腸道激素在肥胖與糖尿病中的作用-金.ppt

腸道在肥胖與糖尿病治療中的作用,上海長海醫(yī)院鄒大進(jìn),研究背景,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),胃腸激素的種類和作用,基于腸道內(nèi)分泌學(xué)的治療,應(yīng)用前景,研究背景,研究背景,Estimatesofdiabetesprevalenceinworldregions,14.217.523%,15.622.544%,26.532.924%,1.01.333%,9.414.150%,World2000=151million2010=221millionIncrease:46%,84.5132.357%,研究背景,研究背景,研究背景,研究背景,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),胃腸激素的種類和作用,基于腸道內(nèi)分泌學(xué)的治療,應(yīng)用前景,二十世紀(jì)70年代膽囊收縮素（CKK）1995年，Pories等實施胃轉(zhuǎn)流手術(shù)（GBP）治療病態(tài)肥胖癥后，糖尿病的治愈率高達(dá)80%,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),Pories,etal.AnnSurg,1995,222(3):339-352.,“在糖代謝方面，胃腸道是重要調(diào)節(jié)器官”吸收葡萄糖入血分泌多種血糖調(diào)節(jié)激素膽囊收縮素(cholecystokinin，CKK)抑胃多肽(gastricinhibitorypolypeptide，GIP)胰高血糖素樣肽-1(glucagons-likepeptide-1，GLP-1)Ghrelin肽YY（PYY）。,腸-胰島素軸,研究背景,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),胃腸激素的種類和作用,基于腸道內(nèi)分泌學(xué)的治療,應(yīng)用前景,GLP-1,由腸道L細(xì)胞分泌具有多重功效半衰期僅數(shù)分鐘，在體內(nèi)很快被二肽激肽酶（DPP-）降解而失活，并從腎臟清除,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,增加糖原、脂肪合成,GLP-1,刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌促進(jìn)胰島素原合成促進(jìn)胰島素基因表達(dá)促進(jìn)胰島素釋放保護(hù)胰島功能誘導(dǎo)新生胰島細(xì)胞的生成抑制細(xì)胞凋亡,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,增加糖原、脂肪合成,GLP-1,改善胰島素敏感性增加肝細(xì)胞和骨骼肌的糖原合成增加脂肪合成抑制胰高血糖素分泌繼發(fā)性，可能通過激活細(xì)胞上GLP-1受體減少食物攝入作用于CNS，激活弓狀核、下丘腦室旁核、孤束核及小腦后肢（postrema）區(qū)域神經(jīng)元，產(chǎn)生飽腹感抑制胃排空,GLP-1R+/+和GLP-1R-/-小鼠鹽水或STZ注射后胰島細(xì)胞凋亡、血糖、血胰島素變化,JBiolChem.2003Jan3;278(1):471-8.,GLP-1受體激動劑能減少糖尿病小鼠的胰島細(xì)胞凋亡,JBiolChem.2003Jan3;278(1):471-8.,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,增加糖原、脂肪合成,GIP,抑胃多肽、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽由十二指腸和空腸的K細(xì)胞分泌血液中GIP濃度與飲食成份密切相關(guān)葡萄糖脂肪氨基酸高脂飲食會明顯增加GIP的分泌過剩營養(yǎng)導(dǎo)致肥胖的關(guān)鍵激素之一,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,增加糖原、脂肪合成,GIP,與其七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體相結(jié)合調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化成熟調(diào)控脂肪細(xì)胞的脂解及再酯化增加脂蛋白酯酶（LPL）的合成、分泌及活性，從而促進(jìn)甘油三酯的貯存促進(jìn)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取加速肥胖和胰島素抵抗的形成產(chǎn)生高胰島素血癥,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,增加糖原、脂肪合成,GIP,動物試驗GIP受體基因敲除鼠GIP受體拮抗劑減少小腸K細(xì)胞GIP分泌有效抑制脂肪合成、控制肥胖、減少體重增加,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,增加糖原、脂肪合成,Ghrelin,由28個氨基酸組成，第三位絲氨酸殘基乙酰化后成為活性形式主要由胃底和近側(cè)小腸分泌目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素“饑餓激素”,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,增加糖原、脂肪合成,Ghrelin,增進(jìn)食欲增加下丘腦神經(jīng)肽Y（NPY）的表達(dá)，產(chǎn)生定時的饑餓感和進(jìn)食欲望抑制胰島素分泌和其受體均在胰島細(xì)胞有表達(dá)，旁分泌機制拮抗胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)糖代謝的信號機制，減少外周糖的利用抑制能量消耗和脂肪分解,KarraECell.Endocrinol.doi:10.1016/j.mce.2009.06.010.,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,增加糖原、脂肪合成,PYY,由36個氨基酸組成的多肽與GLP-1儲存在腸道L細(xì)胞內(nèi)，餐后分泌入血遠(yuǎn)端腸道中PYY濃度比近端高,以結(jié)腸直腸中最高。存在PYY3-36和PYY1-36兩種形式目前大多數(shù)研究認(rèn)為，在嚙齒類、靈長類和人類中PYY3-36有減少食欲的作用,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,增加糖原、脂肪合成,PYY,一般認(rèn)為PYY3-36通過Y2受體發(fā)揮厭食作用在Y2受體基因敲除小鼠中輸注PYY3-36不影響小鼠食欲大鼠中PYY3-36的厭食作用可被Y2受體拮抗劑所阻斷生理劑量的PYY3-36介導(dǎo)餐后飽食感超生理劑量的血漿PYY3-36水平本身可以引起惡心及反胃等不適感覺,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,增加糖原、脂肪合成,PYY,肥胖人群中PYY3-36水平降低，予PYY3-36后,患者攝食量明顯減少,提示肥胖患者并不存在PYY抵抗?fàn)顟B(tài)長期外周給予PYY3-36治療，嚙齒類動物在攝食量和體重均有明顯下降,其他可調(diào)節(jié)攝食的激素,胰多肽（PP，pancreaticpolypeptide）胰島PP細(xì)胞生成,在進(jìn)餐后釋放入血通過中樞作用減慢胃排空，減少攝食量靜注后24小時內(nèi)攝食量均有下降胃酸調(diào)節(jié)劑（Oxyntomodulin）與GLP-1相類似,也是胰升血糖素原基因的產(chǎn)物,進(jìn)餐后釋放入血可能通過GLP-1受體發(fā)揮作用減少攝食，增加能量消耗,膽汁酸,膽汁酸,多功能信號分子,它的多種受體G蛋白偶連膽汁酸受體（TGR5），細(xì)胞核法尼酯衍生物x受體(FXR)，孕烷X受體(PXR)，結(jié)構(gòu)性雄烷受體(CAR)在調(diào)節(jié)脂質(zhì)、糖代謝平衡和能量消耗中發(fā)揮協(xié)同作用膽汁酸和受體及調(diào)控的信號途徑已經(jīng)成為肥胖、2型糖尿病治療的新靶點。,FXR,FXR主要表達(dá)于肝臟、小腸組織，在心臟和脂肪組織中也有一定表達(dá)活化的FXR通過調(diào)節(jié)不同轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性，從而在脂類代謝、肝糖異生、糖原合成、胰島素敏感性中發(fā)揮作用,增強胰島素合成和分泌：FXR-KLF11(Kruppellikefactors)信號途徑有重要作用,增強肝和胰腺攝取葡萄糖：增加Akt的磷酸化作用和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT2易位到胞膜,抑制糖異生基因,FXR的作用,調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化和功能,FXR興奮PPAR信號通路,FXR抑制Wnt/-catenin信號通路,FXR的作用,TGR-5,TGR5主要表達(dá)在棕色脂肪組織和骨骼肌中通過TGR5，膽汁酸能夠刺激小腸中GLP-1的分泌，刺激棕色脂肪組織和骨骼肌中的能量消耗,促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放GLP-1,與線粒體氧化磷酸化和隨之ATP/ADP比值變化引起KATP/Cav通道開放和關(guān)閉有關(guān),G蛋白偶連受體中的GPR40，GPR119和GPR120與TGR5一起調(diào)節(jié)腸道GLP-1釋放,TGR-5的作用,促進(jìn)棕色脂肪和肌肉中的能量消耗,依賴膽汁酸-TGR5-cAMP-2型脫碘酸酶（D2）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,膽汁酸成為聯(lián)系進(jìn)食與能量代謝的重要信號,TGR-5的作用,腸道菌群失調(diào),腸道棲息著大約1014數(shù)量級的微生物，主要由細(xì)菌組成，菌株種類有40000種以上，其中大部分不可培養(yǎng)數(shù)量龐大的腸道菌群和宿主形成一個超級生物體，相互作用，生態(tài)共享，影響著人體的生理代謝，并為宿主提供不具備的酶和生化代謝通路腸道菌群失調(diào)與宿主消化、營養(yǎng)、代謝、免疫防御等方面密切相關(guān),研究背景,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),胃腸激素的種類和作用,基于腸道內(nèi)分泌學(xué)的治療,應(yīng)用前景,基于腸道內(nèi)分泌學(xué)的治療,外科手術(shù)治療,MutchDM,Fuhrmann.PLoSOne,2009,4(11):e7905.,外科手術(shù)治療,Ferchak等：前瞻性對照研究，合并肥胖癥的2型糖尿病患者進(jìn)行胃轉(zhuǎn)流術(shù)后，不需要降糖藥物并能長期保持血糖正常的例數(shù)明顯高于非手術(shù)組，與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率大大降低Dixon等：隨機對照研究，手術(shù)組兩年后平均BMI下降程度和糖尿病緩解率均大于傳統(tǒng)治療組Lee等：隨訪腹腔鏡下胃轉(zhuǎn)流術(shù)者，合并2型糖尿病或空腹血糖受損者術(shù)后1年體重平均下降32.1%，89%以上的患者血糖恢復(fù)正常，且平穩(wěn)保持5年,外科手術(shù)治療,國內(nèi)最早于2004年展開此類課題研究2009年開展胃轉(zhuǎn)流手術(shù)對伴有肥胖的2型糖尿病的臨床治療目前全國已有萬余例患者實施手術(shù)，糖尿病治愈率達(dá)92.6%以上,外科手術(shù)治療,前腸假說Rubino等：由于消化路徑的改變，減少了食物對十二指腸和近端空腸上皮細(xì)胞的刺激，使得“胰島素抵抗因子”如GIP等的釋放減少，從而降低其刺激胰島細(xì)胞分泌過量胰島素的功能，減輕胰島素抵抗。后腸假說Cummings等：未經(jīng)充分消化吸收的食物提前到達(dá)末端回腸，刺激L細(xì)胞分泌GLP-1和PYY，從而抑制食欲、胃排空和胃腸蠕動，降低血糖,EfthimiaKarra.TrendsinEndocrinologyandMetabolism,2010,21:337344,GBP術(shù)后肥胖和T2DM緩解機制,餐后GLP-1水平均,OBESSURG（2009）19：217-229,內(nèi)科藥物治療,GLP-1類似物GLP-1受體激動劑DPP-抑制劑等,研究背景,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),胃腸激素的種類和作用,基于腸道內(nèi)分泌學(xué)的治療,應(yīng)用前景,針對激素不同作用，開發(fā)新型藥物GLP-1受體激動劑，DPP-IV抑制劑GIP：阻斷或削弱其生物活性，干擾GIP/GIPR信號通路Ghrelin：抑制分泌，降低食欲PYY：增加劑量水平胰多肽：長效食欲抑制劑胃酸調(diào)節(jié)劑：減少攝食增加能耗，其多肽類似物可能在肥胖治療領(lǐng)域更有前景,應(yīng)用前景,胃電刺激,胃電刺激能有效地減少食物攝入和減輕體重，改善血糖長脈沖電刺激、短脈沖電刺激及串脈沖電刺激。長脈沖電刺激頻率接近胃慢波生理頻率，短脈沖電刺激頻率常數(shù)倍于胃慢波生理頻率研究已表明胃電刺激是治療肥胖、胃動力障礙性疾病的一種新的、有效的方法，但其臨床效果需要更多研究來證實。由于個體對電刺激的敏感性差異較大，電刺激參數(shù)的選擇必須個體化，因此，需要反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)用來確定最佳治療參數(shù),胃電刺激,2009年，歐洲一個前瞻性多中心開放性研究中，納入13個口服抗糖尿病藥物但血糖控制不佳（HbA1c范圍7.3-9.5）的肥胖性2型糖尿病患者（體重指數(shù)37.2kg/m2），腹腔鏡下植入胃刺激裝置系統(tǒng)。治療3個月后，HbA1c從8.0%降到6.9，而空腹血糖從175mg/dL降到127mg/dl，體重從104.4kg降到99.7kg，腰圍從122.3cm降到117.0cm(上述P值均0.01)研究結(jié)果表明，胃電刺激可以改善血糖水平并中等程度降低體重，體重減輕僅對HbA1c下降產(chǎn)生小部分作用，胃電刺激裝置降糖作用主要不是由于體重減輕,胃電刺激的作用,長脈沖GES能夠改變胃慢波頻率、抑制胃竇收縮、延緩胃排空、降低胃張力從而減輕體重,海馬胃擴張反應(yīng)性神經(jīng)元興奮,海馬一氧化氮合酶(nNOS)免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元表達(dá)減少,海馬膽囊收縮素（CCK）表達(dá)增加,腸道菌群調(diào)節(jié),肥胖人群硬壁菌擬桿菌比例經(jīng)過低熱量或者低碳水化合物的飲食療法后下降雙歧桿菌能減少血LPS濃度及炎癥因子的水平，增強粘膜屏障的作用，明顯地改善高脂飲食大鼠的糖耐量異常、胰島素分泌。如果高脂飲食的小鼠同時服用抗生素，由于抗生素對腸道菌群的作用，減少了炎癥因子水平，避免了代謝性失調(diào)癥狀如脂肪組織發(fā)炎、巨噬細(xì)胞浸潤、氧化應(yīng)激等支持腸道微生物處理的數(shù)據(jù)有限，我們目前針對腸道菌群進(jìn)行的調(diào)整是外源性加入益生元、有益菌種、抗生素，但其長期應(yīng)用是否能夠達(dá)到我們所預(yù)期的效果還需