NCCN 2016 黑色素瘤指南.doc

NCCN 2016 指南：黑色素瘤的診療2015 年 11 月 NCCN 對(duì)其黑色素瘤指南作了更新，現(xiàn)將其更新及內(nèi)容總結(jié)如下。更新 1. 目前研究只證實(shí)大劑量易普利姆瑪改善無(wú)復(fù)發(fā)生存，尚未證實(shí)其延長(zhǎng)總生存的作用，仍推薦 III 期黑色素瘤（前哨和臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性）輔助治療中可采用大劑量易普利姆瑪治療，但要注意副作用。2. 可以在病灶內(nèi)注射皰疹病毒治療（T-VEC）。3. 轉(zhuǎn)移性或不可切除疾病的一線(xiàn)治療中推薦威羅非尼 + 克比替尼（cobimetinib）作為優(yōu)選治療方案，亦可作為二線(xiàn)或后續(xù)治療選擇，與單藥威羅非尼相比改善無(wú)病生存，對(duì)總生存的作用尚不清楚。4. 對(duì)原發(fā)皮膚黑色素瘤不推薦遺傳學(xué)檢查，沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)也不推薦 BRAF 檢測(cè)。5. 單純促纖維增生性惡性黑色素瘤前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)后意義不清。黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素 1. 陽(yáng)性家族史；2. 既往黑色素瘤病史；3. 不典型的或發(fā)育異常的痣；4. 遺傳突變 日光暴露有助于黑色素瘤的發(fā)生。黑色素瘤分類(lèi) 1. 非長(zhǎng)期陽(yáng)性暴露性損害（非 -CSD）：皮膚黑色素瘤，并非由長(zhǎng)期陽(yáng)光暴露誘導(dǎo)所致。2.CSD：皮膚黑色素瘤，由長(zhǎng)期陽(yáng)光暴露誘導(dǎo)所致，存在明顯的日光性彈性組織變性。3. 肢端型：黑色素瘤位于腳底、手掌或甲下。4. 粘膜型：黑色素瘤位于粘膜?；顧z 可疑病變進(jìn)行切除活檢是優(yōu)選方法，應(yīng)盡量保證切緣陰性，注意不要影響前哨淋巴結(jié)活檢。某些特殊位置不適合切除活檢：顏面、手掌、腳底、耳、手指末節(jié)、甲下或特別巨大的損害?？尚袚p害全層切除或打孔器活檢，但不應(yīng)影響局部根治性治療。初起活檢無(wú)法診斷或指導(dǎo)治療時(shí)可行窄帶切除再活檢。刮取活檢會(huì)影響診斷和損害厚度評(píng)估，但勝于無(wú)診斷。病理報(bào)告 微衛(wèi)星灶：采用 Breslow 測(cè)量、位于侵襲性腫瘤之上并與之至少間隔 0.3 mm 正常組織、位于真皮網(wǎng)狀層、脂膜層或血管的、直徑超過(guò) 0.05 mm 的腫瘤巢。過(guò)渡性轉(zhuǎn)移：皮膚或皮下組織淋巴管內(nèi)腫瘤，距離原發(fā)灶超過(guò) 2 厘米，但尚未超過(guò)最近的區(qū)域淋巴結(jié)。AJCC 將黑色素瘤分成三類(lèi)：局限性損害，無(wú)轉(zhuǎn)移的證據(jù)（I 和 II 期）；區(qū)域性損害（III 期）；轉(zhuǎn)移性疾?。↖V 期）。對(duì)局限性損害者 Breslow 腫瘤厚度、潰瘍和有絲分裂率是預(yù)測(cè)結(jié)果的三個(gè)最重要的特征，指南還推薦報(bào)告中應(yīng)加入垂直生長(zhǎng)期（VGP）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）和退縮改變。如果在初始活檢或?qū)捛芯壔顧z中發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星病灶也要報(bào)告，此時(shí)至少為 N2c、IIIB 期。對(duì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量以及淋巴結(jié)臨床狀態(tài)（可觸及和不可觸及）是最重要的生存預(yù)測(cè)因素。前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性者預(yù)后因素包括陽(yáng)性淋巴結(jié)、前哨淋巴結(jié)的腫瘤負(fù)荷、原發(fā)腫瘤的厚度、有絲分裂率和潰瘍以及患者年齡。對(duì)于臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性者預(yù)后因素包括陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、原發(fā)腫瘤潰瘍以及患者年齡。對(duì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者轉(zhuǎn)移的位置是最重要的預(yù)后因素，AJCC 提出了 3 個(gè)危險(xiǎn)分類(lèi)：皮膚軟組織和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和非肺的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。乳酸脫氫酶（LDH）升高也是 IV 期腫瘤的獨(dú)立不良預(yù)后因素。NCCN 委員會(huì)推薦報(bào)告中至少包括 Breslow 厚度、潰瘍狀態(tài)、有絲分裂率、深度和邊緣狀態(tài)、是否有微衛(wèi)星灶、是否為單純促纖維增生性惡性黑色素瘤、 1 mm 非潰瘍性且有絲分裂率不能計(jì)算的損害的 Clark 水平。III 期者應(yīng)報(bào)告陽(yáng)性淋巴結(jié)和總的受檢淋巴結(jié)數(shù)量、腫瘤是否侵犯結(jié)外、陽(yáng)性前哨淋巴結(jié)的大小和位置。IV 期應(yīng)報(bào)告所有轉(zhuǎn)移灶的位置和 LDH。臨床分期 0 期：原位黑色素瘤。IA 或 IB 期：厚度 0.75 mm，不考慮其它特征。IA 期：厚度 0.76-1.0 mm，沒(méi)有潰瘍，有絲分裂率1/mm2。IB 和 II 期：厚度 0.76-1.0 mm，伴有潰瘍或有絲分裂率 1/mm2；或厚度1.0 mm，臨床上淋巴結(jié)陰性。III 期：臨床上可見(jiàn)陽(yáng)性淋巴結(jié)、微衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶和 / 過(guò)渡性轉(zhuǎn)移。IV 期：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病理性分期 對(duì) I 和 II 期黑色素瘤應(yīng)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，Breslow 厚度、有絲分裂率和較小的年齡是前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。5-40% 的 I 和 II 期黑色素瘤經(jīng)過(guò)前哨淋巴結(jié)活檢后分期上升至 III 期。黑色素瘤原發(fā)灶的治療 1. 寬緣切除腫瘤厚度推薦邊緣寬度 原位癌 0.5-1.0 cm 1.0 mm1.0 cm1.01-2 mm1-2 cm2.01-4 mm2.0 cm4 mm2.0 cm2. 除切之外的其它方法：當(dāng)不適合寬緣切除時(shí)可采取外用咪喹莫特，尤其適用于惡性雀斑樣痣，某些惡性雀斑樣痣也可采用放療。3. 前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）：用于發(fā)現(xiàn)亞臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以便行完全性淋巴結(jié)切除或行輔助治療。對(duì)臨床上淋巴結(jié)陰性、但有區(qū)域性轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、而 SLNB 又無(wú)法執(zhí)行時(shí)，委員會(huì)不常規(guī)推薦淋巴結(jié)切除，可行寬切緣切除或轉(zhuǎn)診至可進(jìn)行 SLNB 的治療中心。原位黑色素瘤不推薦 SLNB；IA 或 IB 期且厚度 0.75 mm 時(shí)不推薦前哨淋巴結(jié)活檢；IA 期且厚度 0.76-1.0 mm 時(shí)考慮 SLNB，但陽(yáng)性率較低，且陽(yáng)性的意義不清；IB 和 II 期通常應(yīng)接受 SLNB；孤立過(guò)渡性 III 期疾病也應(yīng)考慮 SLNB；對(duì)單純促纖維增生性惡性黑色素瘤可考慮放棄 SLNB。4. 淋巴結(jié)切除 前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性者非前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性可能性達(dá) 18%，預(yù)測(cè)非前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的因素包括前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移損害的最大尺寸、轉(zhuǎn)移的分布（包膜下或是實(shí)質(zhì)內(nèi)）、受累前哨淋巴結(jié)數(shù)量、原發(fā)灶厚度和潰瘍情況。NCCN 推薦前哨淋巴結(jié)陰性者不行淋巴結(jié)切除；前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的 III 期疾病應(yīng)行受累淋巴結(jié)完全切除；經(jīng)盆腔 CT 或 PET/CT 證實(shí)髂和 / 閉孔淋巴結(jié)腫大或術(shù)中發(fā)現(xiàn) Cloquet 淋巴結(jié)陽(yáng)性時(shí)應(yīng)行盆腔切除；臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性或超過(guò) 3 個(gè)淺表淋巴結(jié)受累時(shí)也應(yīng)考慮盆腔切除；頭頸部損害伴臨床或鏡下腮腺淋巴結(jié)陽(yáng)性，行腮腺切除同時(shí)還要切除頸部回流淋巴結(jié)。黑色素瘤的輔助治療 1. NCCN 不推薦低 - 中劑量干擾素治療。專(zhuān)家委員會(huì)認(rèn)為高劑量干擾素治療盡管改善無(wú)病生存，但對(duì)總生存的作用仍有爭(zhēng)議。輔助性高劑量干擾素治療具有毒性，在一定條件下可發(fā)揮作用，一旦選擇作為輔助治療則干擾素治療持續(xù) 1 年，或是長(zhǎng)效干擾素治療持續(xù) 5 年。2. 通常輔助性放療對(duì)已切除的黑色素瘤不是必需的，親神經(jīng)性促纖維增生性惡性黑色素瘤（DNM）具有局部侵襲性，當(dāng)切除邊緣不充分時(shí)應(yīng)考慮放療。對(duì)有淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者放療具有一定作用，但放療的遲發(fā)毒性作用似乎超過(guò)了其防止局部復(fù)發(fā)的獲益，因此輔助性放療的作用仍有爭(zhēng)議。淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)包括 LDH1.5 上限， 1 個(gè)腮腺、頸部或腋下 2 個(gè)或腹股溝 3 個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)，頸部最大淋巴結(jié)直徑 3 cm，腋窩或腹股溝最大淋巴結(jié)直徑 4 cm，淋巴結(jié)包膜外侵襲。3. 原位黑色素瘤手術(shù)切除后切緣未能陰性，可局部應(yīng)用咪喹莫特；淋巴結(jié)陰性具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)早期黑色素瘤（IB/II 期，厚度 1.0 mm 伴有潰瘍或有絲分裂率 1/mm2，或是厚度 1.0 mm）輔助性治療可參加臨床試驗(yàn)或是觀察。IIB 或 IIC 淋巴結(jié)陰性者輔助性治療可參加臨床試驗(yàn)或是觀察或是高劑量干擾素；III 期者輔助性治療可參加臨床試驗(yàn)或是觀察或是高劑量干擾素，輔助性放療用于淋巴結(jié)陽(yáng)性或有淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者；對(duì)完全切除的 III 期疾病、前哨淋巴結(jié)或是臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性者，可考慮高劑量干擾素或長(zhǎng)效干擾素治療。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療 1. 過(guò)渡性疾病的治療 III 期過(guò)渡性黑色素瘤參加臨床試驗(yàn)是優(yōu)選方法；對(duì)可切除的區(qū)域性復(fù)發(fā)，保證切緣陰性的手術(shù)切除是主流治療手段；還可行病灶內(nèi)注射卡芥苗、白介素 2 和干擾素，或是激光消融、咪喹莫特等；此外還可采用肢體化療藥物灌注治療；全身治療近年取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。2. 全身治療 （1）免疫治療 易普利姆瑪是針對(duì)免疫節(jié)點(diǎn) CTLA-4 的單克隆抗體，其作用主要是刺激 T 細(xì)胞，因此也會(huì)帶來(lái)大量免疫相關(guān)反應(yīng)，腹瀉最常見(jiàn)，可采用大劑量糖皮質(zhì)激素治療。（2）靶向 BRAF 突變的治療 約一半轉(zhuǎn)移性黑色素瘤具有 BRAF 突變，威羅非尼和達(dá)拉非尼批準(zhǔn)用于治療 BRAF 突變黑色素瘤，主要副作用是皮膚相關(guān)毒性，還包括發(fā)熱、疲勞、關(guān)節(jié)痛和頭痛；曲美替尼針對(duì) BRAF 下游的 MEK1 和 MEK2，常見(jiàn)副作用是皮疹、腹瀉和外周水腫。用于 BRAF 突變的檢查有 Cobas4800 BRAFV600 突變檢查和 ThxID BRAF 檢查。（3）聯(lián)合靶向治療 單藥靶向治療的初起治療反應(yīng)率高，但一半患者在半年左右復(fù)發(fā)，因此嘗試曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉替尼治療，治療反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存改善，皮膚副反應(yīng)降低。（4）其它靶向治療 KIT 突變常見(jiàn)于粘膜和肢端黑色素瘤，可采用伊馬替尼治療。（5）新挑戰(zhàn) 盡管免疫治療和靶向治療取得了一定療效，但其局限性也很明顯，易普利姆瑪會(huì)引起自身免疫毒性，需要數(shù)月才能顯效，總反應(yīng)率不足 20%，不過(guò)一旦獲得治療反應(yīng)，持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)；BRAF 抑制劑治療顯效時(shí)間較短，反應(yīng)率也較高，但反應(yīng)持續(xù)時(shí)間只有半年左右。（6）化療和生物治療 常用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的化療藥物包括達(dá)卡巴嗪、高劑量 IL-2、替莫唑胺、紫杉醇卡鉑，治療反應(yīng)率不足 20%。（7）生物化學(xué)治療 是化療與生物治療的聯(lián)合，可以提高治療反應(yīng)率，但無(wú)生存獲益。（8）姑息性放療 通常認(rèn)為黑色素瘤對(duì)放療拮抗，但姑息放療治療卻有一定療效。（9）對(duì) III 期過(guò)渡性轉(zhuǎn)移者，參加試驗(yàn)是優(yōu)選；對(duì)數(shù)量較少的過(guò)渡性轉(zhuǎn)移行切緣陰性的完全性手術(shù)切除為優(yōu)選；對(duì)不適合切除者可行病灶內(nèi)注射藥物治療，如 IL-2、干擾素和卡芥苗，也可采用咪喹莫特外用，部分患者還可使用激光消融或放療；對(duì)多發(fā)過(guò)渡性轉(zhuǎn)移者可采用全身治療或是局部灌注化療。（10）對(duì) IV 期患者，經(jīng)過(guò)觀察期后仍可切除者選擇切除，完全性切除后可選擇觀察或加入臨床試驗(yàn)，有疾病殘留者按彌漫性疾病治療，采用全身化療、加入臨床試驗(yàn)或是最佳支持治療，有癥狀的患者也可接受姑息性放療或姑息性切除治療。全身治療選擇要根據(jù) BRAF 突變狀態(tài)、疾病進(jìn)展速度、是否存在癌癥相關(guān)癥狀。無(wú)癥狀低負(fù)荷黑色素瘤免疫治療為優(yōu)選，有癥狀的 BRAF 突變者或免疫治療下疾病進(jìn)展者應(yīng)行靶向治療。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者首要任務(wù)是延遲瘤內(nèi)出血、癲癇和神經(jīng)功能異常的出現(xiàn)，治療要根據(jù)是否有癥狀、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和位置決定，放療起效后可以開(kāi)始顱外損害治療，其治療與無(wú)腦轉(zhuǎn)移者一致，對(duì)需要全身治療者通常不推薦高劑量 IL-2 治療。3. 隨訪(fǎng) 所有黑色素瘤患者推薦至少一年進(jìn)行一次皮膚檢查，出現(xiàn)癥狀和體征時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查，不推薦血液檢查。IA-IIA、無(wú)腫瘤存在證據(jù)者，體檢時(shí)著要格外注意區(qū)域淋巴結(jié)和皮膚，檢查每 6-12 個(gè)月一次，共 5 年，其后每年一次；IIB-IV 期、無(wú)腫瘤存在證據(jù)者，每 3-6 個(gè)月體檢一次，共 2 年，其后每 3-12 個(gè)月一次共 3 年，然后每年一次。復(fù)發(fā)黑色素瘤治療 1. 疤痕復(fù)發(fā) 分為二類(lèi)：切除不充分的復(fù)發(fā)和切除充分的復(fù)發(fā)，前者切除后的預(yù)后與微分期有關(guān)，后者的預(yù)后與區(qū)域性復(fù)發(fā)一致。前者應(yīng)優(yōu)選切除，可加檢前哨淋巴結(jié)，根據(jù)復(fù)發(fā)后病理分期決定是否輔助治療。2. 局部、衛(wèi)星灶和 / 過(guò)渡性復(fù)發(fā) 如有可能應(yīng)經(jīng)細(xì)針活檢病理證實(shí)復(fù)發(fā)，對(duì)參加臨床試驗(yàn)者應(yīng)行遺傳學(xué)檢查，推薦基線(xiàn)影像學(xué)檢查。所有病例優(yōu)先推薦臨床試驗(yàn)，無(wú)區(qū)域外的局部復(fù)發(fā)可行完全切除；對(duì)不可切除的過(guò)渡性復(fù)發(fā)可采用肢體灌注化療聯(lián)合全身治療，也可采用局部治