第十七章--自身免疫病PPT課件

.,1,第17章自身免疫性疾病,.,2,第一節(jié)概述,概念：自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）：正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)能識(shí)別“自我”，對(duì)自身組織不發(fā)生免疫應(yīng)答，或僅有微弱的免疫應(yīng)答。自身免疫(autoimmunity)：是指機(jī)體免疫系統(tǒng)針對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，出現(xiàn)自身抗體或致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。生理性：清除自身衰老死亡細(xì)胞病理性：持續(xù)或強(qiáng)烈攻擊，造成組織損傷,.,3,自身免疫性疾病的分類(lèi),器官特異性：病變局限于某一特定器官毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。┮葝u素依賴(lài)型糖尿病（IDDM)重癥肌無(wú)力（MS）非器官特異性（系統(tǒng)性）：多器官病變類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,自身免疫性疾病(autoimmunedisease,AID)：因自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致組織器官損傷或功能障礙所致疾病。,.,4,1、多數(shù)病因不明；2、女性多見(jiàn)，發(fā)病率隨年齡增高；3、有遺傳傾向；4、存在自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T細(xì)胞；5、疾病的重疊現(xiàn)象；6、病程遷延，發(fā)作與緩解交替；7、免疫抑制劑治療有一定療效,基本特征,.,5,.,6,胡某：女，27歲，2001年5月18日，剛新婚兩周，突發(fā)燒390C,乏力，口腔潰瘍，雷諾現(xiàn)象，情緒反復(fù)無(wú)常，WBC3.2109/L,兩個(gè)月未能明確診斷，后查抗核抗體（ANA）陽(yáng)性，抗Sm陽(yáng)性，為SLE，至今未生育，也不工作。,病例1,.,7,張某：男，42歲，私企老總，2009年2月感覺(jué)下蹲、上樓困難，手無(wú)力，低燒。單項(xiàng)CK2999U/L,先懷疑心肌問(wèn)題，一個(gè)月后查抗Jo-1抗體陽(yáng)性，肌活檢示肌纖維變性，診斷：早期多發(fā)性肌炎，后碾轉(zhuǎn)北京、上海、廣州半年治療，未有好轉(zhuǎn)。,病例2,.,8,黃某：女，39歲，16歲起經(jīng)常腹瀉，有膿血，人消瘦，多次大便細(xì)菌培養(yǎng)，均無(wú)致病菌生長(zhǎng)，用抗生素治療，癥狀緩解，停藥就發(fā)，數(shù)年不能診斷。后經(jīng)結(jié)腸鏡確認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎。至今未治愈。,病例3,.,9,第二節(jié)自身免疫病的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,.,10,常見(jiàn)的幾種人類(lèi)自身免疫性疾病,.,11,一、自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病,1.細(xì)胞膜抗原或膜吸附抗原的自身抗體補(bǔ)體殺傷：自身抗體識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞膜上的抗原激活補(bǔ)體系統(tǒng)破壞細(xì)胞；ADCC：自身抗體包被的細(xì)胞被巨噬、自然殺傷細(xì)胞識(shí)別抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC）殺傷；調(diào)理吞噬：由抗體及補(bǔ)體受體識(shí)別，巨噬細(xì)胞吞噬；介導(dǎo)炎癥：激活補(bǔ)體系統(tǒng)招募中性粒細(xì)胞釋放酶和介質(zhì)引起細(xì)胞損傷,.,12,舉例：自身免疫性血細(xì)胞減少癥,.,13,2.細(xì)胞表面受體的自身抗體：自身抗體與細(xì)胞表面受體結(jié)合，過(guò)度刺激器官功能（如Graves病），或阻斷受體與配體結(jié)合，抑制器官功能（如重癥肌無(wú)力）。（型超敏反應(yīng)）激動(dòng)型毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）：血清中針對(duì)促甲狀腺激素受體（TSHR）的IgG抗體（抗TSHR），與TSHR結(jié)合模擬了甲狀腺刺激素的作用，持續(xù)刺激甲狀腺細(xì)胞分泌甲狀腺素，進(jìn)而發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)。阻斷型重癥肌無(wú)力：患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，Ag-Ab結(jié)合后，并使之內(nèi)化減少，從而使肌細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，出現(xiàn)進(jìn)行性肌無(wú)力。,一、自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病,.,14,舉例：甲亢（激動(dòng)型）,.,15,舉例：重癥肌無(wú)力（阻斷型）,.,16,3.細(xì)胞外成分的自身抗體肺出血腎炎綜合征：由抗基底膜IV型膠原（存在于腎臟、肺、內(nèi)耳等）自身抗體引起的自身免疫性疾病，常見(jiàn)表現(xiàn)為腎炎、肺出血。,一、自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病,.,17,4.免疫復(fù)合物引起的系統(tǒng)性自身免疫性疾病自身抗體和相應(yīng)抗原結(jié)合形成的免疫復(fù)合物引起自身免疫性疾?。ㄐ统舴磻?yīng)）。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)存在在多種針對(duì)抗DNA和組蛋白的自身抗體，抗紅細(xì)胞、血小板等自身抗體。自身抗體和自身抗原形成大量的免疫復(fù)合物可沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、小血管壁，激活補(bǔ)體，造成組織細(xì)胞損傷。,一、自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病,.,18,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：,自身細(xì)胞核抗原,IgG型自身抗體,復(fù)合物沉積于腎小球、關(guān)節(jié)和其它器官的細(xì)胞壁,細(xì)胞損傷,釋放更多的核抗原,.,19,胰島素依賴(lài)型糖尿病由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)：患者體內(nèi)存在的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞可持續(xù)殺傷胰島細(xì)胞，致使胰島素分泌嚴(yán)重不足。多發(fā)性硬化病患者體內(nèi)的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腦組織，引起典型的炎性損害。不同機(jī)制的共同作用：如重癥肌無(wú)力（MC）在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，也存在乙酰膽堿受體自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。,二、自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾?。ㄐ统舴磻?yīng)）,.,20,第三節(jié)自身免疫病的致病因素及機(jī)制,.,21,自身免疫病的致病因素及機(jī)制,自身抗原的因素免疫系統(tǒng)的異常改變遺傳因素性別因素：雌激素,.,22,一、自身抗原的出現(xiàn),隱蔽抗原的釋放自身抗原發(fā)生變化分子模擬表位擴(kuò)展,.,23,1.隱蔽抗原的釋放,部分組織存在解剖屏障，正常情況下（包括胚胎期）不與免疫系統(tǒng)接觸，稱(chēng)為隱蔽抗原，故無(wú)免疫耐受性。例如眼內(nèi)容物、腦、精子等。若由于感染、手術(shù)或外傷等原因造成隱蔽抗原釋放，與免疫系統(tǒng)接觸便導(dǎo)致自身免疫病發(fā)生。例如：由于一側(cè)眼外傷釋出的眼內(nèi)容性抗原物質(zhì)可刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，該自身抗體可啟動(dòng)對(duì)另一側(cè)正常眼睛的免疫攻擊，引發(fā)自身免疫性交感性眼炎。,.,24,2.自身抗原性質(zhì)改變,某些藥物、電離輻射、病毒感染等改變了某些自身組織原有的抗原結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而打破原有的自身耐受，發(fā)生免疫應(yīng)答。,甲基多巴,血細(xì)胞抗原改變,中性粒細(xì)胞吞噬病原體時(shí)釋放的溶酶體酶,變性IgG,抗自身IgG抗體（類(lèi)風(fēng)濕因子）,.,25,3.分子模擬,外來(lái)微生物和寄生蟲(chóng)的某些抗原成分可能與自身抗原有共同決定簇，當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生抗外來(lái)抗原的抗體時(shí)，既消除外來(lái)抗原，也可結(jié)合自身抗原，引起自身免疫病。,病原體,共同抗原引起的交叉反應(yīng),.,26,.,27,微生物和人體蛋白交叉抗原舉例,.,28,4.表位擴(kuò)展,免疫系統(tǒng)對(duì)抗原（外來(lái)的/自身的）進(jìn)行應(yīng)答的過(guò)程中，發(fā)生對(duì)該抗原表位數(shù)目擴(kuò)大識(shí)別的現(xiàn)象。,抗原表位,優(yōu)勢(shì)表位隱蔽表位,初始接觸時(shí),后續(xù)免疫應(yīng)答中,免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過(guò)程中，會(huì)相繼識(shí)別隱蔽決定基，使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加。,是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在SLE、類(lèi)風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴(lài)型糖尿病,.,29,系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生中的表位擴(kuò)展示意圖,.,30,多克隆活化及旁路活化：微生物或其產(chǎn)物非特異性活化T、B細(xì)胞MHC-II類(lèi)分子表達(dá)異常：協(xié)同刺激分子表達(dá)異常（增高）：Th1和Th2細(xì)胞功能失衡：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群異常：,二、免疫系統(tǒng)的異常改變（免疫忽視被打破）,免疫忽視（immunologicalignorance）：指對(duì)低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。,.,31,多克隆活化,單克隆活化,多克隆活化,旁路活化,.,33,一卵雙生和雙卵雙生發(fā)生同樣疾病的幾率（%）自身免疫病一卵雙生雙卵雙生類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3211SLE575糖尿病（胰島素）505甲亢473多發(fā)性硬化癥252患自身免疫病的風(fēng)險(xiǎn)一半來(lái)自遺傳因素,三、遺傳因素,.,34,與自身免疫性疾病發(fā)生相關(guān)的基因1.HLA基因型2.其他基因,HLA-B27強(qiáng)直性脊椎炎90%#,.,35,.,36,四、性別因素,.,37,第四節(jié)自身免疫病的治療原則,.,38,預(yù)防和控制病原體的感染使用免疫抑制劑抗炎療法細(xì)胞因子治療調(diào)節(jié)特異性抗體治療口服自身抗原,.,39,附錄：自身免疫病介紹,.,40,（一）I型糖尿?。ǘ┫到y(tǒng)性紅斑狼瘡（三）類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（四）Graves病（五）重癥肌無(wú)力,常見(jiàn)自身免疫病舉例,.,41,患者由于缺乏胰島素導(dǎo)致糖代謝紊亂和血糖增高，依賴(lài)外源性胰素治療。癥狀：多尿、煩渴尿酮過(guò)多、體重下降等?；颊咭葝u內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)患者體內(nèi)能測(cè)到抗胰島素和胰島細(xì)胞的自身抗體,（一）I型糖尿?。╥nsulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）,.,42,自身免疫性胰島損傷,淋巴細(xì)胞,.,43,I型糖尿病患者血清中的自身抗體,.,44,誘因不清，可能與遺傳、免疫失調(diào)、內(nèi)分泌異常及環(huán)境因素等有關(guān)。SLE患者對(duì)自身細(xì)胞核抗原發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗核的IgG，抗核IgG與核抗體形成大量的免疫復(fù)合物，沉積于腎小球，關(guān)節(jié)等的小血管壁，激活補(bǔ)體，造成細(xì)胞損傷，主要為III超敏反應(yīng)。多器官，多系統(tǒng)，以腎，腦為重*發(fā)病率：男：女約為1:10，在我國(guó)成年女性中的發(fā)病概率為1/1000，大部分SLE為育齡婦女,（二）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,.,45,DNA+抗DNA抗體形成IC沉積腎小球、關(guān)節(jié)及其他部位血管壁腎小球腎炎、關(guān)節(jié)炎、脈管炎等,系統(tǒng)性紅斑狼瘡蝴蝶斑,.,46,乏力、發(fā)燒、光過(guò)敏、狼瘡發(fā)、蝶形紅斑、盤(pán)狀紅斑、指甲變化,.,47,雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍、多關(guān)節(jié)疼痛、腫痛等,.,48,RA患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷,病原體的持續(xù)感染或代謝產(chǎn)物變性IgG抗自身IgG抗體（類(lèi)風(fēng)濕因子）IC沉積于小關(guān)節(jié)滑膜RA,（三）類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumaticarthritis，RA）,.,49,類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)損傷,關(guān)節(jié)軟骨,滑液與滑膜腔,滑膜,滑膜增厚,骨質(zhì)損傷,炎性滑液,關(guān)節(jié)軟骨受損變薄,(a)健康關(guān)節(jié),(b)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,.,50,風(fēng)濕?。阂倚腿苎枣溓蚓蕧{炎后的晚期并發(fā)癥，心臟、關(guān)節(jié)和血管最常被累及，以心臟病變最為嚴(yán)重，心臟瓣膜中二尖瓣最常被累及。常見(jiàn)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性心臟病。,抗原模擬,（四）風(fēng)濕病,.,51,A組鏈球菌感染,.,52,二尖瓣狹窄,心房?jī)?nèi)壓增高,呼吸困難,右心負(fù)荷增加,右心衰,體循環(huán)淤血,下肢水腫,.,53,二尖瓣面容：見(jiàn)于嚴(yán)重二尖瓣狹窄的患者，由于心排血量減低，患者兩顴呈紫紅色，口唇輕度紫紺。四肢末梢亦可見(jiàn)發(fā)紺。,慢性病容疾病的急性發(fā)作或慢性轉(zhuǎn)重容顏憔悴，面色晦暗，杜瘦無(wú)力，目光無(wú)神，表情抑郁,.,54,.,55,預(yù)防,增強(qiáng)體質(zhì)，預(yù)防呼吸道感染；居住環(huán)境通風(fēng)，避免潮濕；急性咽炎、扁桃體炎在未明確病原菌之前及猩紅熱均應(yīng)及時(shí)用抗生素治療。,.,56,（五）甲狀腺功能亢進(jìn)（Graves病）,Graves病屬于自身免疫性抗受體病，是一種特殊的II型超敏反應(yīng)，即抗體刺激型超敏反應(yīng)。該病患者體內(nèi)產(chǎn)生抗甲狀腺細(xì)胞表面甲狀腺刺激素（thyriodstimulatinghormone，TSH）受體的自身抗體（IgG）。TSH的生理功能是刺激甲狀腺上皮細(xì)胞合成分泌甲狀