干擾素治療慢性乙肝PPT課件

認識乙肝的本質(zhì) 了解免疫治療 2008年12月 2 單純的病毒復制并不損傷肝臟 3 慢性乙肝的本質(zhì)是由病毒引發(fā)的免疫清除給肝細胞帶來的損傷 免疫系統(tǒng) 4 免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在 母嬰傳播 免疫耐受期不識別不攻擊 免疫清除期 清除與病毒的較力 病毒占上風 復發(fā) 清除力占上風 治愈成功 乙肝的自然演變史 5 針對乙肝的本質(zhì) 免疫調(diào)控與直接抗病毒兼而有之 干擾素的抗病毒治療 6 干擾素的發(fā)現(xiàn)源于對病毒的 干擾 1957年AlickIsaacs和JeanLindenmann從流感病毒的雞胚試驗中發(fā)現(xiàn)了可以一種干擾流感病毒生長的物質(zhì) 干擾素 圖中標記者為Isaacs 7 干擾素的生物學作用 直接抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用抗細胞增殖作用抗肝纖維化作用 8 干擾素抗病毒治療的作用機理 干擾素 免疫細胞 乙肝病毒 肝細胞 干擾素的免疫抗病毒作用 干擾素 乙肝病毒 肝細胞 干擾素的直接抗病毒作用 抗病毒蛋白 免疫系統(tǒng)活化 9 干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用 干擾素可以病毒標記物 抗原 的表達 從而使其更容易被機體免疫系統(tǒng)所識別 1 干擾素還可以直接促進具有殺傷功能的細胞 NKs 的活化 增強其功能 2 ProcNatlAcadSci1973 70 2785 8 JExpMed1978 147 1314 33 10 抗體抗 HBs抗 HBe抗 HBc 干擾素的免疫調(diào)控抗病毒作用 免疫細胞 免疫系統(tǒng)活化 11 干擾素的發(fā)展演變的第一次飛躍 純化技術(shù) 1960年IonGresser從人體血細胞中純化出干擾素1975年DNA重組技術(shù)出現(xiàn)1975年羅氏研發(fā)部委派StanStein等與科學家Pestka共同進行人類白細胞干擾素 現(xiàn)已知為干擾素 的純化1978年P(guān)estka干擾素 cDNA克隆成功并發(fā)表于Science雜志1990年P(guān)estka等與Genentech合作利用單克隆技術(shù)純化干擾素 及干擾素 注 Genentech為羅氏致力于生物工程技術(shù)的子公司 TheHistoryofInterferon AnInterviewwithSidPestkaisicrnewsletter 12 干擾素發(fā)展過程中的第二次飛躍 聚乙二醇化 PEG 突破普通干擾素的局限 13 普通干擾素的局限性 血清濃度波動大過高峰濃度導致可能較重的不良反應 過低的谷濃度導致病毒重新復制和反跳全身分布廣泛腎臟清除率高血清半衰期短 2至5小時 易被免疫系統(tǒng)識別臨床療效不理想 ROFERON A PDR 56thed 2002 INTRON A PDR 56thed 2002 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 14 聚乙二醇化 提高藥物的臨床有效性 增加藥物的溶解度增加藥物的酶水解穩(wěn)定性減弱蛋白質(zhì)藥物的免疫原性 抗原性減少血藥濃度的波動 降低不良反應改變藥物的分布 降低腎臟清除率 延長藥物半衰期 減少用藥頻率 15 聚乙二醇化使穩(wěn)定的血藥濃度成為可能 時間 血清水平 大劑量普通干擾素 1周 常規(guī)劑量普通干擾素 聚乙二醇干擾素 GluePetal ClinPharmacolTher 2000 68 556 567 16 干擾素抗病毒臨床應用的發(fā)展 1988年FDA批準羅擾素 由羅氏生產(chǎn)的IFN 用于尖銳濕疣的治療1991年FDA批準干擾素 用于治療非甲非乙型肝炎 現(xiàn)已知為丙型肝炎 1992年干擾素 成為第一個被FDA批準用于乙型肝炎治療的藥物2002年FDA批準聚乙二醇干擾素 2a用于丙肝的治療2005年FDA批準聚乙二醇干擾素 2a用于乙肝的治療 www fda gov 17 干擾素都有哪些選擇 普通干擾素 第一代長效干擾素 聚乙二醇干擾素 2b 商品名 佩樂能 第二代長效干擾素 聚乙二醇干擾素 2a 商品名 派羅欣 長效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢 18 普通干擾素治療慢性乙肝的特點 優(yōu)勢兩種作用機理確定的治療時間對疾病轉(zhuǎn)歸和無并發(fā)癥生存的積極影響不足較低的持續(xù)應答率12 左右一周3次皮下給藥副作用較大不能用于失代償性肝硬化 19 聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點 0 5 10 15 20 25 30 應答率 4 5MIUIFN 2a 180 g聚乙二醇干擾素 2a 派羅欣 12 28 n 51 n 46 應答的概念為 e抗原血清學轉(zhuǎn)換 CooksleyWGE etal JournalofHepatitis2003 與普通干擾素相比 聚乙二醇干擾素可明顯提高臨床治療的效果 20 聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點 較核苷類似物更高的應答率 更低的復發(fā)率 部分患者停藥后復發(fā) 部分患者停藥后出現(xiàn)效果 Lauetal AASLD2004 21 PEG分子大小不同 在一定范圍內(nèi) PEG分子越大 干擾素體內(nèi)活性越高PEG分子形狀 分枝狀分子較線形PEG分子更穩(wěn)定PEG分子結(jié)合健 酰胺鍵較氨基甲酸乙酯鍵更穩(wěn)定 第一代PEG干擾素 小分子線性PEG干擾素 12KD 第二代PEG干擾素 大分子支鏈PEG干擾素 40KD 兩種聚乙二醇分子的差異 22 聚乙二醇化 體內(nèi) 體內(nèi)生物活性的平衡 當PEG分子量增加體外藥物活性體內(nèi)藥物活性增加 體外藥物活性不能代表體內(nèi)藥物生物活性 BailonP etal BioconjugChem2001 12 195 202 聚乙二醇 PEG 分子量增加 kDa 體內(nèi)細胞增殖 x103 mm3 細胞培養(yǎng)分析 相當于天然分子的 16 20 18 14 12 10 8 6 4 2 0 20 40 60 80 體內(nèi)生物活性 體外生物活性 23 根據(jù)體重確定劑量 聚乙二醇化干擾素 2a2 固定劑量 為凍干制劑每次注射前需要溶解 為穩(wěn)定的水溶液PFS可供直接注射 兩種聚乙二醇干擾素的差異 1 PEG Intron PDR 56thed 2002 2 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 聚乙二醇化干擾素 2b1 24 兩種聚乙二醇干擾素的藥代動力學差異 PegIntron ProductInformation 25 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 基因型 1型或非1型 病毒載量 年齡 ALT水平 組織學變化 人種 體重 利巴韋林劑量 美國和非美國人 性別 體重對大分子聚乙二醇干擾素的療效影響很小 WaldChi Square Rochedataonfile 26 體重對大分子聚乙二醇干擾素的療效無影響 60kg 60 80kg 80kg 0 10 20 30 40 SVR 42 86 40 50 n 50 n 7 n 49 42 86 3組均為PEG IFN 2a 40KD 派羅欣 治療組 Fisher s精確檢驗P 0 9514 派羅欣 丙肝中國注冊臨床試驗 基于丙肝的臨床研究 27 體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效 ScheringCorporation dataonfileMannsetal Lancet2001 57 4