及具有代表性只有變更的工藝（部分）需要進(jìn)行工藝驗證通常簡略方法：“括號法”（BracketingMethod）“矩陣法”(MatrixMethod)其他邏輯方法,.,26,“括號法”案例,片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為10mg/ml;規(guī)格為50、100、200mg同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的藥片產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個規(guī)格中，50mg代表最挑戰(zhàn)的含量均勻度；200mg代表最挑戰(zhàn)的硬度（進(jìn)而影響溶出度）后續(xù)工藝驗證批：三批50mg規(guī)格；三批200mg規(guī)格驗證覆蓋至壓片,.,27,“矩陣法”案例,片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為1g/ml;規(guī)格為10、20、50mg同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的素片，片劑包衣產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個規(guī)格中，10mg代表最挑戰(zhàn)的溶出度和含量均勻度；50mg代表最挑戰(zhàn)的包衣后續(xù)工藝驗證批：二批10mg規(guī)格；一批20mg規(guī)格；二批50mg規(guī)格驗證覆蓋至片劑包衣,.,28,其它邏輯方法案例：基于科學(xué)與風(fēng)險評估,1.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，兩個相同凍干機(jī)工藝驗證批數(shù)（3+1）三批在凍干機(jī)A一批在凍干機(jī)B2.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，一個凍干機(jī)。現(xiàn)在僅僅凍干工藝改進(jìn)優(yōu)化，發(fā)生變更工藝驗證：制劑及灌裝工藝沒有變化，不需要重新進(jìn)行工藝驗證僅需對凍干工藝進(jìn)行驗證，驗證三批,.,29,工藝驗證具備前提條件,廠房、設(shè)施、設(shè)備的確定并經(jīng)過確定產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)與分析方法經(jīng)過驗證或確認(rèn)日常操作人員參與驗證批生產(chǎn)并獲得培訓(xùn)生產(chǎn)物料由批準(zhǔn)供應(yīng)商提供（但往往并不需要從一個驗證的工藝生產(chǎn)而來）確定的工藝操作規(guī)程基于風(fēng)險評估的取樣計劃相關(guān)文件（批記錄、驗證方案）,.,30,工藝驗證方案的準(zhǔn)備,批量、工藝流程和關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍設(shè)備、設(shè)施清單及校準(zhǔn)狀態(tài)物料及供應(yīng)商關(guān)鍵質(zhì)量屬性及可接受標(biāo)準(zhǔn)其他進(jìn)行驗證的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)概述成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法清單,.,31,工藝驗證方案的準(zhǔn)備,中控參數(shù)、范圍及頻率其他額外測試項目與接受標(biāo)準(zhǔn)，和適用的分析方法取樣和測試計劃記錄和評估結(jié)果的方法（變更、偏差處理）部門職責(zé)建議的時間表QA和管理層批準(zhǔn)驗證方案,.,32,工藝驗證的執(zhí)行,在該生產(chǎn)線上進(jìn)行日常生產(chǎn)的受過培訓(xùn)的操作人員用于日常生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在日常生產(chǎn)過程中使用的驗證過的設(shè)備驗證批記錄或日常批記錄用于日常生產(chǎn)的中控檢查工藝驗證方案,.,33,驗證過程中偏差處理,任何對驗證方案和驗證批記錄規(guī)定的偏移都應(yīng)記錄，如需要按不符合事件管理關(guān)鍵工藝參數(shù)的差異按偏差進(jìn)行管理關(guān)鍵質(zhì)量屬性的差異按偏差進(jìn)行管理如經(jīng)調(diào)查，偏差不是由于工藝本身產(chǎn)生，繼續(xù)進(jìn)行工藝驗證如經(jīng)調(diào)查，偏差是由于工藝本身產(chǎn)生，工藝驗證失敗-重新開發(fā)工藝，或提高設(shè)備能力,.,34,工藝驗證報告,實際處方/物料/設(shè)備/工藝監(jiān)控/取樣頻率符合驗證方案工藝評估和工藝驗證數(shù)據(jù)分析工藝總結(jié)和關(guān)鍵工藝參數(shù)分析中控結(jié)果和驗證數(shù)據(jù)總結(jié)分析并圖表化批內(nèi)差異及批間差異統(tǒng)計學(xué)分析相似性分析和改善性分析（如適用）偏差的詳細(xì)信息、偏差對于驗證有效性評估及產(chǎn)品影響的評估,.,35,工藝驗證報告,工藝能力評估工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否可控中控結(jié)果是否符合可接受標(biāo)準(zhǔn)中間品和成品是否符合可接受治療標(biāo)準(zhǔn)評估整個工藝是否可以穩(wěn)定、可靠、可重復(fù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品工藝驗證結(jié)論,.,36,二、持續(xù)工藝確認(rèn),.,37,持續(xù)工藝確認(rèn)概要,持續(xù)工藝確認(rèn)是一個新概念，新做法，目前國內(nèi)外仍處于探索，試用階段，有許多問題似乎沒有達(dá)成共識,.,38,工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期,1、工藝設(shè)計設(shè)計，研發(fā)和放大知識和技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定,.,39,工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期,2.工藝確認(rèn)調(diào)試和確認(rèn)廠房，設(shè)備，公用設(shè)施，人員培訓(xùn)工藝確認(rèn)方案并成功執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評估,.,40,工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期,3.持續(xù)工藝確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析評估再驗證和后續(xù)確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn)=在完成工藝確認(rèn)后，繼續(xù)工藝確認(rèn)，連續(xù)的，不斷的，非常頻繁的工藝確認(rèn),.,41,附錄中“持續(xù)工藝確認(rèn)”條款,第19條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。第24條：對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。第27條：在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)持續(xù)工藝確認(rèn)，對商業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。第28條：在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。第29條：持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)的文件進(jìn)行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報告。必要時，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計工具進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)。第30條：持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝驗證處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的措施。,.,42,工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期,.,43,2.持續(xù)工藝確認(rèn)解讀,持續(xù)工藝確認(rèn)：對商業(yè)化的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)須工藝建立一個持續(xù)和有效的監(jiān)控體系，系統(tǒng)的收集和分析產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，及其有關(guān)的原料，物料，包材，設(shè)備，環(huán)境和工藝等數(shù)據(jù)最重要的也是最困難的工作是必須進(jìn)行相關(guān)并具有意義的數(shù)據(jù)分析：基于自然科學(xué)和工程科學(xué)，不斷探索和確認(rèn)產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，即不斷探索和確認(rèn)控制策略和工藝控制能力的關(guān)聯(lián)關(guān)系。單純的統(tǒng)計學(xué)趨勢分析，尤其是單純對時間的趨勢分析，可以用來評估工藝能力。,.,44,3.持續(xù)工藝確認(rèn)和年度回顧的區(qū)別,持續(xù)工藝確認(rèn)階段并非是原來我們所有的回顧性驗證或者年度回顧，它更加強(qiáng)調(diào)工藝驗證的持續(xù)狀態(tài)，也即持續(xù)的工藝驗證并非只局限于在每年年底或者只是選擇多少批的產(chǎn)品進(jìn)行分析，而是時時刻刻的對于產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，確保通過這種連續(xù)不斷的跟蹤，能夠及時發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時的進(jìn)行糾正。真正體現(xiàn)cGMP中“c”的意義持續(xù)工藝確認(rèn)是一種動態(tài)的持續(xù)監(jiān)測，第2批數(shù)據(jù)可和第2批比較，第3批和第2批比較或數(shù)據(jù)的平均。有足夠批次數(shù)據(jù)后可進(jìn)行總結(jié)或周期性回顧分析,.,45,4.持續(xù)工藝確認(rèn)與定期再驗證的區(qū)別,持續(xù)工藝確認(rèn)：是對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。通常使用現(xiàn)有的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，并不需要產(chǎn)生特別的工藝驗證數(shù)據(jù)通常評估對象是在該階段內(nèi)，所有批次的工藝和產(chǎn)品通常是指過去的，已經(jīng)漸批放行的產(chǎn)品定期再驗證：是對商業(yè)化生產(chǎn)工藝再次直接進(jìn)行工藝驗證，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量仍舊處于受控狀態(tài)必須產(chǎn)生特別的工藝再驗證數(shù)據(jù)，不能單獨使用現(xiàn)有生產(chǎn)數(shù)據(jù)定期再驗證評估對象是再驗證方案所指定批次的工藝和產(chǎn)品現(xiàn)在的，還沒放行，并且所有再驗證批次必須同時放行的產(chǎn)品,.,46,4.持續(xù)工藝確認(rèn)與定期再驗證的區(qū)別,若企業(yè)尚未開展持續(xù)工藝確認(rèn)，則應(yīng)定期開展工藝再驗證。對已開展有效的持續(xù)工藝確認(rèn)的企業(yè)，則不必要求工藝再驗證。國家鼓勵企業(yè)開展有效的持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)對設(shè)備，公用設(shè)施和系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u估以確認(rèn)它們保持在控制的狀態(tài)中：設(shè)備等也需要在特定的，合理的時間內(nèi)進(jìn)行再確認(rèn)“當(dāng)驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設(shè)施、設(shè)備、和工藝等的回顧審核，來滿足再確認(rèn)或再驗證的要求”,.,47,三、同步工藝驗證,.,48,同步驗證的需求,患者急需，市場需求量極小，無法連續(xù)完成三批驗證批次生產(chǎn)可以在每生產(chǎn)完一個驗證批次后，對驗證批次結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，放行產(chǎn)品每個驗證批次做穩(wěn)定性研究加強(qiáng)對已上市批次產(chǎn)品監(jiān)控,.,49,同步驗證的定義,在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進(jìn)行的驗證，驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中所有規(guī)定的要求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評價即放行上市。同步的含義是和商業(yè)批同時進(jìn)行-同步產(chǎn)品放行對于商業(yè)批的產(chǎn)品，通常是確定了質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，完成工藝驗證后，才可以生產(chǎn)放行,.,50,同步驗證的評估,第三十一條在極個別情況下，允許進(jìn)行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進(jìn)行驗證批次的生產(chǎn)。允許進(jìn)行同步驗證的批次，僅限于市場急需例如：針對某些流行疾病的新型治療劑，治療SARS的藥品或者產(chǎn)品市場需求量?。ɡ纾耗承┕聝核幤贩N）,.,51,同步驗證的批準(zhǔn),第三十二條對進(jìn)行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人員的批準(zhǔn)。企業(yè)決定產(chǎn)品采用同步驗證的方式前，必須進(jìn)行充分的評估，來說明同步驗證的合理性。評估的方向可以是：病患急需、歷史的銷售狀況和預(yù)測的市場狀況等,.,52,同步驗證的上市產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控,第三十三條因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應(yīng)當(dāng)增加對驗證