不寧腿綜合征發(fā)病機制及診療進展

不寧腿綜合征發(fā)病機制及診療進展唐黎黎 不寧腿綜合征的定義 發(fā)病機制尚不明確 沒有明確定義是一種主觀癥狀 從字面看 是一種一刻不得安寧的腿部癥狀 病人常抱怨有一種難以抑制的內(nèi)在沖動想要移動患肢 通常是腿部 88 病人同時有難以言喻的不舒服感覺 如麻 脹 緊 酸 癢 灼熱 螞蟻爬感等 特點 靜息時明顯 夜間睡眠時加重 活動下肢后可暫時緩解 RestlessLegsSyndrome RLS RSL是一種常見的感覺運動障礙性疾病夜間睡眠或安靜時出現(xiàn)雙下肢難以名狀的不適感 迫使捶打 活動雙腿 下床走動以緩解癥狀 是導致睡眠障礙最常見的原因之一 RLS的醫(yī)學史 1685年 最早的描述 由ThomasWillis以拉丁文記載了相關(guān)癥狀 當這些人躺在床上準備睡眠的時候 上下肢的肌腱跳躍抽動 肢體的每一部分都不安的抖動 就像他們處在巨大的痛苦之中一樣 TheLondonPracticeofPhysick 1stedn 19世紀 Wittmaack進一步認為該病癥與焦慮癥密切相關(guān) RLS的醫(yī)學史 1945年 CarlEkbom提出了 RestlessLegsSyndrome RLS 這一名稱 并清楚界定了這一癥候群的臨床癥狀 1995年 國際不寧腿綜合征研究組發(fā)表了診斷不寧腿綜合征的基本要素 2003年 美國國立衛(wèi)生研究院和國際不寧腿綜合征研究組對診斷標準進行了修訂 RLS的醫(yī)學史 2006年 在 EuropeanJournalofNeurology 雜志EFNS發(fā)表了RLS和周期性睡眠性肢動癥的診治指南2009年 在 中華神經(jīng)科雜志 發(fā)表了中國的 不寧腿綜合征的診斷標準和治療指南 RLS 任何年齡段均可起病 隨年齡增加患病率升高女性多于男性 男女比例約為1 2慢性病程 病程可以有波動臨床醫(yī)師認識不足 早期誤診和漏診率高 TheRESTGeneralPopulationStudy RLSsufferersN 416 19 未尋求診治 81 咨詢醫(yī)師 25 未診斷 75 診斷 94 誤診 6 診斷為RLS RLSsufferers 患者RLS癥狀出現(xiàn)至少每周2次 并且對生活質(zhì)量產(chǎn)生中度到重度的影響 ALLenRP etal ArchIntemMed 2005 165 1286 1292 認識不足 易漏診 誤診 原因 診斷依賴病史 目前無簡單有效的檢測方法來幫助診斷患者給出的非特異性 單一的描述 常使醫(yī)生診斷為其他常見疾病 睡不著覺 易醒 睡眠差 腿上不舒服 腿上疼痛 RLS對患者的危害 影響睡眠 入睡困難 睡眠難以維持 睡眠質(zhì)量差日間功能減退 疲憊乏力 工作易出錯容易出現(xiàn)抑郁 焦慮等情緒障礙影響生活質(zhì)量健康狀況惡化發(fā)生認知功能障礙 已有疾病難以控制 糖尿病 高血壓病 妊娠婦女易出現(xiàn)并發(fā)癥 尿毒癥患者預后變差甚至致死 HeningW etal SleepMed 2004 5 237 346 ALLenRP etal ArchIntemMed 2005 165 1286 1292 SevimS etal Neurology 2003 61 1562 1569 流行病學 一般人群患病率為7 2 11 5 亞洲人群患病率低于西方國家日本4 6 韓國12 1 新加坡 1 患病率差異大 國內(nèi)目前尚無RLS患病率研究 流行病學 歐美國家常見 5 10 患者RLS癥狀每周至少出現(xiàn)2次 并且對生活質(zhì)量產(chǎn)生中度到重度影響 HeningW etal SleepMed 2004 5 237 346 ALLenRP etal ArchIntemMed 2005 165 1286 1292 流行病學 亞洲地區(qū)比例較低 歐美國家RLS患病率 RLS年齡分布和流行病學 ALLenRP etal ArchIntemMed 2005 165 1286 1292 臨床表現(xiàn) 部位 發(fā)生于下肢的一種自發(fā)的 難以忍受的 痛苦的異常感覺 以腓腸肌最常見 大腿 足部或上肢偶爾也可以出現(xiàn) 通常為對稱性 異常感覺 下肢深部或骨頭內(nèi)撕裂 蠕動 刺痛 燒灼 瘙癢感 持續(xù)數(shù)秒或1分鐘 反復發(fā)生 患者往往形容 沒有一個舒適的地方可以放好雙腿 有一種急迫的強烈要運動的感覺 強迫性動作 患者被迫踢腿 活動關(guān)節(jié)或者按摩腿部 并導致過度活動 休息時出現(xiàn)癥狀 活動可以部分或者完全緩解癥狀 一夜數(shù)次發(fā)生 具有典型的晝夜規(guī)律 多出現(xiàn)在晚上和上半夜 發(fā)作高峰在午夜與凌晨3點之間 失眠是其必然的結(jié)果 對患者精神狀態(tài) 認知功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響 臨床表現(xiàn) 睡眠中周期性肢動 PLM 大多數(shù)患者伴發(fā) 發(fā)生在快速動眼相睡眠期的單側(cè)或雙側(cè)下肢周期性反復出現(xiàn)刻板樣不自主運動 形式多樣 典型為大趾節(jié)律性背伸及踝部背曲 偶有髖膝屈曲 類似巴彬斯基征 可將患者驚醒 周期性肢動指數(shù)增高可支持RLS RLS臨床特征和診斷 睡眠相關(guān)癥狀腿部難以描述的不適感疼痛不能靜息 被迫運動不能獲得舒適感精力耗竭 疲乏腿部抽動日間過度睡眠其他癥狀 患者主訴癥狀 43 4 27 0 21 4 11 8 11 1 10 2 9 3 6 0 15 8 RLS臨床特征和診斷 2003年AllenRP提出四項基本診斷標準 三項支持性臨床特點 三項相關(guān)的臨床特點四項標準被迫活動下肢 通常伴有或者起因是下肢難以形容的感覺異常和不適休息時或不活動時被迫活動或者感覺異常開始或加重通過活動 例如走動或拉伸 能部分或完全減輕被迫活動或者感覺異常 而且這種緩解作用能至少持續(xù)到活動結(jié)束被迫活動或感覺異常在傍晚或夜間重于白天 或者僅發(fā)生在傍晚或夜間 RLS臨床特征和診斷 支持點家族史 約50 患者有陽性家族史幾乎所有患者使用多巴胺能藥物治療有效患者在睡眠中或醒時出現(xiàn)周期性肢動 臨床相關(guān)特點臨床病程多樣 在輕度患者中波動 在中重度患者中為慢性進展性睡眠障礙 白天疲倦乏力除鐵缺乏 懷孕 終末期腎病等原發(fā)病外 查體和輔助檢查無異常 中國2009年 不寧腿綜合征的診斷標準和治療指南 臨床診斷依據(jù) 必須具備下面4個臨床特點 因腿部不適引發(fā)的腿部活動休息后 坐和躺 可使癥狀出現(xiàn)或加重持續(xù)活動可使癥狀部分或完全緩解夜間癥狀加重支持診斷證據(jù)陽性家族史者周期性肢體運動多巴胺能藥物治療有效 鑒別診斷 夜間腿肌痙攣 夜間突發(fā)的肌肉痙攣 伸展腿部 站立 走動可使癥狀緩解 有明顯的肌肉疼痛 而不是感覺異常 可觸及痙攣肌肉 靜坐不能 應用多巴胺受體阻斷劑后因為內(nèi)心不安寧而出現(xiàn)坐立不安 常伴輕度錐體外系癥狀 無家族史 無晝夜節(jié)律變化 很少影響睡眠 鑒別診斷 焦慮癥 以焦慮情緒為主要表現(xiàn) 常伴有頭痛 胸悶 心悸 呼吸困難 口干 出汗 尿頻 運動性不安 無晝夜節(jié)律 活動后癥狀不能緩解 周圍神經(jīng)病變 多有壓迫 外傷 骨折 腫瘤 炎癥 糖尿病 鉛中毒等病史 病變范圍符合神經(jīng)分布 有明確的感覺和運動功能異常 一般不引起腿部活動 無晝夜節(jié)律 活動后癥狀不能緩解 RLS發(fā)病機制假說 RLS 家族 基因 鐵缺乏 帕金森病 繼發(fā)因素 腎臟疾病 周圍神經(jīng)病 腦 脊髓功能異常 妊娠 遺傳因素 50 92 原發(fā)性RLS有陽性家族史 RLS在單卵雙胎孿生子中的發(fā)病率有很高的一致性 在一項對12對單卵雙胎孿生子的研究中有10對呈現(xiàn)出RLS發(fā)病一致性 表明遺傳因素與RLS的發(fā)生發(fā)展有關(guān) 可疑基因為12q 14q和19q 與CAG三核苷酸重復序列有關(guān) RLS基因?qū)W特征 中樞多巴胺通路失調(diào) 支持RLS中樞多巴胺通路失調(diào)的證據(jù)TurjanskiNetal PET顯像RLS尾狀核 殼核18F DOPA攝取降低 RuottinenHMetal 18F DOPAPET顯像PLMD RLS患者尾狀核 殼核攝取率88 89 反應多巴脫羧酶活性 RuottinenHMetal Neurology 2000TurianskiNetal Neurology 1999 中樞多巴胺通路失調(diào) RLS經(jīng)顱磁刺激 TMI 短潛伏期皮質(zhì)內(nèi)抑制 SICI 較正常組織顯著減少 提示皮層興奮性增加 多巴胺受體激動劑卡麥角林 Carbergoline 增加RLSTMI引起的SICI RLS源于多巴胺通路失調(diào) NardoneRetal ActaNeurolScand2006 中樞多巴胺通路失調(diào) 多巴胺能A11細胞 A11區(qū)位于下丘腦 與睡眠相關(guān)核團毗鄰 是脊髓多巴胺能纖維聯(lián)系的唯一區(qū)域 6 羥多巴胺 小鼠A11細胞毀損 D2 D3受體表達下降 均導致小鼠運動增加 制造RLS動物模型 羅匹尼羅 Ropinirole 治療有效 RLS發(fā)生與A11區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元相關(guān) 黑質(zhì)致密部的病理檢查沒有發(fā)現(xiàn)多巴胺的減少 中樞神經(jīng)其他多巴胺通路而不是黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路的神經(jīng)元退變與RLS發(fā)病密切相關(guān) ZhaoHetal JNeurosciRes 2007 腦皮質(zhì)功能異常 高分辨率3DMRI 優(yōu)化體素形態(tài)學研究 optimizedvoxel basedmorphometry RLS雙側(cè)初級感覺運動皮質(zhì)灰質(zhì)容積減少 波及左側(cè)初級運動皮質(zhì) UnrathA etal MovementDisorder 2007 腦白質(zhì)異常 部分各項異性 Fractionalanisotropy FA 評估白質(zhì)完整性 初級 次級運動皮質(zhì) 感覺運動皮質(zhì)和基底節(jié)聯(lián)系白質(zhì)纖維FA降低 UnrathA etal MovementDisorder 2007 脊髓功能異常 局灶性脊髓傳遞通路異?；蛘呒顾钃p傷脊髓上位神經(jīng)元對脊髓發(fā)放抑制沖動的作用缺失脊髓屈肌反射敏感性增高 引起PLM 周期性肢動 中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺減少可能是引起脊髓上抑制性沖動減少的原因 脊髓H 反射異常 PLMs periodiclimbmovements 周期性肢動表現(xiàn)為不自主的重復的腿部抽動 通常多發(fā)生在睡眠時 一分鐘內(nèi)科重復多次 單側(cè)或雙側(cè)均可出現(xiàn) 但該表現(xiàn)非RLS特有 PLM患者H 反射晚期抑制減弱 RLS脊髓水平抑制減弱 H反射是脊髓單突觸反射 代表脊髓前角運動神經(jīng)元的興奮性 RijsmanRMetal ClinicalNeurophysiology2005 鐵異常 鐵缺乏 多巴胺能異常 其他神經(jīng)遞質(zhì) 阿片 谷氨酸 組氨酸等異常 RLS AllenRPetal Movementdisorder2007 ID導致RLS動物及細胞模型 鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體輔助因子 鐵攝取障礙可影響多巴胺系統(tǒng)功能 下肢循環(huán)障礙 對RLS患者進行腓腸肌活檢 發(fā)現(xiàn)67 6 的患者有血管炎性改變 內(nèi)皮細胞腫脹或內(nèi)膜增厚 甚至血管閉塞壞死 周圍炎性細胞浸潤和肌束間結(jié)締組織增生 體外反搏增強法改善全身的血液循環(huán)對RLS有效 肢體血液循環(huán)障礙可能是導致RLS感覺癥狀的原因 妊娠 繼發(fā)性因素 尿毒癥 終末期腎功能不全RLS PLM6 6 62 高磷酸血癥 低甲狀旁腺素 低血紅蛋白與尿毒癥合并RLS PLM相關(guān) 糾正貧血 使用促紅素 透析 腎移植使RLS癥狀改善 周圍神經(jīng)病變DM周圍神經(jīng)病合并RLS8 8 多發(fā)性周圍神經(jīng)病合并RLS5 2 感覺傳入通路障礙在RLS發(fā)病中起重要做用 許多RLS患者感覺和運動神經(jīng)傳導速度異常 神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)RLS患者的軸索有輕度萎縮 與帕金森病的關(guān)系 Tan 2002 125PD患者0 8 RLS一樣表現(xiàn)0例符合IRLSSG標準Krishnan 2003 126PD患者7 9 RLS一樣表現(xiàn)Ondo 2002 303PD患者20 8 RLS一樣表現(xiàn) RLS和PD為兩種病理過程 PD患者可有RLS樣表現(xiàn) 多為繼發(fā)現(xiàn)象 符合診斷標準者少 原發(fā)性RLS患者并不增加PD患病風險 RLS的治療 一般治療 改善睡眠衛(wèi)生習慣 建立規(guī)則的睡眠模式 避免接觸影響睡眠的因素 如酒精 咖啡 適度運動 松弛療法 按摩 生物電反饋等 原發(fā)性RLS的藥物治療 AASM 美國睡眠障礙協(xié)會 多巴胺能藥物為一線用藥中重度患者推薦使用多巴胺受體激動劑 RLS的治療 繼發(fā)性RLS的治療首先治療病因如缺鐵者補鐵 避免誘發(fā)或加重RLS的藥物 如抗抑郁藥 多巴胺受體拮抗劑等 RLS的治療 RLS的治療 RLS治療藥物 左旋多巴 8項隨機對照研究證實左旋多巴 多巴脫羧酶抑制劑有效性首劑100 300mg睡前服用 3小時后可加服第二劑改善運動和感覺癥狀評分 PLMS和生活質(zhì)量評分癥狀加重 癥狀反彈癥狀加重 80 出現(xiàn) RLS患者在下午 傍晚及休息后更快發(fā)病 服藥后癥狀緩解時間縮短 癥狀波及手臂及軀干 大劑量左旋多巴 低血清鐵易引發(fā) 機制與紋狀體D1受體過度刺激有關(guān) 可嘗試多巴受體激動劑 癥狀反彈 25 出現(xiàn) 晨間感覺癥狀 運動癥狀加重 可嘗試控釋片 RLS治療藥物 多巴胺受體激動劑 341例RLS患者隨機一年對照研究羅替戈汀皮膚貼劑治療最大劑量4mg 24h耐受性好改善RLS各項評分普拉克索1 5mg睡前服對其它治療無效RLS患者60例50例平均治療13 1月 93 完全或部分緩解18 出現(xiàn)輕微病情加重 增加劑量可控制18 因副作用或無效停服 副作用 失眠13 惡心 消化不良11 RLS治療藥物 阿片類藥物 適用于不能耐受多巴胺類藥物治療的患者Waltersetal 羥考酮15 9mg緩解PLMS 隨機對照雙盲研究 缺乏長期 大樣本臨床研究證實其長期療效和安全性 RLS治療藥物 抗癲癇藥物 加巴噴丁600 3600mg 天使50 90 患者癥狀改善國人有效率1800mg 天對睡