抗凝治療的新時代.ppt

抗凝治療的新時代,血管中流動的血液為什么不凝固破損的血管為什么能止血,生理狀態(tài)下,機體內(nèi)存在著復(fù)雜的凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng),凝血血栓,抗凝出血,DVT+PE=VTE(靜脈血栓形成),凝血是很多疾病的重要環(huán)節(jié),血栓性疾病,動脈粥樣硬化性血栓形成急性冠狀動脈綜合征缺血性卒中和TIA（一過性腦缺血）急性下肢缺血、壞死（PAD）心腔內(nèi)血栓形成左心源性、動脈源性、反常栓塞靜脈血栓栓塞（VTE）深靜脈血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）全身的血栓形成彌散性血管內(nèi)凝血,血栓的類型,動脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板抗血小板+抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成對血小板依賴介入動靜脈之間高?；颊呖鼓委煘橹?，低?；颊呖寡“逯委熿o脈系統(tǒng)血栓形成對血小板依賴較低抗凝治療為主,Virchews三角是血栓發(fā)生的病理基礎(chǔ),高凝狀態(tài),血管損傷,靜脈淤滯,非常高危,中高危,中低危,Virchows三因素:靜脈淤滯,靜脈淤滯是由于下肢深靜脈血流改變或減少,導致靜脈瓣受損(繼發(fā)缺氧)和局部活化的凝血因子濃縮原因包括:長期制動,年齡增長,肥胖,懷孕,靜脈曲張,充血性心衰,麻醉,止血帶應(yīng)用1,2,NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.JafferAK,etal.MayoClinProc.2005;80:732-738.,Virchows三因素:血管損傷,能因為機械的或化學的損傷和過敏反應(yīng)觸發(fā)凝血瀑布局部活化1原因:手術(shù)在內(nèi)的血管損傷,骨折,靜脈穿刺和化學刺激,NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.,Virchows三因素:高凝狀態(tài),可因獲得性或先天性原因誘發(fā)1,2遺傳性凝血功能紊亂包括凝血因子異常和凝血酶原變體20210A的存在1獲得性因素包括腫瘤,雌二醇治療和選擇性雌激素替代療法,NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.BlannAD,etal.BMJ.2006;332:215-219.,與血栓形成相關(guān)的領(lǐng)域,介入科,血管外科,呼吸科,ICU,普通外科,老年科,腫瘤科,骨科,內(nèi)分泌,神經(jīng)科,腎科,兒科,婦產(chǎn)科,血栓動脈及靜脈外科和內(nèi)科,心臟科,血栓栓塞性疾病(VTE)“漫山遍野”,神經(jīng)外科,血液科,泌尿外科,創(chuàng)傷外科,心胸外科,目前已經(jīng)有抗栓指南的領(lǐng)域,骨科(V)房顫(V)ACS(急性冠脈綜合征）神經(jīng)科(V)DVT/PE（V)內(nèi)科急癥住院患者(V)腫瘤,血栓防治策略,短期用藥,長期用藥,房顫患者卒中預(yù)防,VTE預(yù)防骨科手術(shù)患者,VTE治療,急性冠脈綜合癥二級預(yù)防,療效,安全/方便,10天-35天,VTE預(yù)防內(nèi)科急癥住院患者,35天,3-12月,12-32月,6月,藥物類型,給藥途徑,Alban.EurJClinInvest.2005;35(suppl1):12.,注射時疼痛且不方便治療窗窄療效不可預(yù)測能引起肝素誘導的血小板減少癥出血發(fā)生率高長期應(yīng)用有導致骨質(zhì)疏松的風險,治療窗窄療效不可預(yù)測需要監(jiān)測出血發(fā)生率高與許多藥物、食物之間存在相互作用,注射時疼痛且不方便能引起肝素誘導的血小板減少癥長期應(yīng)用有導致骨質(zhì)疏松的風險長期抗凝治療者需換用華法林,注射時疼痛且不方便長期抗凝治療者需換用華法林可能增加大出血風險,現(xiàn)有抗凝藥物存在臨床使用局限性,1930s,1980s,1940s,2000s,在診斷后的1個月內(nèi)，6的DVT患者死亡，12的PE患者死亡,在美國每年首次VTE的發(fā)生率為100/100,000,VTE是一個很常見的醫(yī)學問題,風險隨著年齡呈指數(shù)增長15歲以下，發(fā)生率為5/100,00080歲，發(fā)生率為500/100,000,繼缺血性卒中和卒中之后位列第3位的心血管疾病1在美國每年導致約300,000例死亡，在歐洲每年導致500,000例死亡2,3,GoldhaberSZAmCollCardiol.1992;19:246-247HeitJA,etalASHAnnualMeetingAbstracts2005;106:910CohenAT.PosterISPOR8th,2005,VTE的后果和并發(fā)癥,增加未來復(fù)發(fā)性VTE的風險第一年VTE的復(fù)發(fā)率為3-10%1慢性血栓后綜合征(PTS)致死性肺栓塞(PE)10的醫(yī)院死亡是由PE導致的4慢性血栓性肺動脈高壓(PH)明顯增加致殘風險并降低生活質(zhì)量治療費用增加相當大的醫(yī)療支出1,3,16,KearonC.Circulation.2003;107(23Suppl1):I22I30.CohenAT,etal.ThrombHaemost2007;98:756764.GinsbergJS,etal.ArchInternMed.2000;160:669672.HouseofCommonsHealthCommittee2005,Pulmonaryembolus,DeepVenousThromboembolism(DVT),2%如果充分的抗凝應(yīng)答達到1(隨后3個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率為24%),在最初3個月內(nèi)復(fù)發(fā)性VTE的幾率:,復(fù)發(fā)VTE的風險,盡管進行了抗凝治療，6個月時復(fù)發(fā)性VTE的總體發(fā)生率為7%2如果用當前的治療方式進行治療，大多數(shù)復(fù)發(fā)事件可以避免，然而，當治療停止，就會存在復(fù)發(fā)風險經(jīng)過一個療程的治療，特發(fā)性VTE或存在持續(xù)危險因素（如惡性腫瘤，血栓形成前生化改變），血栓復(fù)發(fā)風險最高210%/病人年,1.Line2001;2.Kearon2003,47%如果近端DVT未充分治療1,長期治療,5天3月不確定*,VKAINR2.03.0,UHF(i.v.,s.c.,s.c.fixeddoses)LMWH磺達肝素溶栓,延長療程*治療,2008,VTE治療,初始治療,*Withre-assessmentoftheindividualbenefitriskprofileatperiodicintervals,VKA2.03.0or1.51.9,面對的挑戰(zhàn),如何減少發(fā)病？如何改進VTE、AF患者在現(xiàn)實生活中抗凝劑使用不足的現(xiàn)狀？加強對醫(yī)生和病人的宣傳教育改進治療：藥物及技術(shù)的改進,任重道遠,新藥物研發(fā),新技術(shù)研發(fā),啟動階段,放大階段,血栓形成階段,纖維蛋白原,纖維蛋白,凝血酶,凝血酶原,X,IX,Xa,IXa,II,IIa,VIIa,TF,直接凝血酶抑制劑LepirudinBivalirudinArgatroban希美加群AZD0837達比加群,間接Xa因子抑制劑磺達肝素IdraparinuxIdrabiotaparinux,直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM-150Betrixaban,AT,Xa因子,新型口服抗凝藥物,抑制Xa還是抑制IIa?從藥理學上考量,6月18日在中國正式上市,2月內(nèi)部上市會,3月31日獲得SFDA正式批準,12月完成全年銷售指標，累計開發(fā)醫(yī)院440家,6月19日中國第1張?zhí)幏?11月成功列入新版國家醫(yī)保目錄,6月列入中國首部骨科大手術(shù)VTE預(yù)防指南,拜瑞妥(利伐沙班）口服抗凝劑-創(chuàng)造歷史的產(chǎn)品,無需注射，口服,不受食物影響,無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測,起效快半衰期為7-11h,特點,拜瑞妥臨床特點小結(jié),拜瑞妥產(chǎn)品說明書,無需調(diào)整劑量10-20mg，一日一次,生物利用度高,預(yù)防TKR或THR術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素,安全性與依諾肝素相當,雙通道代謝：1/3藥物以原型通過腎臟排泄2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；另一半通過糞便途徑排泄,DVT/PE治療領(lǐng)域III期臨床研究的比較,DVT/PE治療領(lǐng)域III期臨床研究的比較,阿哌沙班10mgbid1周,隨后5mgbid,達比加群150mgbid,當前VTE治療方案:2個抗凝藥物,RE-COVER:達比加群LMWH預(yù)治療,EINSTEINDVT/PE:利伐沙班單藥治療,利伐沙班15mgbid3周,隨后20mgod,VKA,AMPLIFY:阿哌沙班單藥治療,轉(zhuǎn)換,單藥治療方案,橋接,第1天,第1天,第1天,第611天,LMWH*s.c.,3月,VTE單藥治療vs轉(zhuǎn)換治療,3月,3月,LMWH*s.c.,*或普通肝素或磺達肝素,利伐沙班EINSTEINVTE研究項目,EINSTEINIII期臨床研究:研究設(shè)計,已完成6或12個月利伐沙班或VKA治療的確診癥狀性DVT或PE患者,利伐沙班20mgod,安慰劑,Day1,R,N=1,147,EINSTEINEXT:治療療程為6或12個月,30天的觀察期,15mgbid,客觀確診的DVT患者，不伴癥狀性PE,R,N=3,465,利伐沙班,第1天,第21天,依諾肝素1.0mg/kgbid，至少5天，在48小時內(nèi)加上VKA，目標INR為2.5（INR范圍：23）,客觀確認的PE，伴或不伴癥狀性DVT,EINSTEINDVT/PE:預(yù)設(shè)療程為3，6或12個月,20mgod,N=3,300,30天的觀察期,利伐沙班,29,EINSTEINDVT,PE,ExtensionEvaluationStudyInformationavailableat:.Accessed15November2009,30,EINSTEINDVT研究,口服利伐沙班與標準療法用于癥狀性深靜脈血栓急性治療的比較,31,EINSTEINDVT:研究設(shè)計,EINSTEINDVT臨床試驗ID號:NCT00440193,隨機，開放，事件驅(qū)動，非劣效性研究入選研究之前，患者使用肝素/磺達肝素治療的時間不超過48小時需要88個主要療效終點事件,研究終點,主要療效終點*癥狀性復(fù)發(fā)性VTE：包含復(fù)發(fā)性DVT，非致死性PE或致死性PE主要安全性終點*包括大出血事件及臨床相關(guān)的非大出血事件大出血事件定義為如下相關(guān)的明顯出血：血紅蛋白下降2g/dl，或輸入壓縮紅細胞或全血2個單位，或關(guān)鍵器官出血：顱內(nèi)出血，脊柱內(nèi)出血，眼內(nèi)出血，心包內(nèi)出血，關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血，筋膜間隙綜合征的肌內(nèi)出血，腹膜后出血，或死亡次要終點和其他終點:臨床凈獲益：主要療效終點大出血事件總死亡率心血管事件,*AdjudicatedbythecentralindependentandblindedadjudicationcommitteePresentedatESC2010,33,患者特征,ITT評估人群,34,主要療效終點分析,ITT人群,1.00,0,0.44,1.04,0.68,風險比,利伐沙班優(yōu)效,利伐沙班非劣效,利伐沙班劣效,p=0.076優(yōu)效性檢驗（雙邊）,p0.0001非劣效性(單邊檢驗),2.00,主要療效終點：首次事件發(fā)作時間,ITT人群,PresentedatESC2010,36,主要療效終點的亞組分析,利伐沙班更好,依諾肝素/VKA更好,男性,女性,90,90,60,60,80,5080,所有患者,肌酐清除率(ml/min),體重(kg),年齡(歲),性別,3月,6月,12月,預(yù)期療程,癌癥,無,有,風險比和95%CI,37,主要安全性終點分析,安全性評估人群,38,主要安全性終點的亞組分析,男性,女性,90,90,60,60,80,5080,所有患者,肌酐清除率(ml/min),體重(kg),年齡(歲),性別,風險比和95%CIs,腫瘤,3月,6月,12月,預(yù)期療程,無,有,50,利伐沙班更好,依諾肝素/VKA更好,關(guān)鍵的次要及其它指標,40,結(jié)論,利伐沙班在治療急性癥狀性近端DVT，不伴癥狀性PE的患者時：療效不劣于LMWH/VKA組：風險比=0.68(0.441.04)：非劣效性檢測p0.0001主要安全性終點得出相似的結(jié)論：風險比=0.97(0.761.22)；p=0.77療效及安全性結(jié)果不以年齡、體重、性別、肌酐清除率及是否患惡性腫瘤而改變顯著提高臨床凈獲益（HR0.67）未見肝臟毒性口服利伐沙班15mg，一日2次，服用3周；然后20mg，一日1次進行后續(xù)治療，為DVT患者的急性期治療及持續(xù)治療提供了一個簡便的單藥治療方案，可明顯提高抗凝劑的效益風險比。,一天一次口服利伐沙班對比安慰劑用于復(fù)發(fā)癥狀性靜脈血栓栓塞癥的長期預(yù)防EINSTEINEXTENSION研究,研究設(shè)計,隨機、雙盲、安慰劑對照、事件驅(qū)動(n=30)的優(yōu)效性研究,EINSTEINExtensionTrialID:NCT00439725PresentedatASH2009,EINSTEINExtension主要終點,主要療效終點*再發(fā)癥狀性VTE，由再發(fā)DVT、致死性或非致死性PE或不能排除PE的不明原因死亡所構(gòu)成的復(fù)合終點主要安全性終點大出血事件，定義為與下列事件相關(guān)的顯性出血：血紅蛋白下降2g/dL，或輸入2個單位的濃縮紅細胞或全血，或重要臟器出血：顱內(nèi)、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌間隔綜合征、腹膜后，或死亡,*由中央獨立評判委員會評判,EINSTEINExtension其他終點,臨床相關(guān)的非大出血事件定義為不符合大出血標準，但與下列事件相關(guān)的顯性出血：醫(yī)學干預(yù)事先未與醫(yī)生預(yù)約（拜訪或電話聯(lián)系）暫時停止治療身體不適如疼痛，或日?；顒邮芟扌难苁录偹劳雎拭吭翧LT和膽紅素水平監(jiān)測,EINSTEINExtension患者特征,Intention-to-treat(ITT)population;*indexeventnotconfirmedinallpatients,主要療效終點及單個因素,ITT人群;*一些患者經(jīng)歷了一次以上事件,主要療效終點分析（發(fā)生首次事件的時間）,ITTpopulationPresentedatASH2009,主要療效終點的亞組分析,利伐沙班更好,安慰劑更好,風險比和95%CIs,0.001,0.01,0.1,1,10,ITT人群,主要安全性終點:大出血,發(fā)生1例不良事件所需治療的例數(shù)（NNH）：約139例,*p=0.11,安全性分析人群,其他終點,安全性人群;部分患者發(fā)生1次以上事件,*p0.01,其他終點,ITT人群；CNS,中樞神經(jīng)系統(tǒng)；STEMI,ST段抬高心肌梗死,EINSTEINExtension-無癥狀性ALT升高、研究治療、臨床病史以及聯(lián)合用藥情況,安全性人群,EINSTEINExtension-結(jié)論,對于已完成6或12個月抗凝治療的患者，研究表明繼續(xù)使用利伐沙班6或12個月，可使：復(fù)發(fā)性VTE相對危險度下降82%(HR=0.184;p0.0001)絕對危險度下降5.8%，因此預(yù)防1例復(fù)發(fā)性VTE事件需要治療15例患者大出血事件發(fā)生率低(0.7%;p=0.11;NNH大約是139)療效和安全性結(jié)果不受患者體重及肌酐清除率影響臨床相關(guān)的非大出血事件發(fā)生率有適度增加(5.4%vs1.2%;p0.01)無肝臟毒性的表現(xiàn)口服利伐沙班，20mg一日一次，將為醫(yī)生及患者長期抗凝治療提供一種簡單有效的選擇,54,延長治療,初始治療,2012?,LMWH,口服凝血酶抑制劑,口服Xa因子抑制劑,口服凝血酶抑制劑,口服Xa因子抑制劑,LMWH,延長治療,5天,至少3個月,VTE的治療：向新型口服藥物（如利伐沙班）的轉(zhuǎn)換,發(fā)生不良后果的高風險患者,溶栓手術(shù)取栓,發(fā)生不良后果的低風險患者,小結(jié),DVT是一個非常常見的醫(yī)學問題，可以帶來很嚴重的后果，應(yīng)重視其防治抗凝治療是DVT的一線治療手段及時，足量和足程的抗凝治療非常關(guān)鍵利伐沙班將為急性DVT的治療和長期二級預(yù)防提供簡便、有效、安全的單藥治療方案，從而改當前的治療模式和現(xiàn)狀口服，起效迅速不需要凝血功能監(jiān)測不需要根據(jù)性別、體重、年齡和腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量單藥治療，無需用低分子肝素進行初始治療療效和安全性與當前的標準治療（依諾肝素/VKAs）相似顯著提高臨床凈獲益，潛在提高治療獲益和風險比長期應(yīng)用安全性良好,中國房顫卒中預(yù)防的現(xiàn)狀,Wolfetal.1991,房顫是卒中強烈的獨立危險因素,AF是一種高發(fā)疾病16抗凝劑與房顫風險因素(ATRIA)研究美國的患病率估計在1左右1在美國，大約有230萬房顫患者，在歐洲為450萬1,7在中國，AF患病率在男性中為1.4%，在女性中為0.7%8，總共約800萬人,1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008,AF的患病率,1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006,患病率,%,ATRIA研究1,年齡(歲),患病率,%,Rotterdam研究2,年齡(歲),5559,6569,6064,7074,7579,8084,85,751D-糖尿病1S2-TIA/腦卒中2,CHADS2得分,相對危險度下降95%CI,AFASAKI,SPAF,BAATAF*,CAFA,SPINAF,EAFT,AlltrialsN=6,與安慰劑相比，華法林使卒中的相對危險下降62,100,50,0,50,100,華法林差于安慰劑,華法林好于安慰劑,1.Hartetal.AnnInternMed1999.,*對照組的患者允許使用安慰劑,62%(4872%),在房顫卒中預(yù)防方面，維生素K拮抗劑優(yōu)于阿司匹林,N=2,837205次卒中對所有卒中而言，危險下降:36%(95%CI,1452%)對缺血性卒中而言，危險下降(95%CI,2760%),1.Hartetal.AnnInternMed1999,AF患者腦卒中預(yù)防薈萃分析:VKAs與抗血小板治療的比較,100%,50%,0,50%,100%,VKA更好,抗血小板更好,所有抗血小板試驗(n=11),相對危險度下降(95%CI),研究名稱,時間,AFASAKI,1989;1990,AFASAKII,1998,ChineseATAFS,2006,EAFT,1993,PATAF,1999,SPAFII,1994,年齡75歲,年齡75歲,乙酰水楊酸試驗(n=8),SIFA,1997,ACTIVE-W,2006,NASPEAF,2004,Hartetal,2007,ESC2010指南推薦,重大危險因素:既往腦卒中,TIA或系統(tǒng)性栓塞史年齡75歲臨床相關(guān)非重大危險因素:心衰或中重度LV收縮功能障礙(如LVEF40%)高血壓糖尿病男性年齡6574歲患有血管疾病,Cammetal,2010,對至少有一項CHA2DS2-VASc危險因素的所有患者而言，口服抗凝藥物是首選的治療制劑,CHA2DS2-VASc評分對應(yīng)的卒中風險,CHA2DS2-VASc評分擴大了需要使用口服抗凝藥物的人群,HAS-BLED出血風險積分,積分3分，提示出血高危！須警惕，并定期復(fù)查,ESCguideline2010,存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢,華法林存在諸多臨床使用局限性,需要劑量調(diào)整和監(jiān)測INR,需要與注射用的抗凝藥物重疊使用,關(guān)于出血和卒中風險的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.03.0,華法林導致腦出血的種族差異,Shenetal,JAmCollCardiol2007,華法林治療時ICH的發(fā)生情況,亞洲AF患者具有更大的華法林相關(guān)ICH發(fā)生風險,華法林的使用局限性導致治療不足,SamsaGP,etal.ArchInternMed2000;160:967.,INR高于目標范圍6%,低于目標INR13%,INR在目標范圍內(nèi)15%,未用華法林65%,初級醫(yī)療保健中，房顫患者抗凝治療不足,中國AF患者日?？鼓委熐闆r,100908070605040302010,53.5%,9.8%,37.0%,43.7%,8.9%,47.3%,不用抗栓藥物華法林阿司匹林,合格病人*(n=3944),不合格病人(n=562),*根據(jù)2006ACC/AHA指南，至少擁有一項高-中度風險因素的患者為合格患者,2%,60%,38%,中國資料-AF患者在現(xiàn)實生活中抗凝劑使用不足,1.HuD,etal.ChinJInternMed;43:491.2.HuD,etal.ChinJInternMed;42:157.3.ChinaQUESTInvestigators,Stroke2010;41:967-974,51%,5%,44%,普通人群1,急性腦卒中患者3,90%,住院患者2,10%,華法林,無抗凝劑,阿司匹林,MartinvanEickelsMD拜耳醫(yī)藥保健公司全球醫(yī)學事務(wù)部,ROCKETAF-研究設(shè)計,*所入選病人中，只有2種風險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10,危險因素CHF高血壓年齡75糖尿病或腦卒中,TIA或系統(tǒng)性栓塞,至少需要2或3項*,入選病例45個國家,1178家中心,14,264例患者,加拿大:750,美國:1,932,墨西哥:168,芬蘭:16,立陶宛:245,丹麥:123,匈牙利:237,荷蘭:161,烏克蘭:1,011,保加利亞:678,瑞典:28,挪威:49,羅馬尼亞:783,U.K.:159,比利時:96,瑞士:7,法國:71,西班牙:250,德國:530,奧地利:32,意大利:139,希臘:29,土耳其:101,以色列:189,波蘭:528,捷克:598,巴拿馬:0,智利:287,秘魯:84,哥倫比亞:268,巴西:483,委內(nèi)瑞拉:20,阿根廷:569,南非:247,俄羅斯:1,292,中國:496,印度:269,韓國:204,臺灣:159,香港:73,泰國:87,菲律賓:368,馬來西亞:51,新加坡:44,A澳大利亞:242,新西蘭:116,預(yù)先設(shè)定的監(jiān)測程序SAP,治療期間,治療期內(nèi)及治療期外,主要終點腦卒中及栓塞,主要終點腦卒中及栓塞,腦卒中,栓塞及血管性死亡,腦卒中,栓塞,MI,血管性死亡,全因死亡,全因死亡,符合方案分析人群,安全性分析人群,ITT,終點,觀察期,人群,注:治療期是指首次服用雙盲藥物至末次使用雙盲藥物后2天內(nèi)這段時間,非劣效性,優(yōu)效性,研究情況,數(shù)值均為均數(shù)(IQR)基于意向性治療人群,人口統(tǒng)計學的基線特征,基于意向性治療人群ITT,人口統(tǒng)計學基線特征,試驗結(jié)果,主要療效終點腦卒中及非CNS栓塞,注:事件發(fā)生率100患者每年:每100例患者每年隨訪時發(fā)生的事件數(shù).注:治療期是指首次服用雙盲研究藥物后，至末次服用雙盲研究藥物+2天的這段時間注:將治療的Cox比例風險回歸模型得出的風險比(95%CI)及P值作為協(xié)變量.注:(a)