肝性腦病ppt課件

肝性腦病HepaticEncephalopathy,新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一臨床學院內(nèi)科學教研室秦詠梅主任醫(yī)師,定義,嚴重肝病引起的以代謝紊亂為基礎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征。臨床表現(xiàn)為意識障礙、行為失常和昏迷,定義,門體分流性腦?。≒orto-SystemicEncephalopathy,PSE）門靜脈高壓，肝門靜脈與腔靜脈有側支循環(huán)存在，門靜脈血中腸道毒性代謝物未經(jīng)肝解毒清除，經(jīng)側支入體循環(huán)，導致腦功能紊亂。,定義,輕微肝性腦?。∕inimalHepaticEncephalopathy,MHE）有嚴重肝病無明顯腦病的臨床表現(xiàn)，用精細智力試驗或電生理檢測發(fā)現(xiàn)異常表現(xiàn)。,1.肝硬化2.門體分流手術3.中毒性肝炎/藥物性肝病并發(fā)急性或暴發(fā)性肝功能衰竭,4.重癥肝炎5.原發(fā)性肝細胞癌6.妊娠期急性脂肪肝7.嚴重膽道感染,基礎疾病UnderlyingDiseases,門體分流,肝性腦病,藥物,高蛋白飲食,利尿、腹瀉,感染,便秘,消化道出血,誘因,低鉀導致代謝性堿中毒,放胸、腹水,門靜脈、肝靜脈血栓,肝癌,神經(jīng)毒素氨中毒學說神經(jīng)遞質(zhì)的變化1.-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)復合體學說2.假性神經(jīng)遞質(zhì)3.色氨酸,發(fā)病機制,發(fā)病機制-氨中毒學說氨代謝紊亂是HE（PSE）重要發(fā)病機制PET發(fā)現(xiàn)：高血氨的HE患者1.BBB對氨通透表面積增大2.大腦氨代謝增高（13NH3-PET）,發(fā)病機制-氨中毒學說,氨的形成氨在腸道的吸收氨的代謝血氨增高的原因氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用,發(fā)病機制氨中毒學說（一）氨的形成1.胃腸道產(chǎn)氨（Nor:4g/d）谷氨酰胺谷氨酰胺酶(PH)氨食物蛋白氨基酸氧化酶(細菌),發(fā)病機制氨中毒學說2.氨在腸道的吸收（1）非離子型氨（吸收率NH3NH4）彌散進入粘膜，有毒性，能透過BBB；（2）離子型氨NH4以鹽類形式存在，無毒，不透過BBB；（3）結腸內(nèi)NH3/NH4轉化:受PH梯度影響PH6：NH3大量彌散入血PH6：NH3從血液轉至腸腔，隨糞排出,發(fā)病機制-氨中毒學說（二）氨的代謝清除1.肝合成尿素腸道氨鳥氨酸代謝循環(huán)尿素2.腦/肝/腎合成谷氨酸和谷氨酰胺a-酮戊二酸十NH3ATP谷氨酸NH3ATP谷氨酸胺,腸道含氮物質(zhì),腎谷氨酰胺,骨骼肌谷氨酰胺,PH6PH6,血氨（NH3),肝尿素合成,腦、腎谷氨酸、谷氨酰胺,腎排尿素、氨,肺排氨,發(fā)病機制-氨中毒學說,氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用主要干擾腦能量代謝，致高能磷酸化合物濃度降低氨直接干擾神經(jīng)傳導（直接毒性）腦細胞對氨極敏感,氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用1.高血氨抑制丙酮酸脫氫酶乙酰輔酶A生成干擾腦三羧酸循環(huán)2.腦：氨+-酮戊二酸谷氨酸+氨（星形細胞）ATP谷氨酰胺合成酶輔酶谷氨酰胺（1）谷胺酰胺（細胞內(nèi)滲透劑）：過多星形細胞腫脹腦水腫顱內(nèi)高壓腦疝（2）酮戊二酸：三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物，缺少使大腦能量供應不足（3）谷氨酸（興奮性神經(jīng)遞質(zhì)）：缺少大腦抑制增加,氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用3.氨刺激大腦攝取精氨酸NO產(chǎn)生抑制星形細胞聚積谷氨酸鹽4.氨直接干擾神經(jīng)傳導影響大腦功能,發(fā)病機制-假神經(jīng)遞質(zhì)學說,神經(jīng)沖動的傳導通過遞質(zhì)來完成1.興奮性神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺（多巴胺、去甲腎上腺素）乙酰膽堿、谷氨酸、門冬氨酸等2.抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸、5-羥色胺、5-羥吲哚乙酸,（一）假性神經(jīng)遞質(zhì)形成食物酪氨酸酪胺芳香族氨基酸腸菌脫羥酶苯丙氨酸苯乙胺,發(fā)病機制-假神經(jīng)遞質(zhì)學說,（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)代謝酪胺正常MAO（肝）清除苯乙胺肝衰MAO清除障礙進入腦組織羥化酶蟑胺/羥酪胺苯乙醇胺假神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素）,酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸左旋多巴酪氨苯乙胺多巴胺鱆胺-苯乙醇胺去甲腎上腺素,真性神經(jīng)遞質(zhì),假性神經(jīng)遞質(zhì),交感神經(jīng)遞質(zhì),神經(jīng)傳導,（三）假性神經(jīng)遞質(zhì)毒性假神經(jīng)遞質(zhì)被腦細胞攝取取代突觸中正常遞質(zhì)神經(jīng)傳導障礙興奮沖動不能傳至大腦皮質(zhì)出現(xiàn)意識障礙與昏迷,發(fā)病機制-假神經(jīng)遞質(zhì)學說,發(fā)病機制-（GABA/BZ）復合體學說GABA:哺乳動物大腦中主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（由腸道細菌產(chǎn)生）門體分流和肝衰時可繞過肝進入體循環(huán)GABA/BZ復合體：GABA受體不同表位與GABA、巴比妥類及苯二氮卓（Benzodiazepines,BZs）類藥物結合,GABACl-通道BZBARB,GABA/BZ復合體,發(fā)病機制-（GABA/BZ）復合體學說,肝硬化者體內(nèi)存在內(nèi)源/天然BZ樣物質(zhì)增多GABA受體+GABAGABA受體+BZ復合體結合氯離子突觸后神經(jīng)元GABA受體+巴比妥類視覺誘發(fā)電位異常神經(jīng)傳導抑制,發(fā)病機制-色氨酸,正常:色氨酸與ALB結合不易進入BBB肝病：ALB合成與ALB競爭結合游離色氨酸進入BBB色氨酸腦中代謝5-羥色胺(5-HT)5-羥吲哚乙酸(5-HITT)5-HT/5-HITT:抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與早期睡眠方式及日夜節(jié)律改變有關,參與肝腦發(fā)生,AAA,BCAA,血清,AAABCAA,血腦屏障,病理,1.急性肝功能衰竭腦部常無明顯的解剖異常但多有腦水腫（繼發(fā)性改變）2.慢性肝性腦病大小腦灰質(zhì)/皮質(zhì)下原漿性星形細胞肥大和增多（Alzheimer型星形細胞）病程長者：腦皮質(zhì)變薄神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失皮質(zhì)深部、小腦、基底部片狀壞死,臨床表現(xiàn),急性肝性腦病:誘因不明顯、起病急、發(fā)展快暴發(fā)性肝炎急性肝衰無前驅(qū)癥狀、數(shù)周昏迷死亡慢性肝性腦病:誘因明顯、起病及發(fā)展緩慢肝硬化慢性肝衰PSE有前驅(qū)癥狀、反復發(fā)作性木僵昏迷死亡,臨床表現(xiàn),意識障礙程度神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)腦電圖改變,臨床表現(xiàn)分為四期,實驗室和其他檢查,1.血氨慢性肝性腦病（PSE）：血氨多升高急性肝性腦?。貉笨烧?.腦電圖（大腦自發(fā)性電活動）正常：波，813次/秒肝腦：波或三相波，節(jié)律變慢47次/秒（）昏迷：高波幅波，4次/秒特異性不強，對輕微和期肝腦的診斷價值有限,實驗室和其他檢查,3.誘發(fā)電位（EvokedPotentials）分類：據(jù)受刺激部位分視覺誘發(fā)電位（VEP）腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）軀體感覺誘發(fā)電位（SEP）P300事件相關電位（不受刺激部位生理特性影響）用途：輕微肝腦診斷、研究（P300潛伏期延長）SEP診斷臨床肝性腦病價值較大,實驗室和其他檢查,4.心理智能測驗（Psychometrictest）（1）木塊圖試驗（blockdesign）（2）數(shù)字連接試驗（numberconnectiontest，NCT）正常：30秒內(nèi)（25個）肝腦或輕微肝腦：45秒以上（3）數(shù)字符號試驗(digitsymboltest，DST):90秒內(nèi)（4）劃線試驗（linetracing）（5）系列打點試驗（serialdotting）優(yōu)點：方法簡便、無需特殊器材缺點：年齡、教育程度影響結果意義：診斷和篩選輕微肝腦,數(shù)字連接試驗,1,2,4,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,開始,結束,數(shù)字連接試驗檢測運動功能減退程度,時間（秒）肝性腦病分級15300（無）31501+（輕）51802+（中）811203+（重）不能測試4+（昏迷）,畫線試驗,實驗室和其他檢查,5.影像學檢查CT或MRI:急性肝腦腦水腫慢性肝腦腦萎縮錳沉積時基底節(jié)T1加權信號磁共振波譜分析（MRS）:磁場強1.5T以上，測定活體某些部位代謝物含量質(zhì)子MRS：檢測慢性肝病大腦灰質(zhì)/皮質(zhì)有機滲透物含量變化，如膽堿、谷氨酰胺、肌酸肝腦（輕微）、肝硬化患者有含量改變,實驗室和其他檢查,6.臨界視覺閃爍頻率計檢測（criticalfricker-fusionfrequency）機制：HE早期病理改變：型Alzheimer輕度腫脹（形態(tài)與視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞相似）視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞病變可作為HE大腦膠質(zhì)星形細胞病變標志意義：發(fā)現(xiàn)輕微肝腦及定斷HE優(yōu)點：敏感、簡單、可靠,診斷主要依據(jù)1.嚴重肝?。ɑ颍V泛門體側支循環(huán)2.精神紊亂、昏睡或昏迷3.肝腦的誘因4.明顯肝功能損害或血氨增高5.撲翼（擊）樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值6.對肝硬化患者進行常規(guī)的數(shù)字連接試驗，心理智能測驗和誘發(fā)電位檢測可發(fā)現(xiàn)輕微肝腦,鑒別診斷1.精神病以精神癥狀為惟一突出表現(xiàn)的肝腦易被誤為精神病凡遇精神錯亂患者，應排除肝腦可能性2.與可引起昏迷的其他疾病相鑒別糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦血管意外、腦部感染、鎮(zhèn)靜劑過量等,治療采取綜合措施,原則：去除誘因是HE治療的基本原則也是其他治療的基礎一、一般治療二、藥物治療三、其他治療,一般治療,1.調(diào)整飲食結構應限制蛋白攝入，保證熱能IV期:禁胃腸補充蛋白質(zhì),I期:開始限制20g/d,好轉后每35天增加10g,完全恢復:蛋白質(zhì)0.81.0gkg.d,一般治療,2.慎用鎮(zhèn)靜藥禁用:巴比妥類、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥(誘發(fā)或加重肝腦)可用:異丙嗪、撲爾敏等抗組胺藥鎮(zhèn)靜3.注意糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)肝硬化者因進食少、利尿過度、大量放腹水等可造成低鉀性堿中毒，誘發(fā)或加重肝腦利尿藥的劑量不宜過大避免快速、大量排鉀利尿和放腹水大量放腹水時應補充足量白蛋白以維持有效血容量應常規(guī)檢測血電解質(zhì)、血氣分析等，及時糾正低鉀或堿中毒,一般治療,4.止血和清除腸道積血上消化道出血（肝腦重要誘因）EV破裂出血應采取緊急措施止血輸血制品以補充血容量清除腸道積血a.口服或鼻飼乳果糖、乳梨醇、25硫酸鎂b.生理鹽水或弱酸液（如醋酸）灌腸c.33.3乳果糖灌腸5.其他缺氧者應予吸氧低血糖者可靜脈注射高滲葡萄糖必須及時控制感染,藥物治療原則,減少氨吸收加強氨排出是藥物治療的主要手段,藥物治療,（一）減少腸道氨的生成和吸收1.乳果糖（lactulose）口服在結腸被乳酸桿菌、糞腸球菌等分解為乳酸、乙酸，降低腸道PH腸道酸化：a.抑制產(chǎn)尿素酶細菌生長，減少腸道細菌產(chǎn)氨b.促進不產(chǎn)尿素酶的乳酸桿菌生長，減少氨吸收促進血氨經(jīng)腸道排出用法3060g/d，分3次口服，調(diào)整至軟便23次/d療效確切，可用于治療各期肝腦及輕微肝腦不良反應:腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、口感甜膩,藥物治療,2.乳梨醇(lactitol）機制：經(jīng)結腸細菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道用法：3040g/d，分3次口服療效：與乳果糖相似不良反應：甜度低、口感好報道：可顯著降低輕微肝腦患者的血氨，改善心理智能測驗和體表感覺誘發(fā)電位3.乳糖適應癥：乳糖酶缺乏者機制：口服后在小腸不分解吸收，進入結腸后被細菌分解而酸化腸道，產(chǎn)氣促進腸蠕動及排便用法：100g/d。,藥物治療,4.口服抗生素機制：抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細菌，減少氨的生成新霉素:28g/d，分4次口服，口服吸收很少但長期使用可致耳毒性和腎毒性（不宜超過1個月）甲硝唑:0.8g/d，但胃腸道不良反應大，適于腎功能不良者利福昔明(Rifaximin):1.2g/d，口服不吸收，與新霉素同效5.口服某些不產(chǎn)尿素酶的有益菌可抑制有害菌生長，減少氨生成嗜酸乳酸桿菌的療效尚有爭議糞腸球菌SF68的療效比較確切，服4周后停2周，無毒副反應，可反復使用,藥物治療,（二）促進體內(nèi)氨的代謝1.L-鳥氨酸L-門冬氨酸促進體內(nèi)的尿素循環(huán)（鳥氨酸循環(huán)），降血氨，改善癥狀用法：靜脈注射20g/d，不良反應:惡心、嘔吐2.鳥氨酸-a-酮戊二酸降氨機制與L-鳥氨酸L-門冬氨酸同，但療效較差3.苯甲酸鈉機制：與氮源性物質(zhì)結合形成馬尿酸經(jīng)腎排出，降血氨用法：10g/d，分2次口服不良反應：以消化不良癥狀為主,藥物治療,（二）促進體內(nèi)氨的代謝4.谷氨酸機制：與氨結合形成谷氨酰胺，降血氨適應癥：根據(jù)血鉀/血鈉調(diào)整谷氨酸鉀/谷氨酸鈉使用比例禁忌癥：谷氨酸鹽為堿性，堿血癥者不宜使用用法：可先靜滴35gVitC，后靜滴34支/d5.精氨酸機制：促進尿素循環(huán)，降血氨適應癥：本藥呈酸性，適用于堿中毒者用法：1020g/d,藥物治療,（三）GABA/BZ復合受體桔抗劑氟馬西尼(Flumazenil)拮抗內(nèi)源性苯二氮卓所致的神經(jīng)抑制對IV期HE患者具促醒作用用法：0.51mg靜脈注射；或1mg/h持續(xù)靜滴療效：靜注起效快（數(shù)分鐘內(nèi)）但維持很短（4h內(nèi))治療肝腦的療效尚有爭議，但對選擇性病例可明顯改善PSE的級別及NCT積分,藥物治療,（四）減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì)支鏈氨基酸（BCAA）制劑：以亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等為主的復合氨基酸機制：競爭性抑制芳香族氨基酸進入大腦減少假神經(jīng)遞質(zhì)的形成療效：有爭議，對不耐受蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良患者，補充BCAA有助于改善氮平衡（五）其他藥物大腦基底神經(jīng)節(jié)有錳沉積的肝腦患者，驅(qū)錳藥是否有效尚需進一步研究L-肉堿可以加強能量代謝（療效有待于證實）,其他治療,（一）減少門體分流對于難治性門體分流性肝腦，可采取介入方法鋼圈或氣囊栓塞門靜脈系統(tǒng)減少分流（二）人工肝用分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)、血液灌流、血液透析等方法可清除血氮和其他毒性物質(zhì)，對急、慢性肝性腦病有一定療效（三）肝移植是治療終末期肝病的一種有效手段，嚴重、