經(jīng)典未過時-卡培他濱晚期乳腺癌關(guān)鍵研究的意義

經(jīng)典未過時 卡培他濱晚期乳腺癌關(guān)鍵注冊研究解析 段瓊文 NP XLD 2015 12 001ValidUntil2017 12 聲明 本幻燈可能涉及未在中國批準(zhǔn)的處方信息 僅供內(nèi)部學(xué)習(xí) 不得應(yīng)用于產(chǎn)品的推廣及商業(yè)交流 詳細(xì)處方信息 請參考國家食品和藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書卡培他濱在中國的乳腺癌適應(yīng)癥為 乳腺癌聯(lián)合化療 卡培他濱可與多西紫杉醇聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 乳腺癌單藥化療 卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者 耐藥的定義為治療期間疾病繼續(xù)進(jìn)展 有或無初始緩解 或完成含有蒽環(huán)類藥物的輔助化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā) 貝伐珠單抗在中國并無乳腺癌適應(yīng)癥 羅氏集團(tuán)員工有義務(wù)保證內(nèi)部材料不被隨意擴(kuò)大應(yīng)用 如遇外部專業(yè)人員索取未經(jīng)批準(zhǔn)處方信息 請聯(lián)系 醫(yī)學(xué)信息官 MIO China mi 021 28922999選擇7 主要內(nèi)容 晚期乳腺癌患者化療適應(yīng)證 HR陰性有癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移HR陽性但三線以上內(nèi)分泌治療失敗的 中國晚期乳腺癌診治專家共識 2015版 靶向治療藥物在HER2 MBC的嘗試 貝伐珠單抗 a獨立評審評估 bPFS在疾病進(jìn)展前就進(jìn)行非研究治療方案的刪失 c15mg kgq3w d探索性P值P 紫杉醇 B 貝伐珠單抗 PL 安慰劑 D 多西他賽 X 卡培他濱 T A 紫杉類 蒽環(huán)類 1Klenckeetal ASCO2008 2Grayetal JCO2009 3Milesetal JCO2010 4Robertetal ASCO2009 貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療均顯著延長PFS 顯著提高ORR 沒有OS獲益 靶向治療藥物在HER2 MBC的嘗試 索拉非尼 BaselgaJ etal ESMO2014 AbstractLBA8 RESILIENCE 卡培他濱聯(lián)合索拉非尼較卡培他濱單藥未能顯著改善PFS 靶向治療藥物在HER2 MBC的嘗試 舒尼替尼 優(yōu)效檢驗 假設(shè)PFS4m提升到6m PFS OS NCT00435409 新型化療藥物在HER2 MBC的嘗試 艾日布林 R KaufmanPA etal ProcSABCS2012 AbstractS6 6 R 301研究 研究主要終點 總生存期 OS 及無進(jìn)展生存期 PFS HR 1 07995 CI 0 932 1 250p 0 305 在2線內(nèi)晚期乳腺癌解救化療艾日布林較卡培他濱未能改善PFS 新型化療藥物在HER2 MBC的嘗試 伊沙匹隆 白蛋白紫杉醇 晚期一線MBC患者 CALGB40502 RugoHS JClinOncol 2015Jul20 33 21 2361 9 HR 1 59 95 CI 1 31to1 93 P 001 HR 1 20 95 CI 1 00to1 45 lP 0 054 晚期一線伊沙匹隆周療PFS差于紫杉醇周療 白蛋白紫杉醇周療較紫杉醇周療未改善PFS HER2陰性晚期乳腺癌化療進(jìn)展緩慢 近年出現(xiàn)的靶向藥物和新型化療藥物 未能帶來突破性療效進(jìn)展 均未有較大幅度PFS和OS的改善傳統(tǒng)化療方案仍然是HER2陰性晚期乳腺癌化療的標(biāo)準(zhǔn) 優(yōu)選藥物 蒽環(huán)類多柔比星脂質(zhì)體多柔比星紫杉類紫杉醇抗代謝類卡培他濱吉西他濱其他抗微管類長春瑞濱艾日布林 其他藥物 環(huán)磷酰胺卡鉑多西他賽白蛋白紫杉醇順鉑表柔比星伊沙匹隆 NCCN指南推薦HER2陰性MBC單藥化療方案 NCCNBreastCancerGuideline2016V1 NCCN指南推薦HER2陰性MBC聯(lián)合化療方案 CAF FACFECACECCMFDX 多西他賽 卡培他濱 GT 吉西他濱 紫杉醇 GP 吉西他濱 卡鉑 PB 紫杉醇 貝伐珠單抗 NCCNBreastCancerGuideline2016V1 晚期乳腺癌患者的一線化療方案如何選擇 對于HER2 晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌 若既往未接受過蒽環(huán)和紫杉輔助治療 通常選擇紫杉或蒽環(huán)為基礎(chǔ)的方案 一線治療可選擇單藥或聯(lián)合方案 其他藥物包括卡培他濱 長春瑞濱 吉西他濱 等 如果對于蒽環(huán)耐藥或出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物達(dá)到累積劑量或出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物的劑量限制性毒性 如 心臟毒性 并既往未用過紫杉類藥物的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者 后續(xù)化療通常選擇以紫杉類藥物為基礎(chǔ)的化療 優(yōu)選紫杉類單藥 其他可選擇的藥物包括卡培他濱 長春瑞濱 吉西他濱 等 對于在輔助治療中已經(jīng)用過紫杉類藥物 如果在紫杉類藥物輔助化療結(jié)束1年以上出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的患者 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后仍可再次使用紫杉類藥物 中國晚期乳腺癌診治專家共識 2015版 主要內(nèi)容 卡培他濱在體內(nèi)通過三步酶聯(lián)反應(yīng)被活化 卡培他濱活化過程中三個催化酶 羧基酯酶 Carboxylesterase 胞苷脫氨酶 Cyddeaminase 胸苷磷酸化酶 TP MiwaM etal EurJCancer 1998Jul 34 8 1274 81 卡培他濱代謝酶在腫瘤中濃度高于正常組織 MiwaM etal EurJCancer 1998Jul 34 8 1274 81 卡培他濱通過利用腫瘤內(nèi)高濃度胸苷磷酸化酶 TP 增加腫瘤內(nèi)5 FU濃度 模擬連續(xù)靜脈注射5 FU 胞苷脫氨酶 胸苷磷酸化酶 胸苷磷酸化酶 卡培他濱MBC關(guān)鍵注冊三期臨床研究背景 對于蒽環(huán)類治療失敗的患者 紫杉類為基礎(chǔ)的方案是標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽單藥治療是蒽環(huán)經(jīng)治患者的有效方案臨床研究提示卡培他濱單藥治療蒽環(huán) 紫杉經(jīng)治的多線治療失敗的患者緩解率仍然能達(dá)到20 26 中位生存期超過1年1 2卡培他濱因為較少引起骨髓抑制相關(guān)事件是聯(lián)合化療的理想藥物動物實驗提示紫杉類藥物能上調(diào)腫瘤組織內(nèi)TP酶 因此多西他賽與卡培他濱聯(lián)合化療有協(xié)同作用 提高抗腫瘤活性I期臨床研究確定了卡培他濱1250mg m2BIDd1 14 聯(lián)合多西他賽75mg m2 d1 Q3w 的給藥劑量 供三期臨床研究進(jìn)一步探索聯(lián)合化療XT與多西他賽100mg m2 d1 Q3w的療效和安全性的比較 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 卡培他濱MBC關(guān)鍵注冊研究目的和設(shè)計 主要目的 驗證XT組TTP優(yōu)于T組次要目的 驗證XT組較T組有更優(yōu)的ORR 兩組至少有等效OS 如果OS等效假設(shè)成立驗證XT組OS優(yōu)于T組其他目的 安全性 QOL O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 卡培他濱MBC關(guān)鍵注冊研究主要入組標(biāo)準(zhǔn) 18歲女性不可切除的局部晚期 MBC經(jīng)蒽環(huán)方案治療失敗 1處可二維測量 未經(jīng)放療的病灶肝轉(zhuǎn)移 20mm肺 皮膚和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 10mmKPS評分 70 生存預(yù)期 3個月 經(jīng)蒽環(huán)治療失敗 體力狀態(tài)好MBC O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 研究對蒽環(huán)治療失敗的定義 在接受含蒽環(huán)方案化療時 沒有改善直接進(jìn)展在經(jīng)歷 4個周期含蒽環(huán)方案化療后仍無緩解在含蒽環(huán)方案 新 輔助化療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)含蒽環(huán)方案化療獲得暫時緩解 但隨后接受同樣治療時進(jìn)展或在最后一次給藥后12個月內(nèi)進(jìn)展 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 卡培他濱MBC關(guān)鍵注冊研究主要排除標(biāo)準(zhǔn) 既往多西他賽治療 既往可以接受過紫杉醇治療 ABC MBC患者經(jīng)歷 3種化療方案近4周內(nèi)接受過中軸骨放療近4周內(nèi)接受過化療近10天內(nèi)接受過內(nèi)分泌治療有明顯的心臟病 CNS轉(zhuǎn)移跡象 對5 FU過敏 意外發(fā)生過對含聚山梨醇酯80成份的藥品或氟尿嘧啶的嚴(yán)重反應(yīng)近5年內(nèi)患過其他腫瘤 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 其他排除標(biāo)準(zhǔn) 中性粒細(xì)胞 1 5x109 L血小板 100 x109 L血清肌苷 1 5UNLALT AST ALP 5UNL血清膽紅素 1UNL O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 研究評估 基線評估項目 治療開始2周內(nèi)做心電圖 胸片 骨掃描 腫瘤評估 治療開始7天內(nèi)評估生命體征 Karnofsky體力狀態(tài)評分 血常規(guī) 血生化 尿常規(guī)腫瘤評估 WHO標(biāo)準(zhǔn) 6周一次 48周后12周一次 以及停藥的2周內(nèi) 首次有反應(yīng)的患者需在4周后確認(rèn)療效 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 統(tǒng)計學(xué)考慮 假設(shè)T組中位TTP為4 5個月 XT組延長6周 0 05 Power 80 需要454例可評估病例 假設(shè)10 的脫落率 需要入組500例患者假設(shè)ORR從45 提高到60 454例可評估病例 可以達(dá)到90 的Power O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 患者基線特征 16個國家75個中心入組511例患者 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 既往治療情況 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 蒽環(huán)類治療失敗 多發(fā)肝 肺 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 體能評分較好的患者 XT顯著延長至疾病進(jìn)展時間 疾病進(jìn)展風(fēng)險下降35 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 XT顯著延長總生存時間 死亡風(fēng)險下降23 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 兩組后續(xù)治療相似 XT組顯著提高客觀緩解率 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 WHO標(biāo)準(zhǔn) 安全性 3 4級不良事件 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 4級不適用 HFS 手足綜合癥 24 17 14 16 14 XT 減量后毒性減少 LeonardR etal AnnOncol2006 17 1379 85 報告不良事件的周期數(shù) 第二及后續(xù)周期的劑量 足量 X1 250BIDT75 共670周期 減量 X950BIDT55 共405周期 腹瀉 口腔炎 手足綜合征 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱 XT劑量減少不影響OS LeonardR etal AnnOncol2006 17 1379 85 XT 對生活質(zhì)量沒有負(fù)面影響 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 討論 在多西他賽基礎(chǔ)上加入卡培他濱降低了23 的死亡風(fēng)險 延長3個月生存期 生存優(yōu)勢在早期就已顯示出并貫穿整個研究隨訪期多西他賽單藥組的OS11 5個月與其他的三期臨床研究結(jié)果相似 OS在9 12個月之間 ORR達(dá)到30 也與之前的三期臨床研究結(jié)果一致 單藥多西他賽是一個高抗腫瘤活性的方案 沒有其他研究證明其他方案較單藥多西他賽治療MBC有生存優(yōu)勢兩組患者研究結(jié)束后使用后續(xù)化療的比例相似 70 63 聯(lián)合組多西他賽劑量減少到75mg m2 之前并未顯示足劑量多西他賽會增加死亡風(fēng)險 因此XT組較T組的生存優(yōu)勢得益于卡培他濱聯(lián)合組的不良反應(yīng)可控 較多發(fā)生手足綜合癥和胃腸道反應(yīng) 與已知安全性一致 單藥多西他賽組較多發(fā)生肌肉痛 關(guān)節(jié)痛 粒細(xì)胞減少性發(fā)熱值得注意的是從QOL調(diào)查問卷結(jié)果聯(lián)合組增加的手足綜合癥和胃腸道反應(yīng)沒有較單藥組降低生活質(zhì)量 卡培他濱MBC關(guān)鍵注冊研究小結(jié) 卡培他濱聯(lián)合多西他賽較多西他賽單藥有顯著生存獲益對于下列患者 卡培他濱聯(lián)合多西他賽是一個重要的選擇蒽環(huán)治療失敗疾病進(jìn)展迅速內(nèi)臟轉(zhuǎn)移體能狀態(tài)好卡培他濱聯(lián)合多西他賽不良反應(yīng)可控對生活質(zhì)量無負(fù)面影響 卡培他濱聯(lián)合紫杉類與紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類一線治療晚期乳腺癌具有相似療效 1 MavroudisD etal AnnOncol 2010 21 1 48 54 2 L ckHJ etal BreastCancerResTreat 2013 139 3 779 87 卡培他濱聯(lián)合紫杉類與紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類一線治療晚期乳腺癌 在ORR TTP PFS和OS方面均無顯著差異 ORR 有效率 TTP 進(jìn)展時間 PFS 無進(jìn)展生存期 OS 總生存期 AB 01 晚期一線EP方案較EC方案無療效優(yōu)勢 LangleyRE etal JClinOncol2005 23 8322 8330 1996 1999 綜合其它幾項類似研究的結(jié)果晚期乳腺癌蒽環(huán) 紫杉方案未較EC FAC顯示出生存優(yōu)勢 OS PFS LangleyRE etal JClinOncol2005 23 8322 8330 AB 01 EPvsEC安全性 EP在晚期一線較EC方案沒有療效優(yōu)勢 增加了毒性 不支持其作為晚期一線方案用于臨床試驗以外的場合 LangleyRE etal JClinOncol2005 23 8322 8330 卡培他濱聯(lián)合多西他賽與多西他賽聯(lián)合吉西他濱一線治療晚期乳腺癌具有相似療效 1 ChanS etal JClinOncol 2009Apr10 27 11 1753 60 2 SeidmanAD etal AnnOncol 2011May 22 5 1094 101 卡培他濱聯(lián)合多西他賽與吉西他濱聯(lián)合多西他賽一線治療晚期乳腺癌 在ORR TTP PFS和OS方面均無顯著差異 ORR 有效率 TTP 進(jìn)展時間 PFS 無進(jìn)展生存期 OS 總生存期 GT Xvs XT G XT組的骨髓抑制發(fā)生率顯著低于GT組 SeidmanAD etal JClinOncol2009 27 Suppl 15s Abst1000 P 0 001 76 4 30 5 28 7 7 5 8 0 0 0 小結(jié) 卡培他濱聯(lián)合多西他賽是蒽環(huán)治療失敗 疾病進(jìn)展迅速 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 體能狀態(tài)好MBC患者的重要選擇卡培他濱聯(lián)合紫杉類與紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類一線治療晚期乳腺癌具有相似療效EP在晚期一線沒有療效優(yōu)勢 增加了毒性 不支持其作為晚期一線方案用于臨床試驗以外的場合卡培他濱聯(lián)合多西他賽與吉西他濱聯(lián)合多西他賽一線治療晚期乳腺癌 在ORR TTP PFS和OS方面均無顯著差異 卡培他濱聯(lián)合多西他賽骨髓抑制發(fā)生率顯著低于吉西他濱聯(lián)合多西他賽 主要內(nèi)容 卡培他濱相關(guān)手足綜合癥發(fā)生率 關(guān)鍵注冊研究聯(lián)合組HFS發(fā)生率65 3級HFS發(fā)生率24 卡培他濱引起HFS的可能機(jī)制 卡培他濱引起HFS的確切機(jī)制尚不清楚 觀點1 認(rèn)為是5 fu的代謝產(chǎn)物而非5 fu本身導(dǎo)致觀點2 認(rèn)為由于皮膚的胸苷磷酸化酶和二氫嘧啶脫氫酶高表達(dá) 這可能導(dǎo)致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積 造成HFS發(fā)生率的增加觀點3 認(rèn)為卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng) 汗腺 排出 而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多 在這些部位進(jìn)行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因觀點4 認(rèn)為HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運豐富及局部壓力 溫度較高有關(guān)觀點5 基于HFS的病理表現(xiàn) 考慮是一種炎性反應(yīng) 可能和環(huán)氧化酶 COX 2 過表達(dá)有關(guān) J CancerInvest 2002 20 1 3 10 EurJOncolNurs 2004 8 Suppl1 s31 40 JOncolPharmPractice 2006 12 3 131 141 JClin Pharmaeokinet 2006 45 6 567 592 JCancerResClinOncol 2010 分級標(biāo)準(zhǔn) NCI分級標(biāo)準(zhǔn)WHO分級標(biāo)準(zhǔn)加拿大國立研究所CTC常用毒性分級標(biāo)準(zhǔn) NCI分級標(biāo)準(zhǔn) Nagore E etal AmericanJournalofClinicalDermatology 2000 1 225 234 Blum J L etal JournalofClinicalOncology 1999 17 485 493 TURANDOT試驗的亞組分析 Cox比例風(fēng)險分析手足綜合癥的發(fā)生與療效的關(guān)系 無進(jìn)展生存時間和總生存時間的Cox比例風(fēng)險模型 手足綜合癥 時依協(xié)變量 多變量模型的重要基線因子 所有模型中的ECOG評分 0對比1 2 兩個總生存時間模型中的雌激素受體 孕激素受體狀態(tài) 任何陽性對比其他 不論是否考慮手足綜合癥分級 手足綜合癥的發(fā)展均與無進(jìn)展生存時間和總生存時間的延長有強(qiáng)烈的相關(guān)性 單變量分析 在患手足綜合癥的患者中 進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低超過40 在多變量分析中危險比為0 56 而總生存時間的風(fēng)險降低超過55 在多變量分析中危險比為0 44 總生存時間的風(fēng)險下降度隨手足綜合癥等級的增高而增高 1 Langetal LancetOncol2013 在研究治療前3個月內(nèi)患有手足綜合癥的92例患者中 界標(biāo)之后的中位無進(jìn)展生存時間為10個月 95 CI6 2 13 4個月 而在前3個月期間未患有手足綜合癥的123例患者中 該值為6 2個月 95 CI5 0 8 3個月 雙邊log rank檢驗 P 0 0026 早期發(fā)生HFS患者較無早期HFS有更好的無進(jìn)展生存時間 無進(jìn)展生存比例 早期HFS N 92 無早期HFS N 123 事件 n 中位值 月風(fēng)險比 95 CI 早期HFS N 92 無早期HFS N 123 月 風(fēng)險患者 Langetal LancetOncol2013ZielinskiC etal SABCS2014 AbstractP3 6 10 卡培他濱相關(guān)手足綜合癥的管理 根據(jù)級別暫停和調(diào)整劑量藥物治療局部護(hù)理 卡培他濱劑量調(diào)整方案 希羅達(dá) 中文說明書 化療引起的手足綜合征藥物治療和物理治療 1 朱京京 錢金芳 傅健飛