藥物毒理學(xué)-第一章 總論ppt課件

.,藥物毒理學(xué),.,藥物毒理學(xué),中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室,.,第一章總論,中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室郝麗英,第一節(jié)概論,藥物毒理學(xué),.,一、毒理學(xué),毒理學(xué)：toxicology、毒物研究,早期毒理學(xué)：研究不同毒物的使用，著重毒物對機體的急性危害或致死作用。,現(xiàn)代毒理學(xué)：研究在特定情況下，生命有機體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學(xué)。,.,是研究毒性物質(zhì)對機體的有害作用及其發(fā)生、機制、結(jié)果以及危害因素的科學(xué)。主要用于對外源性物質(zhì)的安全性評價和危險性評估。,毒理學(xué),藥物毒理學(xué),是毒理學(xué)的一個相對年輕的分支，已廣泛體現(xiàn)在新藥臨床前安全性評價、臨床試驗及臨床合理用藥。,.,藥物毒理學(xué)（drugtoxicology)：是研究藥物對生命有機體有害作用的科學(xué)。研究人類在應(yīng)用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導(dǎo)致的機體局部或全身病理學(xué)改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時也研究對機體有害作用的發(fā)生、機制、結(jié)果及危險因素的科學(xué)。包括新藥臨床前安全性評價，臨床試驗及臨床合理用藥等方面。,二、藥物毒理學(xué)及其有關(guān)定義,.,有毒（toxic)：毒性（toxicity)：靶部位（targetsite)：靶組織（targettissue）：靶器官（targetorgan)：直接的毒性作用：間接的毒性作用：,有關(guān)定義,.,三、藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域和任務(wù),1、描述性毒理學(xué)考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評價和其他常規(guī)需要提供信息。（急性或長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代謝和清除、毒物的吸收分布蓄積；毒性作用的量效試驗）。2、機制毒理學(xué)通過實驗，闡明藥物產(chǎn)生毒性的細胞或組織生理生化改變，確定并闡明藥物產(chǎn)生毒性的機制。3、應(yīng)用毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué),臨床毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),職業(yè)毒理學(xué),.,藥物毒理學(xué)的基本目的：認(rèn)識并掌握藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)；以在用藥過程中避免或減輕這些有毒作用的發(fā)生。,藥物毒理學(xué)的任務(wù)：包括臨床毒理學(xué)、新藥臨床試驗、藥物流行病學(xué)研究的任務(wù)。,.,藥物是一把雙刃劍,致病,藥理學(xué),藥物毒理學(xué),安全合理用藥,Pharma-cology,治病,PharmaceuticalToxicology,.,四、毒物的分類,毒物（人工制造的）與毒素（天然產(chǎn)生的）分類方法：靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)）用途（藥物,化妝品,溶劑,食品添加劑）來源（動物,植物）毒性作用（致癌,致畸,致突變）作用機制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）,.,五、藥物中毒的特征,劑量：藥物在常用劑量下，一般很少出現(xiàn)毒性作用。只有在劑量過高、用藥時間過長、才會出現(xiàn)毒性效應(yīng)。代謝：有時是代謝產(chǎn)物有毒性。用藥者本身：過敏體質(zhì)、遺傳異常者。,.,量反應(yīng),量效關(guān)系：藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱為量效關(guān)系。量反應(yīng)：毒性效應(yīng)的強弱呈連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng)。例：心率快慢等。S型曲線：對數(shù)濃度(橫)和毒性效應(yīng)(縱)作圖；中段斜率陡毒性效應(yīng)劇烈；中段斜率平坦毒性效應(yīng)緩和；,.,質(zhì)反應(yīng),質(zhì)反應(yīng)：毒性效應(yīng)以全或無、陰性或陽性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。毒性效應(yīng)的強弱以陽性率表示；S型曲線：對數(shù)劑量或濃度(橫)和累加陽性率(縱)作圖；可以看出半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量。,.,半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）：能引起50%的動物或?qū)嶒灅?biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。半數(shù)致死量（medianeffectivedose,LD50）：能引起50%的動物死亡的濃度或劑量。,.,治療指數(shù)：TI=LD50/ED50ED50（medianeffectivedose）:LD50（medianlethaldose）:藥物實驗動物的LD50和ED50的比值稱為治療指數(shù)（therapeuticindex,TI），用以表示藥物的安全性。,.,有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時，以TI評價藥物的安全性并不可靠。安全范圍（marginofsafety）：ED99LD1（或ED95LD5）之間的距離。值越大越安全。,安全范圍,.,六、藥物毒性作用類別,藥物不良反應(yīng)（adversereaction)：凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。包括：副反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌性、致畸性、致突變性；,.,毒性作用:是藥物不良反應(yīng)的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過大或蓄積過多是體現(xiàn)的危害性反應(yīng)。在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也歸屬于藥物毒性作用。,.,藥源性疾病:druginduceddisease少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)較難恢復(fù)，成為藥源性疾病。如：慶達霉素引起的神經(jīng)性耳聾，肼屈嗪引起的紅斑狼瘡。,.,藥物毒性作用類別,藥物不良反應(yīng),副反應(yīng),后遺效應(yīng),停藥反應(yīng),毒性反應(yīng),變態(tài)反應(yīng),特異質(zhì)反應(yīng),毒性作用,致癌性,致畸性,致突變性,藥源性疾病,.,藥物不良反應(yīng)（ADR）：（adversedrugreactions,簡稱ADR）；凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。,不良反應(yīng)/副作用/毒性反應(yīng)/毒性作用,.,一種藥物常有多種作用，在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)稱為副作用（sideeffect）。一般說來，副作用比較輕微，多為可逆性機能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時，心悸、口干成為副作用。,副作用,.,毒性反應(yīng)：在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應(yīng)。藥物引致的毒性反應(yīng)所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復(fù)較慢，甚至終身不愈。毒性作用：包括毒性反應(yīng)和其他幾種反應(yīng)。,.,在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應(yīng)。例：利福平一般是可以預(yù)知的，是應(yīng)該避免的。,（一）毒性反應(yīng)(toxicreaction),從藥理毒理學(xué)的角度而言，藥物的毒性作用包括以下幾種：,毒性作用,.,急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌,新藥臨床前評價的作用：急性毒性試驗：治療指數(shù)、對機體的可能損害；慢性毒性試驗：慢性毒性的靶器官、損害可逆性。,.,治療指數(shù)小的幾類藥物：洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（b受體阻斷劑）,.,（二）變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction),機體對藥物的不正常免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過程而發(fā)生的反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)。特點：因藥因人而異，與藥物效應(yīng)及劑量無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效。,.,反應(yīng)：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過敏性血小板減少、肝腎功能損害、過敏性休克，嚴(yán)重的可致死。過敏物質(zhì)：藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。例：青霉素。與水解產(chǎn)物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)?，F(xiàn)用現(xiàn)配。,.,皮膚過敏試驗：有作用，但有局限。詢問過敏史。慎用易引起變態(tài)反應(yīng)的藥物。新藥臨床研究可以發(fā)現(xiàn)一些有變態(tài)反應(yīng)的藥物，但由于種屬差別，有局限性。常選豚鼠作實驗動物。,.,（三）特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）,用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。特點：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例?？汞懰幉编鹌咸烟?6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。,.,（四）致癌性（carcinogenesis）,屬于長期用藥產(chǎn)生的毒性：,遺傳毒性致癌物,非遺傳毒性致癌物,致癌,可以是遲發(fā)效應(yīng)：,己烯雌酚,胚胎,20-30年,陰道癌,參見第21頁圖1-4,.,已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、,已有致癌報道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。,.,（五）生殖毒性和發(fā)育毒性(reproductiveanddevelopmentaltoxicity）,生殖毒性：針對育齡人群，用藥后對生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。發(fā)育毒性：關(guān)注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。多代生殖毒性評價：涉及藥物對子代生殖系統(tǒng)的影響。,.,（六）致突變與遺傳毒性(mutagenesisandgenetictoxicity),藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性）。染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）；遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）,.,突變的后果,損害細胞排除。,DNA損害,血液系統(tǒng)疾病、癌變（致癌毒性）,畸變（致畸毒性）,損害細胞成活。,.,速發(fā)性毒性作用：治療過程中，給藥后不久出現(xiàn)的。遲發(fā)性毒性作用：給藥后很久才出現(xiàn)的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效應(yīng)：停藥或減量后可以逐漸減輕消失。不可逆性毒性效應(yīng)：一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)。局部毒性作用：全身毒性作用：,.,藥物研制開發(fā)（臨床前研究）時如何觀察藥物的毒性作用新藥物臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容:,一般藥理研究,急性毒性作用,長期毒性作用,特殊毒性作用,部位局部反應(yīng),毒理學(xué)研究毒性作用,安全性藥理研究副作用,.,藥物是一把雙刃劍,致病,藥理學(xué),藥物毒理學(xué),安全合理用藥,Pharma-cology,治病,PharmaceuticalToxicology,.,藥物毒性作用類別,藥物不良反應(yīng),副反應(yīng),后遺效應(yīng),停藥反應(yīng),毒性反應(yīng),變態(tài)反應(yīng),特異質(zhì)反應(yīng),毒性作用,致癌性,致畸性,致突變性,藥源性疾病,第一章總論一、論述題1舉例說明藥物毒性作用的類別。2.試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。3.試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機制。,二、解釋下述概念:1.藥物毒理學(xué)；2.治療指數(shù)（therapeuticindex）；3.安全范圍(marhinofsafety)；4.毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.靶部位（targetsite）；6.量反應(yīng)（gradedresponse）；7.質(zhì)反應(yīng)（all-or-onenresponse）；8.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）；9.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）；10.毒性反應(yīng)（toxicreaction）；11.遲發(fā)性毒性作用（delayedtoxicity）；12.不可逆性毒性效應(yīng)（irreversibletoxiceffects）；,.,藥物毒理學(xué),第二講,中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室,郝麗英,.,七、藥物毒性評價程序,（一）新藥臨床前毒理學(xué)研究的意義,嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識到新藥臨床前毒理學(xué)研究的重要意義。,新藥臨床前毒理學(xué)（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測提供重要信息。,.,藥害事件1、沙立度胺與海豹畸形藥物：沙立度胺，反應(yīng)停；治療妊娠嘔吐；時間:1957年上市；國家:德國及其他國家；危害：海豹畸形；意義：加強新藥臨床前藥物毒理學(xué)評價。,.,2、乙烯雌酚與少女陰道癌藥物：乙烯雌酚；治療：患者母親，保胎；美國，1966-69年；危害：少女陰道癌（8-25歲）；遲發(fā)性毒性作用。,.,3、磺胺酏劑與腎臟損害藥物：二甘醇的磺胺酏劑；治療：感染性疾??；美國，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批準(zhǔn)，采用二甘醇代替酒精；危害；腎功能衰竭；,.,4、拜斯停與橫紋肌溶解癥藥品名：西立伐他汀鈉片治療：高脂/膽固醇血癥；德國拜爾公司，1997年上市；我國2000年4月進口；危害：橫紋肌溶解癥，腎損害；FDA于2001年8月8日，我國于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。,.,5、鹽酸苯丙醇胺與腦卒中藥物：鹽酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；含于多種感冒藥中（當(dāng)時的康泰克、康得、感冒靈膠囊）；危害：出血性腦卒中；FDA于2000年11月6日，我國于2000年11月14日撤銷一切含PPA的制劑。,.,6、氨基糖苷類抗生素與耳聾藥物：慶大霉素，卡那霉素；治療：感染性疾??；危害：我國聾啞兒童180萬，藥物致聾啞占60%，約100萬。,嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識到新藥臨床前等藥物毒理學(xué)研究的重要意義。,.,嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識到新藥臨床前毒理學(xué)研究的重要意義。,新藥臨床前毒理學(xué)（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測測提供重要信息。,.,新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的：（1）發(fā)現(xiàn)中毒劑量；（2）發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)；（3）確定安全范圍；（4）尋找毒性靶器官；（5）判斷毒性的可逆性；,.,新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的和意義（1）通過動物實驗以確立：出現(xiàn)毒性反應(yīng)的癥狀、程度、劑量、時間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍。（2）通過上述資料的獲得，達到預(yù)測人類臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。,.,新藥臨床前評價的局限性,1、種屬差異：假陽性或假陰性2、實驗動物數(shù)量有限：3、健康狀態(tài)不同：4、研究方法的局限：,.,新藥上市后仍應(yīng)注意的問題了解藥物毒理學(xué)研究的局限性，能更好地認(rèn)識新藥在臨床試驗時，甚至上市后，動物實驗未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。應(yīng)密切關(guān)注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發(fā)揮治療作用時，對人類造成的毒性反應(yīng)。,.,藥源性疾病的發(fā)生呈上升趨勢:藥源性疾?。核幬锪餍胁W(xué)：發(fā)病率前四位的疾?。盒难芗膊?、癌癥、感染性疾病、藥源性疾病。必須加強新藥審批，加強不良反應(yīng)的監(jiān)測。,.,（二）新藥臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容,11項：主要藥效學(xué)試驗，一般藥理試驗，急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗、致突變試驗，生殖毒性試驗，致癌試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學(xué)試驗。,.,1、藥物注冊分類（1）未在國內(nèi)外上市銷售的藥品；（2）改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的藥品；（3）已在國外市場上銷售但未在國內(nèi)上市銷售的藥品；（4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，但不改變藥理作用的的原料藥或制劑。（5）改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（6）已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或制劑。,.,一、綜述資料1、藥品名稱；2、證明性文件；3、立題目的與依據(jù)；4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價；5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻；6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿；二、藥學(xué)研究資料7、藥學(xué)研究資料綜述；8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料；9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料；10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料；11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品；12、樣品的檢驗報告書；13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料；15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；三、藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述；17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料；18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料；19、急性毒性試驗資料及文獻資料；20、長期毒性試驗資料及文獻資料；21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料；22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻資料；23、致突變試驗資料及文獻資料；24、生殖毒性試驗資料及文獻資料；25、致癌試驗資料及文獻資料；26、依賴性試驗資料及文獻資料；27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料；四、臨床研究資料28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述；29、臨床研究計劃及研究方案；30、臨床研究者手冊；31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件；32、臨床研究報告；,.,2、藥理毒理研究申報資料項目,共12項,藥理毒理研究資料綜述1項,藥理毒理研究資料11項,11項：主要藥效學(xué)試驗，一般藥理試驗，急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗、致突變試驗，生殖毒性試驗，致癌試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學(xué)試驗。,.,（三)藥物毒性臨床前評價程序,第一水平，急性毒性試驗：（1）致死的量效曲線和可能的器官損傷；（2）眼睛和皮膚刺激性試驗；（3）致突變活性初篩。,.,第二水平，長期毒性試驗（第一階段）（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑；（2）器官毒性試驗、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查；（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗；（5）受試動物的藥代動力學(xué)研究；（6）行為試驗；（7）協(xié)同、增效、拮抗作用。,.,第三水平，長期毒性試驗（第二階段）,（1）動物長期毒性試驗（半年以上）；（2）哺乳類動物致突變試驗；（3）嚙齒類動物2年至癌試驗；（4）人類藥代動力學(xué)試驗；（5）人類臨床試驗；（6）短期和長期用藥的流行病學(xué)資料。,.,（四）藥物毒理學(xué)研究在新藥臨床試驗階段的任務(wù),第一期臨床研究,第二期臨床研究,第三期臨床研究,不良反應(yīng)監(jiān)測,探索安全的人用劑量,安全性,大范圍的社會考察,提高療效，降低不良反應(yīng),療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）,第一章總論一、論述題1舉例說明藥物毒性作用的類別。2.試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。3.試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機制。,.,非臨床實驗研究工作質(zhì)量管理規(guī)范GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies要點有三：1、參加研究的人員必須訓(xùn)練有素；2、從始至終必須有嚴(yán)格的管理和監(jiān)督；3、實驗的各環(huán)節(jié)都必須制定出標(biāo)準(zhǔn)操作的歸程。,.,藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率據(jù)國外有關(guān)文獻報道，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率如下：（1）住院病人：10%20%；（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者：0.24%2.9%；（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%5.0%。,藥物毒理學(xué)研究意義重大，任務(wù)艱巨,.,中草藥的藥物不良反應(yīng)普遍認(rèn)為中草藥及其制劑比較安全，無不良反應(yīng)。但近年來，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，中草藥及其制劑的應(yīng)用更加廣泛，有關(guān)其不良反應(yīng)的報道也逐年增多，中草藥及其制劑的安全性，特別是中草藥針劑的安全性，已引起醫(yī)藥界的關(guān)注。,.,中草藥及其制劑引致不良反應(yīng)的機理比較復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在人體各個系統(tǒng)，反應(yīng)程度輕重不一，其中以過敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)為多見。WHO要求醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注、記錄和報告草藥的不良反應(yīng)，以利于保障公眾用藥安全。,.,ADR監(jiān)測的主要方法鑒于藥物不良反應(yīng)的危害性，WHO在60年代即制訂了國際藥物監(jiān)測合作計劃，針對藥物不良反應(yīng)進行監(jiān)測。目前，國際上已有多種監(jiān)測ADR的方法，這些方法各有其優(yōu)缺點，但其目的均在于及時、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。,.,ADR監(jiān)測的主要方法有以下幾種：自發(fā)報告系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem)；處方事件監(jiān)測(prescriptioneventmonitoring)；醫(yī)院集中監(jiān)測(intensivehospitalmonitoring)；病例對照研究(case-controlstudies)；隊列研究(cohortstudies)；醫(yī)學(xué)記錄鏈(recordlinkage)等。,.,ADR監(jiān)測方法中哪種最常用?在多種ADR監(jiān)測方法中，以自發(fā)報告系統(tǒng)最為常用。自發(fā)報告系統(tǒng)又稱自愿報告系統(tǒng)(voluntaryreportingsystem)，在英國由于該報告系統(tǒng)所用的報告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(tǒng)(yellowcardscheme)。自發(fā)報告系統(tǒng)是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，醫(yī)務(wù)工作人員發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后填表報告監(jiān)測機構(gòu)，后者將報表加工整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。,.,優(yōu)點：1監(jiān)測范圍廣，能監(jiān)測所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時間限制，可作長期觀察)；2.最為經(jīng)濟，不需要昂貴設(shè)備，耗資少，便于推廣；3.可發(fā)現(xiàn)罕見的、新的不良反應(yīng)，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的ADR；4.可以及早發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號，從而形成假說，提出早期警告。自發(fā)報告系統(tǒng)的主要缺點是漏報和不報。迄今為止，自發(fā)報告系統(tǒng)仍然是上市藥品安全性監(jiān)測的最主要方法，是WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃大多數(shù)成員國采用的基本方法。,.,藥物毒理學(xué),第三講,中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室,郝麗英,.,第二節(jié)藥物毒性作用及其機制,中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室郝麗英,.,藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段,到達,與靶分子相互作用,細胞功能紊亂，損傷,修復(fù)紊亂,毒物,1,2,3,4,毒性作用,步驟,途徑,.,一、從給藥部位到靶組織,終毒物：與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)；原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧。,.,二、終毒物與靶分子的反應(yīng),靶分子,靶分子屬性反應(yīng)性易感性關(guān)鍵功能,反應(yīng)類型非共價鍵結(jié)合去氫反映共價鍵結(jié)合電子轉(zhuǎn)移酶反應(yīng),靶分子,結(jié)果功能紊亂結(jié)構(gòu)破壞新抗原生成,終毒物,終毒物與靶分子的反應(yīng),.,（一）毒性反應(yīng)類型,1、非共價鍵結(jié)合：氫鍵和離子鍵形成；終毒物和膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用；士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合；因為鍵能相對低，通常是可逆的；,.,2、共價鍵結(jié)合：從根本上改變生物大分子；具有不可逆性；,3、氫的吸引：,4、電子轉(zhuǎn)移：,血紅蛋白Fe2+,血紅蛋白Fe3+,5、酶反應(yīng)：,蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶,.,（二）靶分子屬性,靶分子通常是也可以是一般不是,大分子：核酸和蛋白質(zhì)小分子：膜脂質(zhì)高能化合物：ATP和輔酶A,靶分子是：酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。受體：嗎啡與阿片受體。離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。DNA:黃曲霉素與DNA。,.,（三）靶分子的毒物效應(yīng),1、靶分子功能障礙嗎啡：阿片受體激活；佛波酯：蛋白激酶C激活;阿托品：膽堿能M受體阻斷；筒劍毒：膽堿能N受體阻斷；士的寧：甘氨酸受體阻斷；河豚毒素：鈉離子通道阻斷；長春堿：微管蛋白防礙聚合；松胞菌素：肌動蛋白解聚；,.,2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞：與DNA分子形成加成物黃曲霉素與DNA:造成復(fù)制時核苷酸錯配。阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。通過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥,.,3、新抗原形成氟烷：肝炎樣綜合征；藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細胞缺乏；,.,三、細胞功能失調(diào)導(dǎo)致的毒性,.,細胞調(diào)節(jié),細胞維持,基因表達失調(diào),細胞活動失調(diào),內(nèi)部維持失調(diào),外部維持失調(diào),靶分子的作用,不適當(dāng)?shù)模杭毎至涯[瘤形成，致癌凋亡組織退化，致畸,如，不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)肌肉活動：震顫、驚厥、痙攣、心律失常,損傷：ATP合成、鈣調(diào)節(jié)、蛋白合成、微觀功能、膜功能,集成系統(tǒng)功能損傷如：止血出血,毒性發(fā)展第三步：細胞的調(diào)節(jié)或維持功能改變,.,（一）毒物源性細胞調(diào)節(jié)紊亂,1、基因表達失調(diào)：（1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)：,轉(zhuǎn)錄:DNAmRNA,轉(zhuǎn)錄因子,外源藥物/毒物,配基活化,在極量或發(fā)育的關(guān)鍵時期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的毒性。P15表1-1,.,（2）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)：干擾細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)例：藥物毒性作用引起的凋亡：烷化劑引起胸腺細胞凋亡肝毒物引起肝細胞凋亡,.,（3）信號產(chǎn)生失調(diào)：,垂體：促甲狀腺激素TSH,下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素TRH,甲狀腺：甲狀腺激素,負反饋,負反饋,氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥,降低,刺激,刺激,甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤,刺激,負反饋,負反饋,.,2、細胞活動失調(diào)：,藥物在中毒劑量時，能通過干擾信號傳導(dǎo)的任何步驟影響細胞活動。,（1）電興奮細胞活動失調(diào)：神經(jīng)細胞、骨骼肌、心肌、平滑肌,.,酰肼：降低GABA合成引起驚厥；利血平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺遞質(zhì)耗竭；有機磷：乙酰膽堿酶抑制乙酰膽堿堆積激活膽堿受體；,神經(jīng)遞質(zhì)水平改變,.,可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性,嚴(yán)重的粘膜潰瘍和心肌梗死,抑制去甲腎上腺素攝取,血管a受體過度興奮,.,苯丙胺的毒性反應(yīng)：,心肌梗死,抑制去甲腎上腺素攝取、增強去甲腎上腺素釋放,血管a受體過度興奮,.,三環(huán)類抗抑郁藥的藥物合用,高壓危象,合用：單胺氧化酶抑制劑、增強去甲腎上腺素釋放藥物,血管a受體過度興奮,.,藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用,GABA受體,激動,巴比妥類,鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制,.,藥物-信號傳導(dǎo)相互作用,電壓門控Na通道,利多卡因/普魯卡因,局部麻醉,抑制,心動過緩,.,藥物-信號終端相