第六章-藥品注冊管理.ppt

1,第六章藥品注冊管理,2,第一節(jié)藥物研發(fā)與藥品注冊管理,一、藥物研究開發(fā)現(xiàn)狀防病治病需要；企業(yè)生存和發(fā)展的必備條件。,3,（一）國外藥物研究開發(fā)的發(fā)展與現(xiàn)狀創(chuàng)新藥物開發(fā)的費(fèi)用、時間、風(fēng)險(xiǎn)日益增大；創(chuàng)新藥帶來巨額利潤。,4,（二）我國藥物研究開發(fā)的現(xiàn)狀創(chuàng)新藥與仿制藥的比例p143,5,二、藥物研究開發(fā)的未來趨勢（一）藥物研究開發(fā)的重點(diǎn)心腦血管藥物研究老年人用藥的研究手性對映體藥物的研究生物技術(shù)藥物研究天然藥物的研究,6,（二）藥物研究開發(fā)的途徑創(chuàng)制新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)模型生物技術(shù)藥品的研究開發(fā)天然藥物的研究開發(fā)靶向藥物的研究開發(fā)模仿性新藥的研究開發(fā),7,（三）藥物研究開發(fā)的思考與建議加大新藥研究經(jīng)費(fèi)的投入，緩解我國新藥研究開發(fā)經(jīng)費(fèi)嚴(yán)重不足的現(xiàn)狀；完善體制，逐步使大中型企業(yè)轉(zhuǎn)移到以創(chuàng)新研究為基礎(chǔ)的軌道上來；大力加強(qiáng)我國新藥基地建設(shè)。,8,三、國內(nèi)外藥品注冊管理,（一）藥物管理立法的意義圖6-1?,9,(二）藥物管理立法的發(fā)展過程,世界各國立法狀況p146中國立法狀況p147,10,（三）我國藥品注冊管理的發(fā)展,1978年衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局發(fā)布新藥管理辦法（試行）1985年衛(wèi)生部發(fā)布新藥審批辦法1999年SDA修訂發(fā)布新藥審批辦法、新生物制品審批辦法、新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定、仿制藥品審批辦法、進(jìn)口藥品管理辦法1999年SDA發(fā)布藥品非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）和藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（試行）2002年SDA發(fā)布藥品注冊管理辦法（試行）2003年SFDA修訂藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）2005年藥品注冊管理辦法SFDA發(fā)布2007年藥品注冊管理辦法SFDA發(fā)布,11,（四）藥品注冊管理辦法主要內(nèi)容,P148附件一：中藥、天然藥物注冊分類及申報(bào)資料要求附件二：化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求附件三：生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求附件四：藥品補(bǔ)充申請注冊事項(xiàng)及申報(bào)資料要求附件五：藥品再注冊申報(bào)資料項(xiàng)目附件6：新藥監(jiān)測期期限表（說明：除以下情形的新藥不設(shè)立監(jiān)測期）,12,有關(guān)術(shù)語定義,1、藥品注冊:是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，并決定是否同意其申請的審批過程。2、藥品注冊申請人：是指提出藥品注冊申請并承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的機(jī)構(gòu)。,13,3、新藥申請：新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。4、仿制藥申請：是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報(bào)。5、進(jìn)口藥品申請：是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。,14,6、補(bǔ)充申請：是指新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊申請。7、再注冊申請：是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊申請。藥品注冊申請：新藥申請、仿制藥品申請、進(jìn)口藥品申請、補(bǔ)充申請統(tǒng)稱藥品注冊申請。,15,(五)我國藥品注冊管理機(jī)構(gòu),國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品注冊管理工作，負(fù)責(zé)對藥物臨床研究、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口的審批。省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局受國家藥品監(jiān)督管理局的委托，對藥品注冊申報(bào)資料的完整性、規(guī)范性和真實(shí)性進(jìn)行審核。,16,藥品注冊司,(1)擬定、修訂和頒布藥品的法定標(biāo)準(zhǔn)；(2)注冊新藥、仿制藥品、進(jìn)口藥品、中藥保護(hù)品種以及審批新藥的臨床試驗(yàn)。,17,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE),CenterforDrugEvaluation,18,第二節(jié)藥品注冊的基本概念、分類和藥品命名,19,一、藥品注冊的基本概念,（一）新藥的定義新藥，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。（二）藥品注冊定義p150,20,二、藥品注冊分類（附件）,中藥，天然藥物（1-9類）其中注冊分類16的品種為新藥，注冊分類7、8按新藥申請程序申報(bào)。新化學(xué)藥品（1-6類）治療和預(yù)防用新生物制品（1-15類）,21,三、新藥的命名p153-154（一）藥品的命名原則（二）有機(jī)化學(xué)藥物的命名（三）無機(jī)化學(xué)藥物的命名（四）中成藥的命名（五）中藥材的命名（六）各類藥物制劑的命名,22,藥品商品名稱的命名（一）商品名和通用名的概念（二）藥品名稱規(guī)范事項(xiàng)（三）藥品商品名稱命名原則,23,第三節(jié)藥物的上市前研究,24,一、藥物的臨床前研究,（一）新藥的藥學(xué)研究1、新藥的選題立項(xiàng)2、新藥的藥物化學(xué)研究3、新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究4、新藥的劑型研究,25,（二）新藥的藥理、毒理學(xué)研究1）主要藥效學(xué)研究：2）一般藥理研究：觀察主要藥效以外的其它作用3）毒理學(xué)研究（1）全身性用藥的毒性試驗(yàn)（急性、長期）（2）局部用藥的毒性試驗(yàn)（3）特殊毒理研究（致突變、生殖毒性、致癌）（4）藥物依賴性試驗(yàn)4）藥代動力學(xué)研究要求：安全性評價(jià)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP),26,二、藥物的臨床試驗(yàn),藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)后實(shí)施。藥物臨床試驗(yàn)包括生物等效性試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)必須執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）。,27,（一）臨床試驗(yàn)的分期及最低病例數(shù)要求,1臨床試驗(yàn)分為、期。（1）期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。要求：開放試驗(yàn)；病例：20-30例。,28,（2）期臨床試驗(yàn)治療作用初步評價(jià)階段。其目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式。要求：盲法對照試驗(yàn)；病例：100對。,29,（3）期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。要求：盲法對照和開放試驗(yàn)；病例：試驗(yàn)組300例。,30,（4）期臨床試驗(yàn)新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等。要求：開放試驗(yàn)；病例：2000例,31,2.申請仿制藥注冊p159,32,3生物等效性試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn)，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。與已生產(chǎn)對照藥品的生物利用度比較試驗(yàn)。要求：盲法或開放試驗(yàn)；病例：18-24例,33,4.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),申請人應(yīng)從具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中選擇進(jìn)行臨床試驗(yàn)。,34,（二）臨床研究用藥管理,臨床試驗(yàn)藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMP條件的車間，嚴(yán)格按照GMP要求制備、提供。申請人對臨床研究用藥的質(zhì)量負(fù)有全部責(zé)任。臨床研究藥物使用由臨床研究者負(fù)責(zé)，必須保證按研究方案使用于受試者；不得把藥物交給任何非臨床研究者。臨床研究用藥物不得銷售。,35,（三）藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)施與完成,申請人完成每期臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局和有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門提交臨床試驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。完成IV期臨床試驗(yàn)后，還應(yīng)當(dāng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)時間超過1年的，申請人應(yīng)當(dāng)自批準(zhǔn)之日起每年向國家食品藥品監(jiān)督管理局和有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門提交臨床試驗(yàn)進(jìn)展報(bào)告。,36,藥物臨床試驗(yàn)被批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)在3年內(nèi)實(shí)施。逾期未實(shí)施的，原批準(zhǔn)證明文件自行廢止；仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)重新申請。,37,（四）保障受試者安全,承擔(dān)臨床試驗(yàn)的單位和研究者，有義務(wù)采取必要的措施，保障受試者的安全。研究者應(yīng)當(dāng)密切注意臨床試驗(yàn)用藥物不良事件的發(fā)生，及時對受試者采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?，并記錄在案。臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的，研究者應(yīng)當(dāng)在24小時內(nèi)報(bào)告有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理局及申請人，并及時向倫理委員會報(bào)告。,38,（五）境外申請人在中國進(jìn)行國際多中心藥物臨床試驗(yàn)p160,39,三、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)P161-165,40,第四節(jié)藥品的審批管理,41,一、新藥的審批管理分類（一）中藥、天然藥物申報(bào)資料項(xiàng)目（二）化學(xué)藥品申報(bào)資料項(xiàng)目（三）生物制品申報(bào)資料項(xiàng)目,42,（一）新藥申報(bào)與審批的基本要求新藥注冊申報(bào)與審批，分為臨床試驗(yàn)申報(bào)審批和生產(chǎn)上市申報(bào)審批。省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)初審；指定的藥檢所負(fù)責(zé)樣品檢驗(yàn)和申報(bào)的藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核；SFDA負(fù)責(zé)對新藥進(jìn)行技術(shù)審批和所有資料的全面審評。,43,新藥審批有關(guān)規(guī)定,1對下列新藥申請可實(shí)行快速審批（1）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（2）未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；（3）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；（4）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。,44,2對報(bào)送材料的要求申請新藥注冊所報(bào)送的資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范、數(shù)據(jù)必須真實(shí)、可靠；引用文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本。,45,3聯(lián)合研制的新藥申報(bào)多個單位聯(lián)合研制的新藥，可以由其中的一個單位申請注冊，其他的單位不得重復(fù)申請。需要聯(lián)合申請注冊的，應(yīng)當(dāng)共同署名作為該新藥的申請人。除加快審批（1）、（2）所規(guī)定的創(chuàng)新藥物外，新藥申請批準(zhǔn)后每個品種只能由一個單位生產(chǎn)，同一品種的不同規(guī)格不得分由不同單位生產(chǎn)。,46,（二）新藥臨床試驗(yàn)的審批申請人填寫藥品注冊申請表PFDA：形式審查、現(xiàn)場考察省藥檢所：注冊檢驗(yàn)（樣品檢驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核）SFDA：予以受理發(fā)受理通知單技術(shù)審評藥物臨床試驗(yàn)批件。,47,（三）新藥生產(chǎn)上市的審批申請人報(bào)送臨床研究資料等PFDA：形式審查、現(xiàn)場考察、抽連續(xù)3批樣省藥檢所：注冊檢驗(yàn)SFDA：予以受理發(fā)受理通知單全面審評藥物注冊批件新藥證書，同時發(fā)布藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書（具藥品生產(chǎn)許可證者）藥品批準(zhǔn)文號。樣品生產(chǎn)要求：在具有藥品生產(chǎn)許可證、藥品GMP認(rèn)證證書的車間生產(chǎn)。,48,藥品批準(zhǔn)文號的格式為：國藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）4位年號4位順序號，其中H代表化學(xué)藥品，Z代表中藥，S代表生物制品，J代表進(jìn)口藥品分包裝。新藥證書號的格式為：國藥證字H（Z、S）4位年號4位順序號，其中H代表化學(xué)藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。,49,新藥再注冊,新藥批準(zhǔn)文號有效期5年，有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)的，申請人應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前6個月申請?jiān)僮浴Ｔ僮陨陥?bào)審批由SFDA委托省級藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)。,50,（四）新藥監(jiān)測期的管理,新藥的監(jiān)測期SFDA根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，可以對批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥設(shè)立監(jiān)測期，對該新藥的安全性繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，SFDA不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)和進(jìn)口。新藥進(jìn)入監(jiān)測期之日起，不再受理其他申請人的同品種注冊申請。已經(jīng)受理但尚未批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的其他申請人同品種申請，應(yīng)當(dāng)退回申請人；新藥監(jiān)測期滿后，申請人可以提出已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請或者進(jìn)口藥品申請。新藥的監(jiān)測期自批準(zhǔn)該新藥生產(chǎn)之日起計(jì)算，最長不超過5年。,51,二、仿制藥的審批管理,（一）要求申請生產(chǎn)仿制藥品的，應(yīng)當(dāng)是持有藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。申請人申請生產(chǎn)的藥品應(yīng)當(dāng)與藥品生產(chǎn)許可證和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書中載明的生產(chǎn)范圍和認(rèn)證范圍一致。,52,（二）申請審批程序,申請人填寫藥品注冊申請表省DA：形式審查、現(xiàn)場考察、抽連續(xù)3批樣品省藥檢所樣品檢驗(yàn)SFDA：予以受理發(fā)受理通知單技術(shù)審評（需臨床研究者：藥物臨床研究批件臨床研究結(jié)束報(bào)送有關(guān)資料）SFDA發(fā)藥品注冊批件對符合規(guī)定的，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號。GMP認(rèn)證證書中載明的生產(chǎn)范圍一致。,53,三、進(jìn)口藥品的審批管理,（一）進(jìn)口藥品的注冊1.申請進(jìn)口條件（1）獲得上市許可或經(jīng)SFDA批準(zhǔn)申請進(jìn)口的藥品，必須獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國家或者地區(qū)的上市許可；未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲得上市許可，經(jīng)SFDA確認(rèn)該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準(zhǔn)進(jìn)口。（2）符合GMP申請進(jìn)口的藥品應(yīng)當(dāng)符合所在國家或者地區(qū)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求；（3）藥包材、原輔料來源合法。,54,2.申請審批程序,填寫藥品注冊申請表，報(bào)送有關(guān)資料、樣品、相關(guān)證明文件SFDASFDA形式審查受理，發(fā)給受理通知單中國檢所藥品注冊檢驗(yàn)（SFDA現(xiàn)場考察）復(fù)核的藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書和復(fù)核意見報(bào)送SFDASFDA全面審評批準(zhǔn)臨床研究。臨床研究結(jié)束后，報(bào)送臨床研究資料、樣品及其他變更、補(bǔ)充資料SFDA全面審評發(fā)給進(jìn)口藥品注冊證或醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證。,55,進(jìn)口藥品注冊證證號的格式為：H（Z、S）4位年號4位順序號；醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證證號的格式為：H（Z、S）C4位年號4位順序號，其中H代表化學(xué)藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。對于境內(nèi)分包裝用大包裝規(guī)格的注冊證，其證號在原注冊證號前加字母B。,56,（二）進(jìn)口藥品分包裝的注冊p172,57,第五節(jié)新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓,新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的概念p172新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的有關(guān)規(guī)定p172-173,58,第六