免疫抑制劑治療在驅(qū)動基因陽性患者中的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

免疫抑制劑治療在驅(qū)動基因突變患者中的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn) 目錄 01 02 03 04 驅(qū)動基因突變患者治療現(xiàn)狀 驅(qū)動基因突變和免疫治療是對立的嗎 驅(qū)動基因陽性患者免疫抑制劑為什么不獲益 免疫治療是否可以為驅(qū)動基因陽性的患者帶來希望 根據(jù)腫瘤異質(zhì)性及微環(huán)境免疫聯(lián)合治療 免疫治療C位勢不可擋 各大指南均根據(jù)驅(qū)動基因來決策NSCLC的治療 疾病和患者特征 患者 合并癥 生物標(biāo)志物 ALK EGFR PD L1 TMB 其他因素 患者意愿 醫(yī)師偏好 體能狀態(tài) 組織學(xué) 腫瘤負(fù)荷 癥狀 轉(zhuǎn)移灶數(shù)量 肺功能 轉(zhuǎn)移部位 在中國 55 的NSCLC為EGFR突變陽性 亞洲 n 1482 EGFR TKI在EGFR突變NSCLC患者中具有一線治療地位但無可避免最終會發(fā)生耐藥 EGFR突變晚期NSCLC中國一線治療獲批歷程 PIONEERStudyGroup JThoracicOncol2013 WuYL etal 2012PLoSONE7 6 e40109 KohY etal 2013ASCOAbstract7572 JClinOncol 2013Mar10 31 8 1070 80 Moketal NEJM2009 LeeetalWCLC2009 Mitsudomietal LancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 Zhouetal ESMO2010 RosellLancetOncol2012 YangJCetal ASCO2012 WuYLetal ASCO2013 ShiYK etal 2016ASCOAbstract9041 40 60 經(jīng)過EGFR TKI治療會發(fā)生耐藥 第一代 二代TKI耐藥機(jī)制 第三代TKI耐藥機(jī)制 JThoracOncol 2016Feb 11 2 174 86 NatRevClinOncol 2014Aug 11 8 473 81 旁路擴(kuò)增 20 若發(fā)生EGFR TKI耐藥后 含鉑化療中位PFS為4 5月 EGFR TKI治療失敗的晚期NSCLC患者化療臨床獲益有限 JClinOncol 2017Dec20 35 36 4027 4034 NEnglJMed 2017Feb16 376 7 629 640 IMPRESS 總生存率 時(shí)間 月 Gefitinib CT安慰劑 CT 時(shí)間 月 Gefitinib CTT790M突變 突變安慰劑 CTT790M突變 突變Gefitinib CTT790M突變 陰性安慰劑 CTT790M突變 陰性 總生存率 奧希替尼 培美曲塞 HR 0 42 95 CI 0 29 0 61 無進(jìn)展生存率 月 AURA3 目錄 01 02 03 04 驅(qū)動基因突變患者治療現(xiàn)狀 驅(qū)動基因突變和免疫治療是對立的嗎 驅(qū)動基因陽性患者免疫抑制劑為什么不獲益 免疫治療是否可以為驅(qū)動基因陽性的患者帶來希望 根據(jù)腫瘤異質(zhì)性及微環(huán)境免疫聯(lián)合治療 免疫治療C位勢不可擋 免疫治療開啟NSCLC治療新時(shí)代 免疫治療1 0時(shí)代 免疫治療2 0時(shí)代 2015 非小細(xì)胞肺癌 二線治療 帕博利珠單抗納武單抗 2016 一線治療 單藥 PD L1TPS 50 精準(zhǔn)治療 單一標(biāo)志物 PD L1表達(dá) 2018 一線治療 聯(lián)合 精準(zhǔn)治療 多個(gè)標(biāo)志物 PD L1 TMB等 AbstractLBA9015 5 yearlong termoverallsurvivalforpatientswithadvancedNSCLCtreatedwithpembrolizumab 免疫治療顯著提高NSCLC患者5年生存率至近30 免疫治療一旦有效 療效持久一線治療 5年總生存率為23 2 患者101例 其中PD L1高表達(dá)的患者 TPS 50 達(dá)到了29 6 PD L1陽性患者 TPS1 49 的5年生存率為15 7 非一線治療 5年生存率為15 5 患者449例 其中PD L1高表達(dá)的患者 5年生存率為25 而PD L1陰性的患者 TPS 1 只有3 5 Meta分析證實(shí)免疫治療單藥對EGFR突變患者獲益有限 JThoracOncol 2017Feb 12 2 403 407 CM 057 KN 010 POPLAR3個(gè)研究的Meta分析證實(shí)EGFR突變?nèi)巳涸赥KI耐藥后 抗PD 1單藥與單藥化療相比 無OS獲益 Meta分析證實(shí)免疫治療用于 2線治療EGFR突變?nèi)巳旱墨@益有限 中位生存 m ICI EGFRm 9 4mICI EGFRwt 12 8mDoc EGFRm 12 8mDoc EGFRwt 9 3m EGFR亞組生存 ASCO2018 Abstract9029 ICI EGFRm 9 4個(gè)月 95 CI 8 4 12 8 ICI EGFRwt 12 8個(gè)月 95 CI 11 5 15 Doc EGFRm 12 8個(gè)月 95 CI 9 7 16 5 Doc EGFRwt 9 3個(gè)月 95 CI 8 6 10 1 中位OS 月數(shù) 時(shí)間 月數(shù) 對四項(xiàng)Meta研究分析 2線免疫治療對比多西他賽 PD L1抗體單藥治療EGFR突變?nèi)巳韩@益有限 生存率 TKI治療前單藥免疫治療無效 研究背景 PD 1 PD L1抑制劑作為一線治療或早期治療 EGFR突變 PD L1突變晚期NSCLC先給予帕博利珠單抗治療區(qū)分EGFR突變突變患者中可能獲益人群聯(lián)合治療 II期臨床研究 NCT02879994 計(jì)劃入組N 25 因缺乏療效 僅11例接受治療 EGFR突變局部晚期NSCLC未經(jīng)TKI治療PD L1突變 1 22C3 帕博利珠單抗200mg kgIVQ3W 結(jié)果 11例患者中 82 未經(jīng)治療 64 EGFR敏感突變 73 PD L1 50 9 1例 ORR 但對該病人病理組織重復(fù)分析時(shí)明確EGFR突變原始報(bào)告是錯(cuò)誤的 安全性與既往報(bào)道相似 但有2例患者在入組半年內(nèi)死亡 包括1例死于肺炎 主要研究終點(diǎn) ORR FrontPharmacol 2017May30 8 332 一線免疫抑制劑研究中EGFR突變NSCLC患者目前基本排除在外 1 MReck etal ESMO2016AbstractLBA82 ReckM etal NEnglJMed 2016 375 19 1823 1833 3 Lopes etal ASCO2018 AbstractLBA4 4 5 驅(qū)動基因陽性患者免疫抑制劑為什么不獲益 EGFR突變NSCLC與PD L1機(jī)制理論 與PD L1表達(dá)水平關(guān)系 與TMB水平關(guān)系 與TIL水平關(guān)系 PD 1通路實(shí)際上參與了EGFR突變的免疫逃逸 EGFR突變促進(jìn)PD L1的表達(dá) AnnOncol 2014Oct 25 10 1935 40 CancerDiscov 2013Dec 3 12 1355 63 EGFR突變NSCLC的PD L1水平高 研究顯示EGFR突變NSCLC腫瘤的PD L1表達(dá)水平要高于EGFR野生型在EGFR TKI耐藥細(xì)胞系中 PD L1表達(dá)水平較EGFR WT細(xì)胞系高 腫瘤組織樣本中 PD L1高表達(dá)與EGFR突變相關(guān) 在EGFR突變肺腺癌移植瘤模型中 PD 1抗體可延長伴小鼠存活時(shí)間 AnnOncol 2014Oct 25 10 1935 40 JThoracOncol 2015Jun 10 6 910 23 研究顯示EGFR突變NSCLC腫瘤的PD L1表達(dá)水平要高于EGFR野生型EGFR突變誘導(dǎo)的PD L1高表達(dá)可通過PD1 PDL1途徑誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡 抑制PD 1可抑制EGFR突變肺癌細(xì)胞的存活能力 JThoracOncol 2015Jun 10 6 910 23 A B EGFR突變NSCLC的PD L1水平高 EGFR突變NSCLC的PD L1水平低 有研究顯示EGFR突變NSCLC患者腫瘤的PD L1表達(dá)水平較低包含15項(xiàng)研究的Meta分析顯示 EGFR突變NSCLC的PD L1表達(dá)水平下降 TCGA和GLCI庫中樣本檢測結(jié)果證實(shí)EGFR突變與PD L1表達(dá)之間呈負(fù)相關(guān) Oncoimmunology2017 6 e1356145 刪除第一篇文獻(xiàn) 沒有用到 EGFR突變NSCLC的PD L1水平存在爭議 關(guān)于EGFR突變NSCLC的PD L1表達(dá)水平 不同研究得出結(jié)論不一致 結(jié)論不一致可能原因 除EGFR外 其他基因 如 TP53 KRAS STK11等 也影響PD L1表達(dá)水平 單從PD L1表達(dá)水平角度 無法解釋EGFR突變NSCLC對抗PD L 1免疫治療應(yīng)答欠佳的現(xiàn)象 與PD L1表達(dá)水平關(guān)系 存在爭論 與TMB水平關(guān)系 與TIL水平關(guān)系 EGFR突變NSCLC與PD L1機(jī)制理論 也有說法 EGFR突變患者TMB較低 研究表明 EGFR突變NSCLC患者的TMB較野生型低 不同研究間得出結(jié)論一致 低TMB很可能為EGFR突變NSCLC對免疫治療應(yīng)答欠佳的原因之一 Discoveryset TCGA 非同義突變位點(diǎn) EGFRmutEGFRwt 與PD L1表達(dá)水平關(guān)系 存在爭論 與TMB水平關(guān)系 可能部分解釋 與TIL水平關(guān)系 EGFR突變NSCLC與PD L1機(jī)制理論 EGFR突變與非炎性腫瘤微環(huán)境的相關(guān)性 缺乏T細(xì)胞浸潤和低比例的PD L1 CD8 TIL1 2 1 DongZY etal Oncoimmunology 2017Jul26 6 11 e1356145 2 Gainor etal ClinCancerRes EGFR突變NSCLC的TIL水平較低 TIL水平較野生型低 TIL 所占比例高 TIL PD L1 細(xì)胞比例高 TIL PD L1 細(xì)胞比例低 ClinCancerRes 2016Sep15 22 18 4585 93 Oncoimmunology 2017Jul26 6 11 e1356145 CancerRes 2015Jun1 75 11 2139 45 NatCommun 2018Aug10 9 1 3196 EGFR突變EGFR野生 EGFR突變EGFR野生 PD L1 CD8 TIL EGFRL858R EGFR19DEL EGFR野生型 浸潤T細(xì)胞為CD3 高 ki67低 GZB低型的NSCLC 對免疫治療響應(yīng)佳 可獲持久緩解 EGFR NSCLC的TIL水平低 且為CD3 低 ki67低 GZB低型 對免疫治療響應(yīng)不佳 EGFR突變NSCLC的TIL水平較低 免疫治療單藥有效率低的內(nèi)在機(jī)制 TIL水平關(guān)系 可能為主因之一 TMB水平關(guān)系 可能部分解釋 PD L1表達(dá)關(guān)系 存在爭議 EGFR突變NSCLC與PD L1機(jī)制理論 目錄 01 02 03 04 驅(qū)動基因突變患者治療現(xiàn)狀 驅(qū)動基因突變和免疫治療是對立的嗎 驅(qū)動基因陽性患者免疫抑制劑為什么不獲益 免疫治療是否可以為驅(qū)動基因陽性的患者帶來希望 根據(jù)腫瘤異質(zhì)性及微環(huán)境免疫聯(lián)合治療 免疫治療C位勢不可擋 免疫治療是否可以為驅(qū)動基因陽性的患者帶來希望 用在EGFRTKI后可能可以獲益聯(lián)合模式也許是可以提升療效 2019NCCN指南 推薦EGFR突變患者TKI仍為一線首選 而非免疫抑制劑 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuidelines Non SmallCellLungCancerVersion2 2019 經(jīng)過EGFRTKI治療后腫瘤組織發(fā)生異質(zhì)性 EGFR TKI 治療前 耐藥后 EGFR敏感突變 TKI耐藥后 異質(zhì)性更加明顯 合并突變增多 經(jīng)過EGFRTKI治療后腫瘤組織發(fā)生異質(zhì)性 第一代 二代TKI耐藥機(jī)制 第三代TKI耐藥機(jī)制 JThoracOncol 2016Feb 11 2 174 86 NatRevClinOncol 2014Aug 11 8 473 81 旁路擴(kuò)增 20 T790M陰性較突變患者PD L1表達(dá)水平較高 HarataniK etal AnnOncol 2017Jul1 28 7 1532 1539 聯(lián)合模式也許是可以提升療效 增加腫瘤微環(huán)境中的TIL 將免疫沙漠型轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖哐装Y型增加TMB 增加腫瘤抗原暴露可考慮選擇PD L1高表達(dá)的EGFR突變NCSLC群體 免疫治療聯(lián)合化療相關(guān)機(jī)制 促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng) 抗原脫落和呈遞腫瘤抗原的釋放MHCI上調(diào)增強(qiáng)DC激活改變免疫調(diào)節(jié)受體 配體和細(xì)胞因子增強(qiáng)Teff功能 增殖和浸潤激活固有免疫例如 STING RIG 1 TLR9免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞作用增強(qiáng)抑制Tregs MDSCs等 Anti PD 1 化療后誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)受體 配體和細(xì)胞因子例如 來自IFN 的負(fù)反饋降低Teff功能對免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的不利影響減少循環(huán)淋巴細(xì)胞的數(shù)量增加循環(huán)單核細(xì)胞 MDSC等的數(shù)量 減少化療的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)化療的正向免疫調(diào)節(jié)作用運(yùn)用化療殺死癌細(xì)胞時(shí) 死亡的癌細(xì)胞會釋放出吸引T細(xì)胞的分子 從而使T細(xì)胞聚集到腫瘤周圍 免疫 化療 抑制抗腫瘤免疫反應(yīng) ZhangPetal CancerSci2016 107 1563 1571 NovosiadlyRDetal 聯(lián)合化療的作用機(jī)制 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放新抗原調(diào)節(jié)粘附分子及MHC分子 改變腫瘤細(xì)胞表型誘導(dǎo)T細(xì)胞活化增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能 誘導(dǎo)樹突細(xì)胞成熟活化清除免疫抑制細(xì)胞改變腫瘤微環(huán)境以改善腫瘤免疫應(yīng)答 NatRevImmunol 2008Jan 8 1 59 73 NatRevCancer 2017May 17 5 286 301 ClinCancerRes 2014Jun1 20 11 2831 7 SeminOncol 2012Jun 39 3 323 39 CancerRes 2015December 75 23 5034 45CancerSci 2016Nov 107 11 1563 1571 AnnOncol 2015Sep 26 9 1813 23 CritRevOncolHematol 2017Nov 119 30 39 TMB TIL及免疫細(xì)胞功能 化療聯(lián)合免疫治療協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞 Neoantigenliberation ICAMupregulation FASupregulation Tumorcell CHEMOTHERAPYAGENT APC ICIAntii CTLA 4 PRIMING ActivatedT cell NKcell ICIanti PD 1 ICIanti PD L1 MDSC T reg Chemokinerelease Na veT cell 目錄 01 02 03 04 驅(qū)動基因突變患者治療現(xiàn)狀 驅(qū)動基因突變和免疫治療是對立的嗎 驅(qū)動基因陽性患者免疫抑制劑為什么不獲益 免疫治療是否可以為驅(qū)動基因陽性的患者帶來希望 根據(jù)腫瘤異質(zhì)性及微環(huán)境免疫聯(lián)合治療 免疫治療C位勢不可擋 特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞 卡鉑治療EGFR TKI耐藥晚期 復(fù)發(fā)EGFR突變NSCLCII期研究 研究設(shè)計(jì) 單臂 多中心研究主要終點(diǎn) 研究者依據(jù)RECIST1 1評估的第12周的腫瘤客觀緩解率 ORR 次要終點(diǎn) ORR DOR DCR TTR PFS OS 6個(gè)月無進(jìn)展生存率 1年生存率 安全性 ADA發(fā)生率 PK參數(shù) N 40 該研究結(jié)果預(yù)計(jì)在2019年WCLC會議上報(bào)道 敬請期待 目前開展的四項(xiàng)針對EGFR突變NSCLCIII期臨床研究 EGFR突變NSCLC免疫治療與抗血管生成抑制劑的聯(lián)合模式 維持治療 不允許交叉 在Impower150中 B組 ABCP 延長了一線非鱗狀細(xì)胞肺癌患者 包括EGFR基因組改變患者 的PFS和OS與C組 BCP 的比較 阿特珠單抗聯(lián)合化療在EGFR突變TKI耐藥患者中有獲益趨勢 EGFR突變NSCLC免疫治療與抗血管生成抑制劑的聯(lián)合模式 IMpower150研究 EGFR突變患者亞組分析 PFS OS CheckMate012 納武單抗 伊匹單抗治療NSCLC EGFR突變NSCLC免疫治療與免疫治療的聯(lián)合模式 2018 11 16 2018 12 8 2018 12 29予K T1 3 Pembrolizumb200mg 2018 11 16予PD1inhibitor EGFR TKIPrimaryresistanceCase Female age52 stageIVAdwithbonemeta EGFRL858R Incotinib1m AC beva A beva 12m noBIM noT790M notSCLC third line AZD929118days whatnext EGFR TKIacquiredresistanceCase Nivo anti VEGFR TKI 空洞形成 免疫