高血壓的藥物治療

高血壓的藥物治療高 血 壓 不僅是獨(dú)立的疾病，而且是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。已有大量的證據(jù)表明，降壓治療可以降低心血管急性事件發(fā)生。如何提高降壓療效，減少并發(fā)癥，改善生活質(zhì)量，世界衛(wèi)生組織、高血壓聯(lián)盟、世界各國(guó)都制定了基本原則相似的高血壓防治指南，制定及不斷修正了降壓藥物的合理用藥方案，以提高高血壓的療效。 一、 氯沙坦與福辛普利、卡托普利氯沙坦與福辛普利、卡托普利治療老年高血壓病2-3級(jí)是安全有效的，氯沙坦和福辛普利、卡托普利一樣除了有效地降低體循環(huán)阻力外，還可調(diào)節(jié)腎內(nèi)血UAER減少以及Cr-C腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)增加。老年高血壓2-3級(jí)常伴有不同程度的靶器官損害，早期腎功能受損往往血肌ff水平不高，即所謂的肌配盲區(qū)，但GFR已經(jīng)減低。此時(shí)在選擇治療高血壓病老年患者的藥物時(shí)，兼顧減少微量白蛋白提高GFR，保護(hù)了腎功能即發(fā)揮了保護(hù)心腦等其它靶器官作用。JNC 7 也明確指出，ACEI在高血壓治療中，對(duì)合并心力衰竭、心肌梗死、慢性腎病、預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)患者擁有強(qiáng)的適應(yīng)癥，SAVE臨床試驗(yàn)證明，卡托普利使AMI總死亡率的危險(xiǎn)性下降19%。 FAMIS研究顯示，ACEI(福辛普利一蒙諾)可使心肌梗死死亡率和嚴(yán)重心力衰竭的發(fā)生率下降43%。血管緊張素受體拮抗劑(ARB)具有ACEI類似的作用，JNC 7 在肯定ARB降壓效益同時(shí)，還可以作為對(duì)ACEI不能耐受的替代藥物。微量白蛋白尿既是高血壓血管重塑的指標(biāo)，又是老年人高血壓病靶器官損害的發(fā)病率及死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，GFR是腎損害的早期信號(hào)，氯沙坦不良反應(yīng)發(fā)生率低，少有頭昏、疲乏等輕度低血壓反應(yīng)(1.9%)，未見(jiàn)有咳嗽。長(zhǎng)半衰期的ACEI(福辛普利)與ARB具有恒定血藥濃度，更適合老年高血壓血壓波動(dòng)大、易并發(fā)靶器官損害的特點(diǎn)，使治療的血壓谷/峰比相對(duì)穩(wěn)定?？ㄍ衅绽哂薪祲盒Ч?、半衰期(2-4h )短的特點(diǎn)，它的血藥濃度不如前二者穩(wěn)定，腎內(nèi)異常血液動(dòng)力學(xué)不利于更好改善腎功能。Weber等研究認(rèn)為長(zhǎng)期使用氯沙坦具有緩慢的降壓作用，適合老年人高血壓血壓波動(dòng)大的特點(diǎn)。本研究表明，氯沙坦和福辛普利、卡托普利一樣除了有效地降低體循環(huán)阻力外，還可調(diào)節(jié)腎內(nèi)血管使UAER減少以及腎小球?yàn)V過(guò)率增加，前兩者比后者在腎內(nèi)作用更為顯著。另外，氯沙坦的代謝產(chǎn)物65%從腸道中排泄。福辛普利可通過(guò)代謝產(chǎn)物肝、腎兩種途徑清除，從而減輕腎臟排泄負(fù)荷，同時(shí)可較好地預(yù)防腎功能損害，一“。而卡托普利則不具有這種代謝特點(diǎn)。Chan等研究表明氯沙坦對(duì)老年高血壓患者有良好的療效，能有效地逆轉(zhuǎn)左室肥厚。氯沙坦消除Ang 作用后，擴(kuò)張外周血管，減輕前后負(fù)荷，使心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)得到改善，能發(fā)揮相似于ACEI的作用，有效地預(yù)防心血管事件的發(fā)生，而且，氯沙坦安全性好，血藥濃度相對(duì)恒定，費(fèi)用適當(dāng)，給藥次數(shù)簡(jiǎn)單，能增加病人的順應(yīng)性，適合老年高血壓病人易發(fā)生心力衰竭的特點(diǎn)。因此，在治療老年高血壓時(shí)已成為具有吸引力的藥物，被老年人廣泛接受。鈣拮 抗 劑 對(duì)腎臟的保護(hù)作用主要通過(guò)降低體循環(huán)血壓進(jìn)而改善腎小球的“高壓、高流量、高濾過(guò)”來(lái)達(dá)到的。這種保護(hù)作用屬純粹的壓力相關(guān)性獲益。它們對(duì)腎保護(hù)昨用的大小主要取決于其降壓的幅度與降壓的質(zhì)量。因此，就單藥治療而言，降壓幅度大且能24 h平穩(wěn)降壓的鈣拮抗劑，對(duì)腎臟的保護(hù)作用肯定優(yōu)于那些降壓幅度小且降壓平穩(wěn)度差的鈣拮抗劑。不過(guò)，在目前強(qiáng)調(diào)通過(guò)聯(lián)合用藥使血壓達(dá)標(biāo)且平穩(wěn)的背景下，各種鈣拮抗劑，包括短效心痛定都可能有其用途。二、 鈣劑 鈣離子拮抗劑(CCBs)包括二氫毗陡類和非二氫毗陡類，兩者均可通過(guò)血流動(dòng)力影響高血壓患者的腎小血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，但非二氫毗陡類的作用較輕。腎功正常時(shí)腎臟可通過(guò)腎小血管自動(dòng)調(diào)節(jié)保持腎血流、腎小球內(nèi)壓和腎小球?yàn)V過(guò)率恒定。CCBs的作用主要擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈。腎功能損害早期，用CCBs后血壓下降，人球小動(dòng)脈代償性擴(kuò)張，腎小球?yàn)V過(guò)率可維持正常，使升高的肌配下降。美國(guó)腎臟與高血壓研究(AASIC)證實(shí)氯氨地平短期防止腎小球?yàn)V過(guò)功能減退的作用較好。但長(zhǎng)期腎小球?yàn)V過(guò)率增高損害腎臟，高血壓腎硬化時(shí)腎功能失去代償，最后必將出現(xiàn)腎功惡化。有報(bào)告稱氯氨地平使高血壓腎硬化患者的腎功能惡化;但最新報(bào)告稱ARB與氯氨地平合用減少尿蛋白比單用ARB好。非二氫毗pQ類如地爾硫卓、維拉帕米等對(duì)血流動(dòng)力影響較小，因而較二氫毗嚨類CCB好。無(wú)論是哪類CCB，重要的是最好與ACEI或ARBs合用療效更好。ACEI和ARBs的作用與CCBs相反，主要擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，使腎小球內(nèi)壓下降，這對(duì)腎臟起到了良好的保護(hù)作用。1. 對(duì)高血壓病患者腎臟保護(hù)最重要也最有效的措施是有效地控制血壓，二氫毗吮類鈣拮抗劑的降壓作用顯著強(qiáng)于非二氫毗Pt類。2. 有效地控制血壓并非保護(hù)腎臟的孤立因素，高血壓病患者腎損傷的程度與腎小球高壓和(或)腎小球肥厚的程度的關(guān)系比血壓升高的水平更密切，盡管控制高血壓可保護(hù)腎功能，但改善腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)，抑制腎內(nèi)高壓力、高灌注、高增殖才能提供更好、更全面的腎保護(hù)作用。在這方面，不同類型的鈣拮抗劑作用有區(qū)別。多數(shù)二氫毗嚨類鈣拮抗劑主要擴(kuò)張人球小動(dòng)脈，對(duì)出球小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用很小，結(jié)果全身血壓可能更多地傳導(dǎo)至腎小球，使腎血漿流量增加、濾過(guò)壓升高，對(duì)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓的影響則取決于全身血壓的降低和壓力傳輸之間的凈效應(yīng)。非二氫毗AZ類如地爾硫卓、維拉帕米對(duì)人、出球小動(dòng)脈均有擴(kuò)張作用，可降低腎毛細(xì)血管內(nèi)壓，抑制高血壓引起的腎內(nèi)“三高”現(xiàn)象強(qiáng)于二氫毗吮類，更好地保護(hù)腎功能。3. 除血流動(dòng)力學(xué)因素外，鈣拮抗劑可能還通過(guò)其他機(jī)制對(duì)腎臟發(fā)揮保護(hù)作用，如抑制系膜細(xì)胞增生和蛋白合成，抑制腎單位肥大;阻斷血管緊張素I的促系膜對(duì)血液大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、捕獲作用;抑制生長(zhǎng)因子的促有絲分裂作用等，在這些方面，非二氫毗咤類的作用強(qiáng)于二氫毗咤類。臨床研究也證實(shí)，非二氫毗AA類拮抗劑的腎保護(hù)作用比二氫毗嚨類強(qiáng)，而且還有與其降血壓作用無(wú)關(guān)的降低蛋尿、延緩糖尿病腎病惡化的作用。4. 短效二氫毗咤類鈣拮抗劑對(duì)腎臟的保護(hù)作用遠(yuǎn)遜于長(zhǎng)效制劑。總之 ，對(duì)高血壓病患者腎臟的保護(hù)，應(yīng)根據(jù)是否合并腎損害、腎損的程度(尤其是蛋白尿、血肌配).并存癥(特別是糖尿病、高尿酸血癥等)選擇合適的鈣拮抗劑。鈣離子拮抗劑(CCBs)可選擇性擴(kuò)張人球小動(dòng)脈，服藥后腎小球血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率維持不變或增加，這對(duì)保護(hù)腎功能是有益的。然而，一些資料提示腎血流量增加可通過(guò)升高腎小球?yàn)V過(guò)壓而加速腎小球硬化的進(jìn)程。一些新研發(fā)的具有腎血管選擇性的CCBs能同等程度的擴(kuò)張入球及出球小動(dòng)脈，在增加腎血流量的同時(shí)不升高腎小球?yàn)V過(guò)壓，可能對(duì)腎功能有保護(hù)作用。目前尚無(wú)證據(jù)顯示長(zhǎng)期服用CCBs可損害腎功能。長(zhǎng)期服用CCBs是安全的，但對(duì)有腎功能損害的高血壓患者應(yīng)首選ACEI，如血壓控制不良，再加用CCBs。聯(lián)合治療是血壓達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵：在大多數(shù)抗高血壓試驗(yàn)中，為使血壓達(dá)標(biāo)，均使用兩種或兩種以上降壓藥，如英國(guó)糖尿病前瞻性研究(UKPDS)，糖尿病合適控制血壓試驗(yàn)(ABCD)，血壓目標(biāo)研究(HOT)，非洲美國(guó)人腎臟病與高血壓研究(AASK)，厄貝沙坦糖尿病腎病試驗(yàn)(IDNT)，VAI。UE等試驗(yàn)使用了24種降壓藥。聯(lián)合治療組合方案優(yōu)劣比較；ASCOT隨機(jī)用基礎(chǔ)氨氯地平或阿替洛爾治療，血壓未達(dá)標(biāo)的分別加培哚普利或芐氟噻嗪。結(jié)果氨氯地平培哚普利的組合方案明顯降低心血管事件，優(yōu)于阿替洛爾芐氟噻嗪的組合方案。收縮期高血壓聯(lián)合治療避免心血管事件試驗(yàn)(ACCOMPI，1SH)是真正意義上的第一個(gè)初始聯(lián)合治療收縮期高血壓的臨床試驗(yàn)，比較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)+氨氯地平和ACEI+利尿劑的組合方案的效果。結(jié)果，ACEI+氨氯地平組合方案優(yōu)于后者，明顯降低了復(fù)合心血管事件J。但ACEI為基礎(chǔ)的組合方案不一定完全適合于中國(guó)高血壓患者的治療，中國(guó)病人對(duì)ACEI耐受性值得思考，其咳嗽發(fā)生率1030，香港報(bào)道達(dá)50。該試驗(yàn)入選的對(duì)象是以老年人為主的收縮期高血壓患者。對(duì)伴危險(xiǎn)因素的輕中度高血壓患者是否同樣有益，尚需進(jìn)一步研究。CHIEF是國(guó)家十一五科技支撐計(jì)劃課題，是國(guó)家科技部立項(xiàng)和資助的項(xiàng)目，是國(guó)際上第一個(gè)以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療大型綜合干預(yù)臨床試驗(yàn)，包括了起始小劑量聯(lián)合降壓、適度調(diào)脂和生活方式綜合干預(yù)。150家單位聯(lián)合攻關(guān)，計(jì)劃隨機(jī)12 000例高血壓伴心血管危險(xiǎn)因素的患者，起始用小劑量氨氯地平(安內(nèi)真25 mgd)+替米沙坦(安內(nèi)強(qiáng)40 mgd)或氨氯地平(25 mgd)+復(fù)方阿米洛利(安內(nèi)亞半片d)，如血壓未達(dá)標(biāo)，研究藥物可逐漸加鼉，此后未達(dá)標(biāo)還可加其他降壓藥。主要研究終點(diǎn)是心血管事件。計(jì)劃治療隨訪34年，預(yù)期氨氯地平+替米沙坦組合治療方案血壓控制率達(dá)到75以上，可能進(jìn)一步降低心血管事件，減少糖尿病的發(fā)生危險(xiǎn)和改善生活質(zhì)量。氨氯地平降壓作用強(qiáng)，減少心血管事件證據(jù)明確。替米沙坦為長(zhǎng)效血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，保護(hù)靶器官作用較強(qiáng)對(duì)糖脂代謝無(wú)不良影響，且無(wú)咳嗽等不良反應(yīng)，最近發(fā)布的腦卒中二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)(PROFESS)結(jié)果提示，替米沙坦與安慰劑比較，可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)12。故氨氯地平與替米沙坦聯(lián)合應(yīng)用，可能是一種適合中國(guó)高血壓患者的最佳治療方案。CHIEF研究于2006年中標(biāo)，2007年3月啟動(dòng)研究，10月開(kāi)始隨機(jī)治療病人，至2008年7月20日已隨機(jī)治療患者8000例，計(jì)劃于2008年12月前完成隨機(jī)任務(wù)12 000例，研究結(jié)束于2011年。屆時(shí)將對(duì)氨氯地平+替米沙坦組合方案的優(yōu)勢(shì)做出循證評(píng)估。最近德國(guó)專家發(fā)表了“以二氫毗啶類CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療心血管高?；颊叩母哐獕河行Ч芾怼钡奈恼?，也提出以二氫吡啶類CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，對(duì)慢性腎病、糖尿病、冠心病等心血管高?；颊呔赡苁沁m用的。高血壓是重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。預(yù)防腦卒中是我國(guó)心血管病防治的重點(diǎn)，降壓治療是預(yù)防腦卒中的根本。而聯(lián)合治療是降壓達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵，以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療符合國(guó)情，二氫吡啶CCB氨氯地平+替米沙坦聯(lián)合治療方案可能是最佳優(yōu)化方案之一，期待我國(guó)CHIEF研究的驗(yàn)證。三、 受體阻滯劑高血壓病本身是一個(gè)發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，至今尚未完全明了的一個(gè)緩慢進(jìn)展的心血管綜合征。在評(píng)價(jià)某一類藥物的治療時(shí)，無(wú)論是傳統(tǒng)的前瞻性隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)還是現(xiàn)代的薈萃分析方法，都有可能存在偏差。Lindholm的薈萃分析主要納人了老年高血壓患者，而且將主要是阿替洛爾的研究結(jié)果擴(kuò)大到所有的R受體阻滯劑，以偏概全，在方法學(xué)上可能存在缺陷。關(guān)于受體阻滯劑降壓地位的爭(zhēng)論，可能還會(huì)繼續(xù)下去。2006年3月在土耳其召開(kāi)的高血壓防治討論會(huì)上，與會(huì)專家對(duì)Lindholm等薈萃分析的共識(shí):(1)凡屬無(wú)合并癥的高血壓患者，可將0受體阻滯劑用作二線藥物;(2)心肌梗死后、心絞痛心力衰竭的高血壓患者必須用R受體阻滯劑;(3)對(duì)新發(fā)高血壓患者，要避免用阿替洛爾，但可改用卡維地洛、比索洛爾和美托洛爾。許多大規(guī)模臨床治療試驗(yàn)，例如美托洛爾與噬嗦利尿劑研究(MAPHY)、香港前瞻性糖尿病研究(UKPDS)、卡托普利預(yù)防研究CAPP、新舊藥比較研究(STOP-2)，已經(jīng)充分說(shuō)明R受體阻滯劑可作為一線降壓藥物。Bplt薈萃分析顯示，受體阻滯劑在降低血壓和心血管危險(xiǎn)方面與鈣拮抗劑或轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACED相當(dāng)。在另一項(xiàng)比較受體阻滯劑與ACEI或二氫毗吮類鈣拮抗劑治療高血壓臨床試驗(yàn)的薈萃分析中(Staessen, 2001)，也顯示受體阻滯劑有相似的心血管保護(hù)作用，在減少心肌梗死和心臟性碎死方面甚至更有益。受體阻滯劑的降壓效果并不是特別明顯，然而其卻是高血壓病治療以及其他心血管病治療中的重要藥物。首先，高血壓病的官的損害，其中交感神經(jīng)興奮對(duì)于靶器官，特別是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。因此1，阻滯劑對(duì)靶器官的保護(hù)有著重要的作用。其次，很多降壓藥可以反射性的興奮交感神經(jīng)。合用PI受體阻滯劑，可以更有效的降壓，同時(shí)減少藥物的不良反應(yīng)。因此，在高血壓病的治療中，受體阻滯劑的應(yīng)用有著重要的地位，其重要地位不僅僅表現(xiàn)在降壓效果，而且對(duì)于靶器官的遠(yuǎn)期保護(hù)作用。個(gè)人觀點(diǎn)，若患者無(wú)明顯禁忌癥，都可以加用受體阻滯劑治療主要危害表現(xiàn)為靶器。參考文獻(xiàn)1 季洪贊，吳曉尉，楊俊中 氯沙坦與福辛普利、卡托普利對(duì)老年高血壓患者腎功能保護(hù)的對(duì)比臨床研究 高血壓雜志2005年5月第13卷第5期Chin J Hypertension, May 2005,Vol. 13 No 52 孫新甫，李儉春，吳壽嶺 不同類型鈣離子拮抗劑對(duì)高血壓病患者的腎功能作用是否一致 高血壓雜志2005年5月第13卷第5期Chin J Hypertension, May 2005, Vol. 13 No 53 王文 以鈣