實(shí)驗(yàn)流行病學(xué) 3

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué),ExperimentalEpidemiology,第六章,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)（experimentalepid-emiology）亦稱流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)（epidemiologicalexperiment），是通過比較給予干預(yù)措施后的試驗(yàn)組人群與對(duì)照組人群的結(jié)局，判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預(yù)研究。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)常用的研究方法包括臨床試驗(yàn)、現(xiàn)場試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)。,引言,第一節(jié)概述第二節(jié)臨床試驗(yàn)第三節(jié)現(xiàn)場試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)第四節(jié)優(yōu)缺點(diǎn)和注意的問題,目錄,第一節(jié)概述,定義實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)試驗(yàn)組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組或多組人群的結(jié)局，從而判斷處理因素的效果。,基本特點(diǎn)屬于前瞻性研究有嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)有人為施加的干預(yù)措施或研究因素,主要類型根據(jù)研究目的和研究對(duì)象分為臨床試驗(yàn)、現(xiàn)場試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)三種類型臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）以病人為研究對(duì)象，用于評(píng)價(jià)藥物或治療方案的效果，也還可用于觀察藥物的不良反應(yīng)。,現(xiàn)場試驗(yàn)（fieldtrial）在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對(duì)象，常用于評(píng)價(jià)疾病預(yù)防措施的效果。社區(qū)試驗(yàn)（communitytrial）以社區(qū)人群整體為干預(yù)單位，常用于評(píng)價(jià)不易落實(shí)到個(gè)體的干預(yù)措施的效果。,主要用途驗(yàn)證假設(shè)通過干預(yù)試驗(yàn)減少危險(xiǎn)因素的暴露水平，驗(yàn)證危險(xiǎn)因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學(xué)物質(zhì)、放射線等的有害作用。,評(píng)價(jià)疾病防治效果用于評(píng)價(jià)預(yù)防性措施，如疫苗接種預(yù)防傳染病，飲食調(diào)節(jié)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等綜合措施預(yù)防心血管疾病的效果；也可用于評(píng)價(jià)治療措施的效果。此外，在外傷或慢性病康復(fù)過程中可以評(píng)價(jià)某種康復(fù)措施或綜合康復(fù)措施的效果。,第二節(jié)臨床試驗(yàn),臨床試驗(yàn)的概念和目的概念：臨床試驗(yàn)是以病人為研究對(duì)象，按照隨機(jī)的原則分組，評(píng)價(jià)臨床各種治療措施有效性的方法。,目的：對(duì)新藥進(jìn)行研究；對(duì)目前臨床上應(yīng)用的藥物或治療方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，從中找出一種最有效的藥物或治療方案。,臨床試驗(yàn)的分期I期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)是在一個(gè)小組（1030例）病人身上進(jìn)行臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)，觀察人體對(duì)藥物的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等，為制定給藥方案提供依據(jù)。,II期臨床試驗(yàn)應(yīng)用100300例病人作研究對(duì)象，以隨機(jī)對(duì)照盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)藥物的有效性、適應(yīng)證和不良反應(yīng)，推薦臨床用藥劑量。,III期臨床試驗(yàn)多中心（3）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究對(duì)象10003000人，進(jìn)一步確定有效性，適應(yīng)證，藥物間的相互作用，監(jiān)測副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較。,IV期臨床試驗(yàn)新藥被批準(zhǔn)上市后開展的進(jìn)一步研究，監(jiān)測、觀察不同人群用藥效果、藥物的新的適應(yīng)證、藥物間的相互配伍及療效，并觀察藥物的遠(yuǎn)期或罕見的不良反應(yīng)。,臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)具有實(shí)驗(yàn)性研究的特性對(duì)照的原則隨機(jī)化的原則盲法原則重復(fù)原則,研究對(duì)象具有特殊性要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題要科學(xué)評(píng)價(jià)臨床療效,臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）是將研究人群隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，將研究者所控制的措施施加給試驗(yàn)人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結(jié)局，以判斷干預(yù)措施的效果。,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有以下幾個(gè)特點(diǎn)：研究對(duì)象分組時(shí)必須采取隨機(jī)原則必須設(shè)立對(duì)照，并做可比性檢驗(yàn)試驗(yàn)的方向是前瞻性的最好使用盲法觀察結(jié)果,試驗(yàn)步驟制訂試驗(yàn)計(jì)劃：明確試驗(yàn)的目的明確試驗(yàn)對(duì)象的具體要求和來源明確規(guī)定研究因素確定觀察指標(biāo)確定隨訪觀察時(shí)間及如何進(jìn)行資料的收集資料的整理和分析,確定研究人群必須使用統(tǒng)一的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，以確保試驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性。入選的研究對(duì)象應(yīng)能從試驗(yàn)中受益。盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對(duì)象。盡可能不用孕婦作為研究對(duì)象。盡量選擇依從者作研究對(duì)象。,樣本含量的確定決定樣本量大小的因素：計(jì)數(shù)資料計(jì)量資料檢驗(yàn)的顯著水平和檢驗(yàn)效能1-單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn),樣本量的計(jì)算公式計(jì)數(shù)資料,計(jì)量資料,表6-1不同或水平的z和z值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡表,*雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Z與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同,設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照或稱陽性對(duì)照安慰劑對(duì)照或稱陰性對(duì)照交叉對(duì)照互相對(duì)照自身對(duì)照,隨機(jī)分組：隨機(jī)分組的原則：隨機(jī)化是為了使對(duì)照組與試驗(yàn)組具有可比性，提高研究結(jié)果的真實(shí)性，減少偏倚。隨機(jī)分組的方法：簡單隨機(jī)法區(qū)組隨機(jī)法分層隨機(jī)法,盲法的應(yīng)用單盲：研究對(duì)象不知分組情況。雙盲：研究對(duì)象、研究者不知分組情況。三盲：研究對(duì)、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況。,資料的收集與分析：收集資料前，應(yīng)該根據(jù)研究目的設(shè)計(jì)不同的調(diào)查表，在實(shí)施過程中仔細(xì)紀(jì)錄調(diào)查表中的各項(xiàng)內(nèi)容。收集資料的過程，就是填寫調(diào)查表、記錄和收集體檢或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果的過程，其方法有訪問法、信訪法或電話訪問法。,仔細(xì)核對(duì)資料確定評(píng)價(jià)指標(biāo)常用的指標(biāo)包括：有效率不良事件發(fā)生率治愈率相對(duì)危險(xiǎn)度降低病死率絕對(duì)危險(xiǎn)度降低n年生存率需治療人數(shù),主要的分析方法計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)時(shí)用t檢驗(yàn)或F（方差）分析，大樣本正態(tài)分布資料還可用U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)時(shí)用X2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，后者適用于計(jì)數(shù)資料呈等級(jí)順序關(guān)系時(shí)。,資料分析時(shí)應(yīng)注意的問題排除，是指在篩選病人及將他們隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M時(shí)，有些病人不能被入選而被排除。退出，研究對(duì)象因種種原因退出研究。,多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)上述的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)是針對(duì)單因素的。但是，在臨床實(shí)際工作中經(jīng)常是研究藥物不同劑量、不同給藥途徑的作用結(jié)果，用藥不同時(shí)間的療效，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加實(shí)驗(yàn)用藥等。這種情況下，就需要應(yīng)用多因素設(shè)計(jì)方法。,隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的偏倚及其控制選擇偏倚測量偏倚干擾和沾染依從性,非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)又稱類實(shí)驗(yàn)，是一類有對(duì)照組但沒有隨機(jī)分配，或完全沒有同步對(duì)照組的試驗(yàn)方法。此類試驗(yàn)受控條件較差，所得研究結(jié)果也不如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果可靠。非隨機(jī)設(shè)立對(duì)照的試驗(yàn)歷史性對(duì)照研究方法,第三節(jié)現(xiàn)場試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn),概念現(xiàn)場試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)都是在現(xiàn)場環(huán)境下進(jìn)行的干預(yù)研究，常用于對(duì)某種預(yù)防措施的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。前者是在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對(duì)象的試驗(yàn)研究，干預(yù)措施實(shí)施的基本單位是個(gè)體；后者也有人稱其為社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)，是以社區(qū)人群整體為干預(yù)單位進(jìn)行的試驗(yàn)研究，常用于評(píng)價(jià)不易落實(shí)到個(gè)體的干預(yù)措施的效果。,主要目的評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果驗(yàn)證病因和危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)衛(wèi)生服務(wù)措施和公共衛(wèi)生實(shí)踐的質(zhì)量,設(shè)計(jì)類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)類實(shí)驗(yàn),設(shè)計(jì)和實(shí)施中應(yīng)注意的問題結(jié)局變量的確定減少失訪避免“沾染”控制混雜因素,評(píng)價(jià)效果的指標(biāo)保護(hù)率效果指數(shù)抗體陽轉(zhuǎn)率抗體幾何平均滴度,研究實(shí)例現(xiàn)場試驗(yàn)凍干水痘減毒活疫苗現(xiàn)場流行病學(xué)保護(hù)效果研究,研究目的評(píng)價(jià)長春祈健生物制品有限公司生產(chǎn)的凍干水痘減毒活疫苗（VaricellaAttenuatedLiveVaccine,Freeze-dried;VarV-Fd）的安全性及流行病學(xué)效果。,現(xiàn)場和研究對(duì)象選擇在某縣縣城及其周邊3個(gè)鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）22所小學(xué)和21所幼兒園選擇未患過水痘、流行性腮腺炎等傳染病，無接種禁忌證，過去未接種過水痘、麻疹、流行性腮腺炎減毒活疫苗，且近一個(gè)月內(nèi)未接種過其他預(yù)防性生物制品，年齡在36歲的托幼機(jī)構(gòu)兒童和年齡在79歲在校小學(xué)生5192人，經(jīng)詢問病史、體檢和臨床判定健康，智力正常，腋下體溫37者作為觀察對(duì)象,方法分組按照隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)原則，將所有觀察對(duì)象用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行賦值分組，奇數(shù)為試驗(yàn)組，共2593人接種VarV-Fd；偶數(shù)為對(duì)照組，共2599人接種麻疹-流行性腮腺炎聯(lián)合減毒活疫苗（MM聯(lián)合疫苗）。,疫苗接種方法和次數(shù)試驗(yàn)組接種長春祈健生產(chǎn)的VarV-Fd，所含活病毒量不低于3.3lgPFU（plagueformingunit,蝕斑形成單位）或2000PFU，批號(hào)200706071，有效期至2009-01-23；對(duì)照組接種武漢生物制品研究所生產(chǎn)的MM聯(lián)合疫苗，批號(hào)200712013-2，有效期至2009-07-11。,兩種疫苗均為中國藥品生物制品檢定所批簽發(fā)的合格市售產(chǎn)品。上述兩種疫苗對(duì)每名觀察對(duì)象均接種1劑，接種部位為上臂外側(cè)三角肌附著處皮下注射，接種劑量為0.5ml。,疾病監(jiān)測接種疫苗28天后，流行病學(xué)專業(yè)人員對(duì)監(jiān)測學(xué)校、托幼機(jī)構(gòu)所有觀察對(duì)象進(jìn)行定期隨訪，每周一次。每周一對(duì)上周缺席兒童進(jìn)行家訪，并記錄缺席原因，有健康原因者，要對(duì)臨床表現(xiàn)進(jìn)行描述，并作初步診斷。,疾病診斷依據(jù)水痘接觸史、臨床特征性皰疹、瘙癢等進(jìn)行診斷，同時(shí)采集發(fā)病后急性期和恢復(fù)期血清，應(yīng)用膜抗原免疫熒光抗體（fluorescentantibodytomembraneantigen，F(xiàn)AMA）試驗(yàn)檢測血清水痘抗體，以抗體4倍增長為診斷依據(jù)。,結(jié)果均衡性兩組共觀察5192人，其中試驗(yàn)組2593人，對(duì)照組2599人。試驗(yàn)組和對(duì)照組觀察人群年齡、性別分布均衡性良好（X2年齡=1.6596，P=0.198；X2性別=2.77，P=0.096）。,觀察人群發(fā)病情況從2008年11月7日發(fā)現(xiàn)第一例水痘到2009年6月底，在研究期間觀察的縣城及其周邊3個(gè)鄉(xiāng)的22所小學(xué)和21所幼兒園，共監(jiān)測到水痘103例，其中接種過VarV-Fd或MM聯(lián)合疫苗的觀察人群44例，發(fā)病均以爆發(fā)形式發(fā)生，分布在4所小學(xué)和幼兒園。,發(fā)病集中在59歲，男女性別比1.441。44例水痘病例中，有29例采集了急性期和恢復(fù)期雙份血清，經(jīng)FAMA方法檢測，抗體水平均呈4倍增長；29例采集雙份血清的病例中，5例接種了VarV-Fd，其余24例接種了MM聯(lián)合疫苗。全部44例中，試驗(yàn)組發(fā)病7例，發(fā)病率2.70，對(duì)照組發(fā)病37例，發(fā)病率14.24，經(jīng)二項(xiàng)分布極限式確切概率法檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.001）。,疫苗保護(hù)率疫苗保護(hù)率，PR=81.04。其中，P1=對(duì)照組發(fā)病率，P2=試驗(yàn)組發(fā)病率。PR的95可信區(qū)間（CI），下限PR-1.96Spq=65.75，上限PR+1.96Spq=96.33。,結(jié)論長春祈健生物制品有限公司生產(chǎn)的VarV-Fd疫苗對(duì)兒童水痘的感染具有良好的保護(hù)效果，其保護(hù)率可達(dá)到81.04,社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)對(duì)高血壓和腦卒中預(yù)防效果評(píng)價(jià),背景及研究目的隨著我國人口老齡化、醫(yī)療體制改革的深化、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)的擴(kuò)展和延伸，高血壓及其相關(guān)疾病的流行情況日益嚴(yán)重，對(duì)預(yù)防工作不斷提出新問題，需要加以解決。此外，中老年人的社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件也不一樣，不同年齡組人群的高血壓類型有所不同。故此，國家于1986-1990年在七城市開展了以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的腦卒中預(yù)防研究，即“中國七城市腦卒中干預(yù)試驗(yàn)研究”以使心腦血管病社區(qū)預(yù)防工作更加富有針對(duì)性。,研究對(duì)象上海研究點(diǎn)由于城市建設(shè)的原因，居民失訪嚴(yán)重，多項(xiàng)研究終點(diǎn)資料無法收集，故而將上海隊(duì)列剔除，僅對(duì)其余六城市資料總結(jié)分析。在北京、哈爾濱、長春、鄭州、長沙和銀川六城市城區(qū)選擇2個(gè)不相鄰、框架人口約為1萬的自然人群，分別作為干預(yù)社區(qū)和對(duì)照社區(qū)，1987年57月從兩個(gè)社區(qū)35歲以上人群中分別選取2700名既往無腦卒中病史的居民作為隊(duì)列人群，進(jìn)行腦卒中危險(xiǎn)因素調(diào)查（基線調(diào)查）和體格檢查，篩查高危對(duì)象。1990年57月對(duì)參加過基線調(diào)查者隨訪，內(nèi)容同基線調(diào)查。,干預(yù)方法基線調(diào)查后在干預(yù)社區(qū)開始全面干預(yù)，各研究單位每周派醫(yī)生到社區(qū)衛(wèi)生服站對(duì)高危人群進(jìn)行干預(yù)，重點(diǎn)是高血壓預(yù)防與控制，按照居民血壓水平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂癥等進(jìn)行管理與治療，同時(shí)對(duì)社區(qū)居民進(jìn)行健康教育。對(duì)照社區(qū)則順其原有醫(yī)療條件和就醫(yī)情況，不予干預(yù)。,評(píng)價(jià)指標(biāo)研究期間觀察兩組研究對(duì)象的血壓、BMI的變化情況，并計(jì)算糖尿病患病率、心臟病患病率、吸煙率、飲酒率、高血壓等相關(guān)知識(shí)知曉率、高血壓治療率和控制率等指標(biāo)。,統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS8.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。均數(shù)與率的顯著性檢驗(yàn)分別采用t檢驗(yàn)與2檢驗(yàn)，分析比較兩組間各指標(biāo)的差異情況，從而判斷干預(yù)的效果。,結(jié)果高血壓防治效果結(jié)果顯示社區(qū)干預(yù)在控制血壓方面取得了良好效果。無論是縱向（1987年與1990年）還是橫向（干預(yù)與對(duì)照）比較，干預(yù)組的正常人和各類型病人SBP和DBP的控制效果均優(yōu)于對(duì)照（P0.05）；3年間干預(yù)隊(duì)列和對(duì)照隊(duì)列的高血壓患病率均有所增加，但以對(duì)照隊(duì)列中年人增加最突出（P0.01）。,進(jìn)一步評(píng)價(jià)高血壓的“三率”即知曉率、治療率和控制率，無論是中年人還是老年人，干預(yù)組“三率”都有顯著改善（P0.001），老年人的改善程度明顯好于中年人（P0.01）。對(duì)照組“三率”無明顯下降。,腦卒中預(yù)防效果1987年5月至1990年12月間，干預(yù)隊(duì)列腦卒中發(fā)病的危險(xiǎn)減少了29%（HR=0.71,95%CI:0.580.87），死亡減少了40%（HR=0.60，95%CI:0.420.86）。,按人群所患高血壓類型評(píng)價(jià)干預(yù)效果，結(jié)果顯示無論在正常人和各類型高血壓患者中，干預(yù)隊(duì)列腦卒中發(fā)病率和死亡率都低于對(duì)照隊(duì)列，其中在單純收縮期高血壓患組最為顯著，發(fā)病率和死亡率都有明顯的降低（P0.05）。,其次是復(fù)合高血壓組，但在單純舒張期高血壓組，雖然干預(yù)組腦卒中發(fā)病率和死亡率也低于對(duì)照組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平，而在難分類組的高血壓患者，干預(yù)和對(duì)照隊(duì)列的腦卒中發(fā)病率和死亡率基本一致，這再次表明積極治療高血壓是預(yù)防腦卒中的有效手段。,全死因死亡情況研究期間干預(yù)隊(duì)列共有459人死亡，死亡率為0.92/100人年（459/499