（醫(yī)學(xué)課件）胃癌化療方案

胃癌輔助化療新近展 1 流行病學(xué)資料 胃癌是嚴重危害人類健康最常見的惡性腫瘤之一 發(fā)病率10 150 10萬 位居所有惡性腫瘤的第2位 全球每年死亡約70萬人 死亡率位列所有腫瘤的第4位 2 流行病學(xué)資料 歸納起來 我國的胃癌具有以下特點 1 發(fā)病率高 30 70 10萬 其中男女之比約3 1 2 轉(zhuǎn)移率高 50 3 死亡率高 30 10萬 3 胃癌的治療現(xiàn)狀 手術(shù)仍是治療胃癌的首選手段 早期診斷率低 2 3確診時已為晚期 根治手術(shù)率低 50 5年生存率低 20 30 胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高 50 70 4 分期 KattanMWetajJClinOncol2003 5 胃癌化療相關(guān)概念 輔助性化療 又稱為術(shù)后化療 指規(guī)范性根治性胃切除術(shù)后的化療 目的減少亞臨床病灶 防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 新輔助化療 目的是降低腫瘤分期 提高手術(shù)根治切除率 姑息性化療 是指晚期胃癌以改善生活質(zhì)量及延長壽命為目標的化療 6 影響胃癌術(shù)后化療的因素 根治手術(shù)是否徹底 規(guī)范 輔助方案的選擇 化療的強度 開始化療的時間 化療療程的長短 不良反應(yīng)的防范 是否個體化治療等 7 胃癌術(shù)后化療概述 輔助方案的選擇 主要參考晚期胃癌有效的方案 輔助化療的時機 術(shù)后無并發(fā)癥 恢復(fù)良好即可于術(shù)后2 4周開始 輔助化療的療程 以半年為限 不主維持化療 新輔助化療方案 主要采用晚期胃癌化療方案 多為聯(lián)合方案 要求療效高 見效快 不良反應(yīng)少 8 胃癌輔助化療的必要性 INT0116國際多中心試驗入組對象包括IB IV期 無遠處轉(zhuǎn)移 胃腺癌和胃食管交界處癌患者研究設(shè)計 根治性手術(shù) 中位隨訪時間5年 9 INT0116試驗結(jié)果 10 INT0116試驗 結(jié)論 胃癌術(shù)后化療明顯減低局部復(fù)發(fā)率 增加中位生存期 提高總生存率 INT0116試驗 結(jié)果發(fā)表后 成為美國NCCN胃癌指南中 B到 期 無遠處轉(zhuǎn)移 術(shù)后病人輔助治療的決策依據(jù) 從而也在一定程度上奠定了胃癌術(shù)后化療的基礎(chǔ) MacDonaldetalNEnglJMed 2001 11 胃癌輔助化療的適應(yīng)癥 早期胃癌伴有下列危險因素 年齡5cm 病理類型惡性程度高 淋巴管 血管 神經(jīng)受侵 B到 期 無遠處轉(zhuǎn)移 術(shù)后病人 12 胃癌化療藥分類 抗代謝藥 5 氟尿嘧啶 5 FU 替加氟 FT 207 替吉奧 S 1 卡培他濱 CAPE 培美曲塞 Pemetrexed 烷化劑 卡氮芥 BCNU 順鉑 DDP 奧沙利鉑L OHP 抗生素類 絲裂霉素 MMC 阿霉素 ADM 表阿霉素 EPI 植物類 足葉乙甙 VP 16 伊立替康 CPT 11 紫杉醇 PTX 多西紫杉醇 TAX 13 14 胃癌輔助化療進展 胃癌術(shù)后輔助化療史 從單藥5 Fu 1960 計起至卡培他濱 2001 經(jīng)歷40年的發(fā)展史 大致可分為以下三代 第一代方案 以含MMC為主的方案 FAM方案第二代方案 主要是基于5 FU MTX PDD或ADM的聯(lián)合方案 包括EAP ELF ECF FAMTX PF方案 第三代方案 主要是新藥包括紫杉類藥物 奧沙利鉑 伊立替康 卡培他濱 替吉奧等 如TCF FOLFIRI FOLFOX XP SP方案等 15 16 胃癌輔助化療進展 第一代方案代表方案為FAM方案 即5 FU ADM MMC 在20世紀80年代提出并且曾經(jīng)廣泛應(yīng)用 早期報道FAM方案有效率可達50 后來的多中心研究發(fā)現(xiàn)該方案有效率 20 MST僅僅5 5 9個月 而且MMC存在著延遲性和積累性骨髓抑制 顯著而持久 因此該類方案現(xiàn)已完全淘汰 第一代方案 17 Coombes 報告了國際癌癥協(xié)作組 InternationalCollaborativeCancerGroup ICCG 的研究成果 研究設(shè)計 研究包括了315例 對其中281例進行了分析 術(shù)后6周隨機給以FAM方案化療或觀察 中位隨訪68個月 復(fù)發(fā)率分別為56 和61 5年生存率分別為45 7 和35 4 未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異 亞組分析發(fā)現(xiàn) 對T3 T4患者 輔助化療顯示出一定的生存受益 P 0 04 CoombesRCetalJClinOncol 1990 胃癌輔助化療進展 18 胃癌輔助化療進展 80年代后期設(shè)計出更加強烈的化療方案EAP ELF ECF FAMTX及PF方案 經(jīng)多中心試驗證 ECF方案和PF方案作為最終的基礎(chǔ)方案 第二代方案 19 2003年Allum 報告了ECF EPI DDP 5 FU 方案作為胃癌輔助化療的中期研究結(jié)果 MAGIC研究 研究設(shè)計 第二代方案 胃癌輔助化療進展 術(shù)前3周期ECF化療 術(shù)后再行3周期ECF化療 AllumWetalProcAmSocClinOncol 2003 20 MAGIC研究結(jié)果 ECF方案 化療組手術(shù)根治率79 觀察組為69 P 0 02 DFS的HR為0 70 95 CI 0 56 0 88 P 0 002 OS的HR為0 08 95 CI 0 63 1 01 P 0 06 結(jié)論 聯(lián)合組較單純手術(shù)組顯示出明顯的生存優(yōu)勢性 21 FFCD8801研究 PLF方案 2005年Bouche 報告了法國一個多中心III期隨機臨床研究 研究PLF方案 DDP 5 FU LV 在胃癌術(shù)后輔助化療的價值 入組條件 患者為II IV期 無遠處轉(zhuǎn)移 胃癌研究設(shè)計 術(shù)后行PLF方案4周期 BouheBetalAnnalsofOncology2005 中位隨訪97 8個月 22 FFCD8801研究結(jié)果 聯(lián)合組在MST DFS及生存率方面無統(tǒng)計學(xué)意義 23 FFCD8801研究結(jié)果 盡管化療組在MST DSF以及生存率方面與手術(shù)組相比無統(tǒng)計學(xué)意義 但卻顯示出提高的趨勢 鑒于化療組患者的病期明顯比手術(shù)組晚 采用多因素Cox分析后發(fā)現(xiàn) 輔助化療可使OS和DFS的風(fēng)險分別下降26 和30 HR分別為0 74 95 CI 0 54 1 02 P 0 063 和0 70 95 CI 0 51 0 97 P 0 032 24 胃癌輔助化療進展 第二代方案的特點 緩解率低 緩解期較短 延長生存期有限毒性很大 難以耐受 第二代方案 25 胃癌輔助化療進展 第三代方案主要是引入具有突出療效的新藥 包括紫杉類藥物 奧沙利鉑 伊立替康 卡培他濱等與傳統(tǒng)有效單藥所組合的新方案 如 TCF方案 TAX TXT CDDP 5 FU FOLFIRI CPT 11 5 Fu CF FOLFOX方案 L OHP CF 5 Fu XP方案 Xeloda DDP SP方案 S 1 DDP 第三代方案 26 第三代方案新藥分類 紫杉類 紫杉醇 Paclitaxel PTX 和多西紫杉醇 Docetaxel TAX 第三代鉑類 奧沙利鉑 OxaliplatinL OHP 拓撲異構(gòu)酶I抑制劑 伊立替康 CPT 11 新型口服氟嘧啶類 卡培他濱 Xeloda 替吉奧 S 1 單藥有效率為17 30 生存期有所延長 27 1 含紫杉類藥物的方案 近10年來 紫杉類藥物廣泛用于胃癌的化療 單藥治療胃癌的有效率可以達到20 以上 主要組合方案如 TC TCF PC PCF方案 其中最為著名III期隨機試驗便是TAXV325試驗 28 TAXV325試驗DCF方案 該試驗由美國MDAnderson癌癥中心的JAAjani和比利時Leuven大學(xué)醫(yī)院的EVanCutsem教授聯(lián)合主持的一項多國多中心隨機臨床試驗 研究目的 比較泰索帝 PDD 5 Fu DCF 與PDD 5Fu PF 一線治療進展期胃癌的價值 29 V325II期研究 V325II期研究主要比較DC和DCF方案的優(yōu)劣DC方案DTX85mg m2IVd1DDP75mg m2 IVd13WDCF方案DTX75mg m2IVd1DDP75mg m2IVd15 Fu750mg m2 d CIVd1 53W 30 V325II期研究 31 V325II期研究 不良反應(yīng)DC方案DCF方案中粒細胞減少發(fā)生率85 3 85 15 口腔炎30 23 腹瀉20 8 II期臨床試驗顯示 DCF方案療效優(yōu)于DC 而毒性可以耐受和控制 因此 獨立數(shù)據(jù)評估委員會推薦DCF作為進一步的III期臨床研究的優(yōu)選方案 32 V325III期研究 2005年6月初 在第41屆ASCO年會上 JAAjani教授和E VanCutsem教授 等 在上述II期研究的基礎(chǔ)上再報告了III期臨床研究的最終分析結(jié)果 研究設(shè)計 CF方案 DDP100mg m25 fu 1000mg m2civd1 54w J A Ajani2005ASCOAnnualMeetingProceeding 33 V325III期研究結(jié)果 CF方案DFC方案RR 2537 P 0 011 mTTP 月 3 75 6 P 0 0004 mOS 月 8 69 2 P 0 012 不良反應(yīng)43粒細胞減少發(fā)熱14 30 中性粒細胞減少57 82 34 V325III期研究 結(jié)論 DCF方案與CF方案相比 更佳的RR和TTP 中位生存時間明顯延長 盡管DCF方案的血液學(xué)毒性 但可以預(yù)期且易于處理 35 V325III期研究 V325研究是目前全球范圍內(nèi)在晚期胃癌一線治療的隨機多中心III期臨床試驗 2006年4月 美國FDA對新藥上市補充申請進行優(yōu)先審核后 批準了DCF方案用于以前未接受過化療的晚期胃癌患者 這是FDA十多年來第一次批準一種已證實可延長生存期的治療晚期胃癌的方案 36 含紫杉類藥物的方案 總結(jié) 紫杉醇類藥物對胃癌確切有效 療效明顯提高毒性可以耐受或控制對延長進展期患者的生存期似有優(yōu)勢 37 2 含奧沙利鉑的方案 奧沙利鉑 L OHP 作為第三代鉑類 與PDD和CBP具有不完全交叉耐藥性L OHP與5 FU具有協(xié)同作用對5 FU耐藥的患者也有效Folfox方案 L OHP CF 5 FU 是含鉑類聯(lián)合方案中的典型方案 其中以Folfox4 Folfox6 Folfox7研究最多 38 FLO與FLP比較試驗 2006年ASCO年會上 Al Batran 等報告了比較FLO 5 Fu LV L OHP 與FLP 5 Fu LV PDD 方案一線治療進展期胃腺癌的III期臨床研究 研究目的 FLO方案能否在進展期胃腺癌一線治療中減少毒性 延長TTP S Al BatranetalJofClinOncology 2006 39 FLOFLP試驗設(shè)計 自2003年8月至2006年1月 總共220例患者隨機分入兩組 具體用藥 FLO組 112 5 Fu2600mg m2CIVLV200mg m2L OHP85mg m2q2wFLP組 108 5 Fu2000mg m2CIVLV200mg m2qwPDD50mg m2q2w 40 FLOFLP試驗結(jié)果 FLO組FLP組客觀有效率34 27 中位TTP 月 5 73 8 p 0 019 中位TTF 月 5 33 1 p 0 028 嚴重不良反應(yīng)8 9 18 6 41 FLOFLP試驗結(jié)論 結(jié)論 FLO方案與含F(xiàn)LP方案相比 提高療效減少毒性FLO方案與靶向治療藥物聯(lián)合提高療效 42 3 含喜樹堿類藥物的方案 CPT 11是一種S期依賴的喜樹堿類化療藥物 特異性地抑制拓撲異構(gòu)酶I 阻止拓撲異構(gòu)酶I對斷裂DNA鏈的修復(fù) 最終導(dǎo)致腫瘤細胞死亡 臨床研究證實 CPT 11對大腸癌 宮頸癌 卵巢癌和肺癌等均有活性 近年來CPT 11開始用于治療胃癌的臨床研究 43 V306研究II期研究 2000年P(guān)ozzo等 報告了V306研究隨機的II期研究結(jié)果 研究目的 比較CPT 11 PDD與CPT 11 CF 5 FU治療進展期期胃癌的療效 研究設(shè)計 CPT 11 PDD組74人 PozzoCetalProcAmSocClinOncol2000 44 V306研究結(jié)果 CPT 11 LFCPT 11 DDP例數(shù)7472RR 3428mTTP 月 6 54 5 P 0 0001 mOS 月 10 76 9 P 0 003 一年生存 4425 45 V306II期研究結(jié)論 CPT 11 LF組不良反應(yīng)小 有生存與安全的優(yōu)勢 CPT 11 CF 5 FU組產(chǎn)生較多的腹瀉 CPT 11 PDD組中性粒細胞減少的發(fā)生率較高 46 2005年ASCO年會上 Dank 報告CPT 11聯(lián)合5 FU治療晚胃癌的III期臨床試驗 研究設(shè)計 CPT 1180mg m2 CF500mg m2 5 FU2000mg m2civ qw 6w DankMetalProcAmSocClin 2005 CPT 11聯(lián)合5 FUIII期臨床試驗 47 CPT 11方案III期試驗結(jié)果 CPT 11 LFCPT 11 DDPRR 3226TTP 月 5 04 2 P 0 018 TTF 月 4 03 4 P 0 002 OS9 08 7 P 0 53 48 CPT 11方案III期研究結(jié)論 研究結(jié)論 CPT 11聯(lián)合LF組在疾病進展期方面比CPT 11 DDP組有優(yōu)勢 但在總生存期上并沒有顯出優(yōu)勢 有待進一步驗證 49 4 含新型口服嘧啶類方案 新型口服氟嘧啶類主要有 卡培他濱 Xeloda 替吉奧 S 1 等 單藥一線治療晚期胃癌的RR 24 聯(lián)合用藥方案 多是由Xeloda或S 1結(jié)合PDD組成 即XP方案和SP方案 50 CE 羧酸脂酶 CyD 胞苷脫氨酶 TP 胸苷磷酸化酶 瘤組織中高于正常組織3 10倍 希羅達的作用機理 51 含Xeloda的聯(lián)合方案 2006年第42屆ACSO會上 KangY報道了一項包括中國在內(nèi)的多國 多中心隨機 期臨床研究研究目的 比較了XP方案與FP方案一線治療晚期胃癌的療效及安全性 52 含Xeloda的聯(lián)合方案 自2003年3月至2005年1月 在13個國家的46個中心總共入組了316例晚期胃癌患者中位化療5個周期 中位隨訪22 1個月 主要觀察指標為無進展生存期 PFS 53 ML17032 CAPEvsDDPtrialdesign FPCisplatin80mg m23 houri v infusion5 FUc i 800mg m2 day d1 5q3w XPCisplatin80mg m23 houri v infusionCapecitabine1000mg m2twicedaily d1 14q3w KPS 70 18 75yearsAdvancedand ormetastaticgastriccancer AGC 1measurablelesionNopriortreatmentforAGC RANDOMIZATION 54 Xeloda三期試驗研究結(jié)果 Xeloda DDP5 FU DDPRR 4129 P 0 03 PFS 月 5 65 0OS10 59 3 55 ML17032 XPvsFPprogression freesurvivalHR0 81 Estimatedprobability HR 0 81 95 CI 0 63 1 04 ComparedtoHRupperlimit1 25 p 0 0008 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 Perprotocolanalysis 56 Xeloda三期研究結(jié)論 XP方案的PFS不低于FP總緩解率明顯優(yōu)于FP 兩方案的安全性相似 Xeloda可以減少住院時間和簡化方案 應(yīng)該成為進展期胃癌治療的新選 57 S 1是一種口服氟尿嘧啶衍生物抗癌劑 它包括替加氟 FT 207 和以下兩類調(diào)節(jié)劑 吉美嘧啶 CDHP 及奧替拉西 OXO 5 FU 含S 1的化療方案 58 S 1 單藥一線治療AGC 日本報告 59 S 1聯(lián)合方案的 期試驗 P 0 05 60 英國的REAL 2臨床試驗 試驗簡介 以ECF方案為參考方案評價新藥奧沙利鉑 O 卡培他濱 X 在晚期食管癌胃癌一線治療中的療效而設(shè)計的2 2的III期隨機 多中心臨床研究 研究目的 試圖闡明Xeloda能否取代5 FU或PDD 同時 L OHP能否取代PDD治療食管癌 賁門癌和胃癌 61 REAL2phaseIIItrial studydesign SumpterKetal BrJCancer2005 92 1976 83 First lineadvancedesophagogastriccancer RANDOMIZATION EpirubicinCisplatin5 FU EpirubicinOxaliplatin5 FU EpirubicinCisplatinXeloda EpirubicinOxaliplatinXeloda Primaryendpoint overallsurvival2X2designwithECFasstandardarm n 1002 62 REAL 2試驗設(shè)計 隨機分組 中位隨訪19 1個月主要觀察終點指標是總生存期 63 REAL 2臨床試驗用藥 EPI E 50mg m2 PDD C 60mg m2 OXA O 130mg m2IV q3w 5 Fu F 200mg m2IV qd Xeloda X 625mg m2po Bid 64 REAL2 survivaloutcomes 65 Updatedresultsforfourregimens D CunninghamMdASCO2006 66 REAL 2試驗結(jié)論 EOX方案的療效最好 其次為ECX方案 Xeloda可以在食管癌 賁門癌和胃癌治療中取代5 Fu L OHP可以在治療中取代PDD 希羅達 替吉奧是一個安全 有效的且能夠與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用 對老年患者同樣耐受性良好的理想藥物 67 5 培美曲塞 Pemetrexed 聯(lián)合方案