第八章主要組織相容性抗原.ppt

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子,目的要求,掌握MHC的概念，HLA、類分子的結(jié)構(gòu)、分布及功能掌握MHC的生物學(xué)功能熟悉MHC的多基因性和多態(tài)性了解MHC分子和抗原肽的相互作用了解HLA與臨床,免疫遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史,*諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，括號(hào)內(nèi)為獲獎(jiǎng)年代,移植排斥的本質(zhì),組織相容性抗原:代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，叫，也稱移植抗原。H-1、H-2、H-3,起主要作用,結(jié)構(gòu)上為復(fù)合體,主要組織相容性復(fù)合體（majorhisticompatibilitycomplex，MHC）,H-2,MHC（majorhisticompatibilitycomplex）：是位于哺乳動(dòng)物或人某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與抗原遞呈和T細(xì)胞活化、在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。,不同種類動(dòng)物MHC及其編碼產(chǎn)物,人類的MHC通常稱為HLA基因或HLA復(fù)合體人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）為和基因區(qū)分常稱為HLA分子或HLA抗原,第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,多基因性,同一個(gè)體中，HLA復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能?；颍ㄗ唬┰跀?shù)量和結(jié)構(gòu)上具有多樣性。經(jīng)典基因、免疫功能相關(guān)基因等。意義：每一個(gè)體細(xì)胞表面均表達(dá)一組HLA分子，各具不同的抗原肽結(jié)合特性。HLA在個(gè)體水平參與免疫調(diào)節(jié)的重要機(jī)制。,基因座：某一基因在染色體上所處位點(diǎn)。,10,小鼠H-2基因復(fù)合體位于第17號(hào)染色體上類基因：K、D、L區(qū)基因類基因：Ab、Aa、Eb、Ea,一、經(jīng)典的MHC類基因和類基因,HLA基因復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體的短臂上，全長(zhǎng)3600kb，占人基因組的1/3000，HLA復(fù)合體結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，表現(xiàn)為多基因性和多態(tài)性。已鑒定出224個(gè)基因座，其中功能基因128個(gè)。按產(chǎn)物功能分兩類，一是經(jīng)典的類基因和類基因，二是免疫功能相關(guān)基因。,1、經(jīng)典HLA-I類基因：HLA-A、B、C編碼產(chǎn)物的組織分布極為廣泛，并具有高度多態(tài)性，其中HLA-B是HLA復(fù)合體中等位基因數(shù)最多的一個(gè)基因座位。每個(gè)位點(diǎn)的基因編碼HLA類分子的重鏈（鏈），而輕鏈（鏈）編碼基因位于第15號(hào)染色體。,2、經(jīng)典HLA-II類基因：位于HLA復(fù)合體近著絲點(diǎn)一端，包括數(shù)十個(gè)基因座位。一般指HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP亞區(qū)。編碼產(chǎn)物均為雙肽鏈（、）分子,HLA-類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能1.分布：有核細(xì)胞(含血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞)表面。膜結(jié)合：不同的組織細(xì)胞表達(dá)類分子量不同，如：淋巴細(xì)胞(最多)，腎、肝臟及心臟(其次)，神經(jīng)組織(很少)?？扇苄裕捍嬖谟谘?、初乳和尿液等體液中。,存在形式,二、類和類基因的表達(dá)產(chǎn)物HLA分子,2.結(jié)構(gòu)：二條多肽鏈(非共價(jià)鍵連接的糖蛋白,Ig超家族成員)：鏈（重鏈）：340個(gè)氨基酸殘基，分子量45kDa，MHC-類基因編碼，具有高度多態(tài)性。胞外區(qū)-1、2功能區(qū)，抗原結(jié)合部位；3功能區(qū)，CD8分子結(jié)合部位；跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，由15號(hào)染色體基因編碼。,3.生物學(xué)功能：（1）參與內(nèi)源性抗原的遞呈（誘導(dǎo)對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷和溶解）；（2）作為CD8+T細(xì)胞的識(shí)別分子（CD8的配體）；（3）參與胸腺內(nèi)T細(xì)胞的分化、發(fā)育；（4）參與NK細(xì)胞的活化或抑制；（5）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。,HLA-類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能1.分布：（1）APC-B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞;（2）活化的T細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。,2.結(jié)構(gòu)：兩條異質(zhì)多肽鏈(非共價(jià)鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)：鏈：1和2功能區(qū)鏈：1和2功能區(qū)1和1-抗原肽結(jié)合部位，決定類分子的多態(tài)性；2-CD4分子結(jié)合部位。,3.生物學(xué)功能：（1）參與外源性抗原的遞呈；（2）作為CD4+T細(xì)胞的識(shí)別分子（CD4的配體）；（3）參與胸腺內(nèi)T細(xì)胞的分化、發(fā)育；（4）參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)-Ir基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)；（5）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。,三、免疫功能相關(guān)基因,1、血清補(bǔ)體成分編碼基因：C2、C4A、C4B、Bf基因2、抗原加工提呈相關(guān)基因3、非經(jīng)典類基因4、炎癥相關(guān)基因,抗原加工提呈相關(guān)基因,3、非經(jīng)典類基因：又稱HLAb基因，即b型類基因，包括許多基因位點(diǎn)，如HLA-E、F、G、X、H、J、L等位點(diǎn)。經(jīng)典的類基因也可稱為a型類基因滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)非經(jīng)典的類分子HLA-G、HLA-E，可與子宮蛻膜的NK細(xì)胞、CTL細(xì)胞的抑制性受體結(jié)合，形成母體對(duì)胎兒的耐受。HLA-E分子是表達(dá)于NK細(xì)胞C型凝集素受體家族（CD94/NKG2)的專一性配體,4、炎癥相關(guān)基因：（1）腫瘤壞死因子基因家族：參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)答。（2）熱休克蛋白基因家族（HSP）：HSP基因家族有3個(gè)基因，HSP70-1、HSP70-2和HSP70-HOM，均位于類基因區(qū)內(nèi)。其產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原加工提呈中起作用。,第二節(jié)MHC的多態(tài)性,HLA復(fù)合體遺傳特征,（一）多基因性：多個(gè)基因組成（二）高度多態(tài)性：復(fù)等位基因共顯性（三）單體型遺傳（四）連鎖不平衡,高度多態(tài)性,多態(tài)性：一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因。復(fù)等位基因：每一個(gè)體同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。群體中，由于突變，同一基因座位可能出現(xiàn)的基因系列稱為復(fù)等位基因。共顯性：一對(duì)等位基因同為顯性表達(dá)。增加了HLA表型的多態(tài)性。,多態(tài)性的意義,多態(tài)性和多基因性共同決定了HLA遺傳背景的高度多樣性，從而使個(gè)體和群體極大地?cái)U(kuò)展了對(duì)不同（病原體及其變異體）抗原肽提呈和應(yīng)答的范圍。高等動(dòng)物抵御不利環(huán)境因素的一種適應(yīng)性表現(xiàn)，有利于維持種群的生存與延續(xù)。不利：器官移植選擇供者造成很大困難。,HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)HLA復(fù)合體等位基因總數(shù)2641個(gè)（截止2006.7）HLA等位基因及其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上存在的差異即多態(tài)性，主要表現(xiàn)在構(gòu)成抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同HLA基因分型,HLA命名,基因座符號(hào)等位基因HLAA*0201,HLADPA1*0103/DPB1*0201,HLA復(fù)合體各等位基因均有其各自的基因頻率。隨機(jī)婚配的群體中，在無(wú)新突變和自然選擇的情況下，基因頻率可代代維持不變。HLA復(fù)合體各基因緊密連鎖構(gòu)成單元型，某一單元型型別出現(xiàn)的頻率各基因頻率的乘積，但實(shí)際某些基因更多或更少地連鎖在一起，即連鎖不平衡現(xiàn)象。,連鎖不平衡,指在某一群體中，不同座位上某兩個(gè)基因出現(xiàn)在同一條單元型上的頻率與期望值之間有顯著差異的現(xiàn)象,單元型,連鎖在一條染色體上的MHC不同座位等位基因的特定組合構(gòu)成一個(gè)單元型。（HLA復(fù)合體是一緊密連鎖的基因群，同一染色體的HLA等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換）。一個(gè)單元型在遺傳過程中作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代。,第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用,錨定位（anchorsite）抗原肽上能和HLA分子抗原肽結(jié)合槽相互作用的特定位點(diǎn)錨定殘基(anchorresidues)位于錨定位上的氨基酸殘基,一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ),xY-x-x-x-x-x-V/I/L,x-x-x-x-Y/F-x-x-L,共用模體：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽，往往帶有相同或相似的錨定位和錨定殘基，后者即為不同抗原肽的共同基序,不同個(gè)體所識(shí)別的公用模體不同,可以結(jié)合同一抗原的不同表位,對(duì)同一抗原的應(yīng)答強(qiáng)度有差別,MHC以其多態(tài)性參與和調(diào)控免疫應(yīng)答,二、HLA分子與抗原肽相互作用特點(diǎn),相對(duì)特異性(relativespecificity)選擇性低特異性有限的HLA分子結(jié)合遞呈多樣性的抗原肽,包容性MHC-II類分子的肽結(jié)合槽呈開放型，因此其肽結(jié)合槽具有更大的包容性,47,48,第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能,一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答,MHC的主要功能T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別MHC參與構(gòu)成自身免疫性以及T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化MHC是疾病易感個(gè)體差異的主要決定者M(jìn)HC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性,二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答,血清補(bǔ)體成分編碼基因（經(jīng)典的類基因）調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用炎癥和相關(guān)基因參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用,第五節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué),供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生同胞兄妹近親遠(yuǎn)親無(wú)親緣者。,一、HLA與同種器官移植的關(guān)系,HLA配型與同種異基因移植物存活關(guān)系的規(guī)律1、HLA-I類抗原中，A、B位點(diǎn)相配越多越好。2、C位點(diǎn)不必要求相配。3、HLA-DR相配十分重要。HLA-DQ與HLA-DR連鎖不平衡，如果DR相配，DQ多相配。4、一般不作HLA-DP配型。5、受者HLA-DR等位基因類型對(duì)移植物存活影響很大。,移植排斥反應(yīng)的防治*組織配型*免疫抑制劑*單克隆抗體*免疫耐受,HLA-類分子的表達(dá)降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；HLA-II類分子表達(dá)異常與自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)。,二、HLA表達(dá)異常與疾病的關(guān)系,群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標(biāo)志可用于疾病的輔助診斷、預(yù)測(cè)、分類及預(yù)后判斷。帶有某種HLA型別不代表一定會(huì)患病,三、HLA與疾病的相關(guān)性,多次接收輸血者會(huì)發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。,四、HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系,成熟的胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)經(jīng)典的HLA類分子，使母體T細(xì)胞不能識(shí)別胎兒組織中來(lái)自父方的HLA分子；滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)非經(jīng)典的類分子HLA-G、HLA-E，可與子宮蛻膜的NK細(xì)胞、CTL細(xì)胞的抑制性受體結(jié)合，形成母體對(duì)胎兒的耐受。,五、HLA與母胎關(guān)系,由于HLA復(fù)合體的高度多態(tài)性，個(gè)體的HLA復(fù)合體可視為伴隨個(gè)體終生的特異性遺傳標(biāo)記。HLA基因型和/或表現(xiàn)型的檢測(cè)，已成為法醫(yī)學(xué)上個(gè)體識(shí)別和親子鑒定的重要手段。,六、HLA與法醫(yī),小結(jié),