中醫(yī)療效評(píng)價(jià)方法-

中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)研究中的方法,2011-08-27,國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地培訓(xùn)班北京九華山莊,為什么要進(jìn)行中醫(yī)療效評(píng)價(jià)？,中醫(yī)走向國(guó)際的需要：針灸、中藥循證實(shí)踐的需要高水平臨床科研的需要醫(yī)療保險(xiǎn)的需要政府決策的需要,中醫(yī)臨床評(píng)價(jià)需要科學(xué)的方法；而選擇恰當(dāng)?shù)姆椒ㄐ枰獎(jiǎng)?chuàng)新的思維；評(píng)價(jià)方法研究使我們找到正確的方向,臨床科研設(shè)計(jì)的基本原則,臨床流行病學(xué)的基本內(nèi)容DME設(shè)計(jì)、測(cè)量與評(píng)價(jià),設(shè)計(jì)(原則:對(duì)比、均衡、重復(fù)、盲法、倫理),根據(jù)研究目的，選擇恰當(dāng)?shù)氖茉噷?duì)象；設(shè)置合理的對(duì)照分組和抽樣均應(yīng)當(dāng)盡可能采用隨機(jī)化試驗(yàn)因素要明確、標(biāo)準(zhǔn)化與量化選定恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)方案；評(píng)定指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)要求客觀、可靠、量化；科學(xué)估計(jì)合適的樣本數(shù)量；選擇正確的收集、整理與分析數(shù)據(jù)的方法；注意防治機(jī)遇、偏倚、混雜與交互作用所造成的誤差,測(cè)量,指用定量的方法來(lái)衡量臨床工作科研中所發(fā)生各種問(wèn)題與現(xiàn)象，主要包括：-疾病發(fā)生頻數(shù)與分布的測(cè)量即各種率和比；-癥狀體征(證候)分布規(guī)律及其變化；疾病帶來(lái)的肉體、精神、經(jīng)濟(jì)及社會(huì)影響；-費(fèi)用及經(jīng)濟(jì)學(xué)成本,評(píng)價(jià),診斷性研究的評(píng)價(jià)防治措施效果的評(píng)價(jià)預(yù)后研究的評(píng)價(jià)病因/危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià),經(jīng)驗(yàn)信息知識(shí)證據(jù),中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)過(guò)程,觀察理論驗(yàn)證,保持中醫(yī)特色與循證的關(guān)系,循證的思維起源于中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累過(guò)程證據(jù)絕非僅僅限于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)中醫(yī)與中藥的區(qū)別中醫(yī)療效評(píng)價(jià)不能脫離實(shí)踐（個(gè)體化、整體觀）注重臨床結(jié)局(包括患者報(bào)告的結(jié)局)重視成本-效果經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,西醫(yī)臨床防治研究的模式,提出假說(shuō)基礎(chǔ)研究：尋求理論根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：安全性評(píng)價(jià)人體研究：-觀察性研究：提出假說(shuō)，為進(jìn)行試驗(yàn)性研究提供依據(jù)-小樣本隨機(jī)試驗(yàn)：初步研究，探索性，為大樣本研究提供證據(jù)-大樣本隨機(jī)試驗(yàn)：結(jié)論性臨床試驗(yàn)，幫助臨床決策可靠證據(jù)-多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)最佳證據(jù),中醫(yī)臨床防治研究的模式,臨床使用：經(jīng)驗(yàn)積累、歷史性驗(yàn)證觀察性研究：個(gè)案、病例系列、對(duì)比研究，獲得療效及安全性初步證據(jù)臨床試驗(yàn)：驗(yàn)證療效和安全性基礎(chǔ)研究：-鑒定有效成分：提出作用假設(shè)-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：作用機(jī)制研究-發(fā)展和完善理論,如何看待中醫(yī)藥的基礎(chǔ)研究？,需從繼承和發(fā)展的眼光看問(wèn)題必須以療效證據(jù)為前提動(dòng)物試驗(yàn)主要用于安全性研究、機(jī)理研究動(dòng)物模型的療效難以在人體身上重復(fù)開(kāi)展應(yīng)用型研究：療效驅(qū)動(dòng)的基礎(chǔ)研究,從循證醫(yī)學(xué)的定義想到的,循證醫(yī)學(xué)的定義：謹(jǐn)慎、明智、合理地使用證據(jù)，結(jié)合醫(yī)生的專業(yè)技能和經(jīng)驗(yàn)，尊重患者的選擇。決定研究模式必須基于臨床實(shí)踐選擇多種研究方法：療效評(píng)價(jià)與相結(jié)合-衛(wèi)生服務(wù)研究：挪威，加拿大-衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究-社會(huì)醫(yī)學(xué)定性研究-整合中西兩種醫(yī)學(xué)模式,臨床干預(yù)證據(jù)分級(jí)的“金字塔”,病例報(bào)告,觀察性研究,病例對(duì)照研究,隊(duì)列研究,內(nèi)部真實(shí)性,外部真實(shí)性,定性研究,定量研究,依據(jù)經(jīng)驗(yàn)的觀點(diǎn),描述性研究,調(diào)查,隊(duì)列研究,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),非隨機(jī)試驗(yàn),常用臨床研究設(shè)計(jì),干預(yù)性研究-隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)-半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)-非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),觀察性研究-隊(duì)列研究-病例對(duì)照研究-病例系列研究-個(gè)案報(bào)告,個(gè)案研究的適用情況,預(yù)后清楚且不好的疾病，如腫瘤、中風(fēng)、冠心病等經(jīng)過(guò)中醫(yī)藥治療后發(fā)生超出預(yù)期的效果：如病情長(zhǎng)期穩(wěn)定或存活經(jīng)過(guò)中醫(yī)藥治療后出現(xiàn)的嚴(yán)重副作用報(bào)告的要求：診斷明確、治療經(jīng)過(guò)詳實(shí)、有隨訪記錄和客觀檢查結(jié)果,無(wú)對(duì)照病例系列研究的要求,記錄完整的病史和基線-既往治療史-疾病病程疾病穩(wěn)定(進(jìn)展緩慢)預(yù)后清楚患者對(duì)治療有明顯的選擇傾向無(wú)其它可使用的或可接受的治療選擇,無(wú)對(duì)照組的病例系列研究的要求(續(xù)),長(zhǎng)期隨訪病例數(shù)多療效顯著案例：-沒(méi)有常規(guī)治療方法的疾病，不能自愈-終末期癌癥患者的治療-HIV/AIDS患者治療-最佳-最差案例注冊(cè)資料庫(kù)分析研究,如何設(shè)計(jì)“病例系列研究”？,目的明確有納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)病例治療經(jīng)過(guò)記錄詳實(shí)：包括中醫(yī)辨證論治過(guò)程觀察指標(biāo)明確：隨訪至終點(diǎn)報(bào)告并發(fā)表研究結(jié)果,病例-對(duì)照研究,回顧性病例分析根據(jù)結(jié)局分組根據(jù)暴露分組前提條件：資料可查閱建立關(guān)聯(lián)性，但不能推斷為因果關(guān)系用于療效的總結(jié)和初步分析，建立假說(shuō)為前瞻性研究奠定基礎(chǔ)可行性高、費(fèi)用低，常用于暴露與結(jié)局之間關(guān)系的研究，如飲食與疾病發(fā)生關(guān)系，中醫(yī)藥治療與疾病結(jié)局之間的關(guān)系還可用于分析藥物副作用,隊(duì)列研究,前瞻性研究根據(jù)暴露分組簡(jiǎn)化納入標(biāo)準(zhǔn)：與臨床實(shí)際相吻合樣本量較大隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，通常至終點(diǎn)可用于關(guān)聯(lián)性分析，可以推斷因果關(guān)系用于療效的初步驗(yàn)證，探索可能的治療因素及預(yù)后因素可行性較臨床試驗(yàn)高，費(fèi)用不低常用于綜合性治療措施及復(fù)雜干預(yù)的總體效果評(píng)價(jià)，安全性評(píng)價(jià),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的前提,前提：“不確定性”原則(符合倫理)適用于探討干預(yù)措施的特異性療效其改良的方法可用于效果的評(píng)價(jià),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的局限性,嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)限制其結(jié)果的推廣應(yīng)用接受隨機(jī)分配的對(duì)象與沒(méi)有接受隨機(jī)分配的對(duì)象治療效應(yīng)差異較大患者對(duì)治療的選擇質(zhì)疑隨機(jī)分配的倫理性巨大的研究經(jīng)費(fèi)投入，研究周期較長(zhǎng)不一定適用于“復(fù)雜性”干預(yù)(個(gè)體化治療)的評(píng)價(jià)不適于評(píng)價(jià)干預(yù)的副作用,其它類型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),實(shí)用型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(pragmatictrial)：寬松的納入標(biāo)準(zhǔn)，盡量與臨床實(shí)際相符，綜合性的干預(yù)措施，結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)簡(jiǎn)單、易測(cè)分層隨機(jī)：分層因素如中醫(yī)/針灸師，辨證分型單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)，比如SARS治療以專業(yè)技能為基礎(chǔ)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(BMJ2005;330:88),療效評(píng)價(jià)的問(wèn)題與備選方法,特異療效兩種干預(yù)的效果比較總體療效與安全性與疾病自愈不同的療效,雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)實(shí)用型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隊(duì)列研究，觀察性研究等待名單對(duì)照開(kāi)放性隨機(jī)臨床試驗(yàn),比較效果研究（CER,comparativeeffectivenessresearch）,實(shí)用型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),模式：A+BvsB常規(guī)治療基礎(chǔ)之上的“添加”試驗(yàn)(add-ontrial)比如：-頭痛針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療-糖尿病中藥+常規(guī)降糖治療vs常規(guī)降糖治療考慮成本-效果,分層隨機(jī)的設(shè)計(jì),R,M,R,M,R,R:隨機(jī)化分配決定治療順序；M:結(jié)局測(cè)量,單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的示意圖,集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn),隨機(jī)分配的單位不是個(gè)體，而是由個(gè)體構(gòu)成的集團(tuán)，如家庭、班級(jí)、村莊、社區(qū)等。主要探討干預(yù)措施對(duì)特定群體的干預(yù)效果，用于預(yù)防性干預(yù)或群體治療。,專業(yè)技能型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),適用于非藥物干預(yù)，如外科手術(shù)、針灸、按摩、推拿等操作性療法。患者被隨機(jī)分配到接受具有A技能的醫(yī)生、B技能的醫(yī)生、或C技能的醫(yī)生的治療。,臨床試驗(yàn)的樣本量計(jì)算,最適樣本量根據(jù)試驗(yàn)類型決定樣本量估算的方法-優(yōu)劣性臨床試驗(yàn)：AB,A1000例，Megatrial10,000例阿司匹林試驗(yàn)納入12萬(wàn)例病人,臨床試驗(yàn)樣本量大小取決于：,1.干預(yù)措施的效應(yīng)大小(組間結(jié)局的差異)，差異越大，樣本量要求就越低；2.P=0.05(1in20),0.01(1in100)3.P=0.20:20%的機(jī)會(huì)發(fā)生假陰性錯(cuò)誤(chanceofmissingtruedifferences);4.資料的特征：對(duì)象變異越大，統(tǒng)計(jì)效能越低。,45,5,40,10,50,50,100,85,15,X2=1.96;P0.05,90,10,80,20,100,100,170,30,200,X2=1.96;P0.05,樣本量過(guò)小，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果,優(yōu)劣性臨床試驗(yàn)(superioritytrial或inferioritytrial)，其目的是要驗(yàn)證試驗(yàn)干預(yù)與對(duì)照干預(yù)效果之間是否存在差異，通常是驗(yàn)證試驗(yàn)干預(yù)效果優(yōu)于對(duì)照，如驗(yàn)證某一新藥的療效優(yōu)于老藥或安慰劑。等效性臨床試驗(yàn)(equivalencetrial)，其目的是驗(yàn)證試驗(yàn)干預(yù)與對(duì)照之間效果相當(dāng)，即差異不顯著。通常見(jiàn)于不同的有效治療如抗生素之間的比較，也用于比較同一種藥物的不同劑型、不同給藥途徑療效的比較。,估計(jì)樣本量之前研究者需要考慮三個(gè)要素：試驗(yàn)干預(yù)與對(duì)照干預(yù)效應(yīng)差異的大小、對(duì)試驗(yàn)精確度的要求和試驗(yàn)對(duì)象的依從性。效應(yīng)差異的大小需要研究者根據(jù)該藥物前期的臨床研究和臨床的實(shí)際意義決定，如試驗(yàn)組生存率比對(duì)照組提高10%就可認(rèn)為有臨床意義臨床試驗(yàn)的精確度也稱為試驗(yàn)的把握度(power)。在此需要掌握2個(gè)基本概念，即統(tǒng)計(jì)學(xué)上的I型錯(cuò)誤和II型錯(cuò)誤，前者又稱為假陽(yáng)性()錯(cuò)誤，后者又稱為假陰性()錯(cuò)誤，把握度=1-。,兩個(gè)治療組間統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)與真實(shí)性之間差異的關(guān)系,n=(U+U)22P(1-P)/(P1-P0)2,n為每一治療組所需的樣本量，一般各組樣本數(shù)應(yīng)均等；U、U為、所對(duì)應(yīng)的U值，當(dāng)為0.05，為0.1時(shí)，查正態(tài)分布分位數(shù)表得到：U(0.05)=1.65,U(0.1)=1.28；P0和P1分別代表原有的療效和預(yù)計(jì)可達(dá)到的療效,如何計(jì)算樣本含量？,例：用復(fù)方地榆散治療消化性潰瘍，以安慰劑為對(duì)照。查文獻(xiàn)消化性潰瘍的自然病程6周內(nèi)的自愈率為40%，要求該藥在6周內(nèi)的治療率達(dá)到75%方認(rèn)為有推廣價(jià)值，請(qǐng)估計(jì)樣本量。定=0.05;=0.1.已知P1=75%,P0=40%,故P=75+40/2*100%=57.5%U(0.05)=1.65;U(0.1)=1.28單側(cè)檢驗(yàn)。,N=,(U+U)24P(1-P),(P1-P0)2,=,(1.65+1.28)2*4*0.575(1-0.575),(0.75-0.4)2,=,68.5,=69例/組,研究對(duì)象選擇時(shí)的注意事項(xiàng),合格標(biāo)準(zhǔn)與知情同意（考慮依從性）納入標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)辨證分型依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)是在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象中進(jìn)行限定，而非納入標(biāo)準(zhǔn)的否定“中止標(biāo)準(zhǔn)”退出與脫落病例的分析（ITT分析）,干預(yù)與對(duì)照設(shè)置,中醫(yī)辨證論治中成藥針灸中醫(yī)綜合方案加載或替代？AvsB,A+BvsB,對(duì)照,標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療(按照國(guó)際臨床實(shí)踐指南)常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合（綜合）治療盲法的實(shí)施方案(劑量,給藥途徑,療程,隨訪),結(jié)局測(cè)量,患者自我報(bào)告結(jié)局的重要性受到重視-與健康相關(guān)的生活質(zhì)量(如SF36)功能狀態(tài)心理狀態(tài)-總體感受、疼痛、抑郁、焦慮、生活滿意度-個(gè)體自定義的預(yù)期治療目標(biāo)(目標(biāo)獲取度量表化測(cè)量)總體療效(effectiveness)與特異性療效(efficacy)獨(dú)立資料來(lái)源成本：費(fèi)用、住院時(shí)間、病休時(shí)間,中醫(yī)療效評(píng)價(jià)中存在的問(wèn)題,科研與臨床實(shí)踐脫節(jié)：科研成果轉(zhuǎn)化不足療效評(píng)價(jià)方法生搬硬套：如隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)干預(yù)措施簡(jiǎn)單化：按新藥研究對(duì)待，不能體現(xiàn)中醫(yī)特色療效評(píng)價(jià)指標(biāo)陳舊、落后：如按照中