CTX在SLE中的應(yīng)用

,環(huán)磷酰胺（CTX）在SLE中的應(yīng)用,王佳佳,1.什么時(shí)候需要使用環(huán)磷酰胺？2.使用的方法？3.停藥的時(shí)間？4.副作用有哪些？如何去處理這些副作用？,主要內(nèi)容,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷,環(huán)磷酰胺的作用機(jī)制,SLE患者的環(huán)磷酰胺適應(yīng)癥,常用SLE患者的環(huán)磷酰胺治療方案,環(huán)磷酰胺常見(jiàn)的副作用,一、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷,1.顴部紅斑(Malarrash)2.盤(pán)狀紅斑(Discoidrash)3.光過(guò)敏(Photosensitivity)4.口腔潰瘍(Oralulcers)5.關(guān)節(jié)炎(Arthritis)6.漿膜炎(Serositis)7.腎病變(Renaldisorder)8.神經(jīng)系統(tǒng)病變(Neurologicdisorder)9.血液系統(tǒng)異常(Hematologicdisorder)10.免疫學(xué)異常(Immunologicdisorder)(與1982年診斷標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別是此項(xiàng)中將狼瘡細(xì)胞陽(yáng)性改為APL陽(yáng)性)11.抗核抗體陽(yáng)性(Positiveantinuclearantibodies),如果11項(xiàng)中有4項(xiàng)陽(yáng)性者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷為SLE。其特異性為85，敏感性為95%,注：需強(qiáng)調(diào)指出的是患者病情的初始或許不具備分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中的4條。隨著病情的進(jìn)展而有4條以上或更多的項(xiàng)目。11條分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中，免疫學(xué)異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義。一旦患者免疫學(xué)異常，即便臨床診斷不夠條件，也應(yīng)密切隨訪，以便盡早作出診斷和及早治療。,二、環(huán)磷酰胺的作用機(jī)制,環(huán)磷酰胺,4羥基環(huán)磷酰胺及醛磷酰胺,醛磷酰胺,丙烯醛,磷酰胺（活躍的烷化劑）,影響DNA合成（主要作用于S期）,肝細(xì)胞色素P450,細(xì)胞內(nèi),三、SLE患者的環(huán)磷酰胺適應(yīng)癥,SLE應(yīng)用糖皮質(zhì)激素效果不佳或狼瘡危象急進(jìn)性腎炎迅速發(fā)展的腎功能不全大量心包積液,狼瘡腦病：尤其是癲癇大發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血及昏迷。彌漫性出血性肺泡炎和嚴(yán)重肺間質(zhì)病變重癥血小板減少性紫癜嚴(yán)重心肌損害,四、常用的SLE環(huán)磷酰胺治療方案,方案一（NIH方案）：,方案二：低劑量、短療程CTX1）低劑量方案：IV-CTX500mg，每?jī)芍?次，共6次，維持期予以硫唑嘌呤。2）短療程方案：口服CTX1-2mg/(kg.d)共6-9月，之后予以硫唑嘌呤口服至少3年。,注：Houssiau等將90例SLE患者隨機(jī)分成兩組，誘導(dǎo)期分別予以NIH方案（IV-CTX1次/月，共6個(gè)月，之后每3月/次，共2次）與低劑量方案（IV-CTX500mg，每?jī)芍芤淮?，?次），維持期均予以硫唑嘌呤及糖皮質(zhì)激素口服，結(jié)果顯示兩者的效果及相關(guān)副作用均無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪10年后，兩組的死亡率、終末腎病發(fā)生率均無(wú)明顯差異。,方案三：大劑量CTXIV-CTX50mg/(kg.d),連續(xù)4天。,注：Petri等在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究中，比較了NIH方案和大劑量方案，研究結(jié)果顯示兩組的疾病緩解率無(wú)明顯差異，嚴(yán)重感染發(fā)生率無(wú)顯著差異。對(duì)NIH方案治療無(wú)效的SLE患者可以考慮大劑量方案治療。,五、環(huán)磷酰胺常見(jiàn)的副作用,1）胃腸道反應(yīng)：常使用5-HT3受體拮抗劑，如托烷司瓊、昂丹司瓊等，有文獻(xiàn)報(bào)道，5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松叫單用效果好。2）骨髓抑制：CTX沖擊治療后7-10天淋巴細(xì)胞數(shù)降至最低，10-14天粒細(xì)胞降至最低點(diǎn)，但21-28天作用可迅速恢復(fù)正常，部分患者可延遲用藥間隔時(shí)間。（關(guān)于粒細(xì)胞集落刺激因子，文獻(xiàn)報(bào)道可能導(dǎo)致狼瘡活動(dòng)，故不推薦）,3）性腺抑制：CTX對(duì)卵泡顆粒細(xì)胞層具有毒性，最終導(dǎo)致卵巢功能衰竭，特別是40歲以上的女性，NIH研究表明，女性性腺抑制呈劑量相關(guān)性。導(dǎo)致20-29歲、30-39歲、40-49歲三個(gè)年齡段的婦女卵巢功能衰竭的CTX的累積劑量分別為20、9、5g。有文獻(xiàn)報(bào)道，CTX沖擊過(guò)程中使用促性腺激素釋放素類(lèi)似物對(duì)女性卵巢早衰的發(fā)生率有一定的降低作用。,4）出血性膀胱炎：主要是環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物丙烯醛所致的，現(xiàn)主要采用水化治療，如加強(qiáng)輸入量、囑患者多飲水等，另外在國(guó)外推薦使用美司鈉以減少出血性膀胱炎的發(fā)生。5）惡性腫瘤：研究表明，CTX累積總量達(dá)30g時(shí)與同齡組正常人群相比惡性腫瘤發(fā)生率高出約10%，尤其是血液系統(tǒng)的腫瘤，如淋巴瘤、白血病等?？倓┝啃∮?0g則是相對(duì)安全的。,6）繼發(fā)性感染：CTX聯(lián)合激素的SLE患者長(zhǎng)易并發(fā)感染，免疫抑制劑可增加肺部感染、帶狀皰疹、卡氏肺囊蟲(chóng)病的發(fā)生率，需使用強(qiáng)有力的抗生素快速控制細(xì)菌感染。,注：1）研究表明，靜脈使用環(huán)磷酰胺沖擊較口服療效無(wú)明顯差異，但