高尿酸血癥與腎損害

高尿酸血癥與腎臟損害 高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的病因和危害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥治療 內(nèi)容提要 高尿酸血癥 HUA 定義 正常嘌呤飲食狀態(tài)下 非同日兩次空腹血尿酸 SUA 水平 男性 420 mol L 女性 360 mol L 高尿酸血癥不能等同于痛風(fēng) 高尿酸血癥定義 高尿酸血癥 痛風(fēng) 高尿酸血癥的流行病學(xué) HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢男性多女性年輕化有一定的地區(qū)差異 高尿酸血癥的流行病學(xué) 高尿酸血癥的流行病學(xué) 2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識 患病率 2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識 患病年齡 高尿酸血癥的流行病學(xué) 高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的病因和危害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥治療 內(nèi)容提要 尿酸的形成機(jī)理 5 磷酸核糖 ATP 5 磷酸核糖焦磷酸 谷氨酰胺 1 氨基 5 磷酸 核糖 PRA 次黃嘌呤核苷酸 IMP 腺苷酸 AMP 核酸 次黃嘌呤核苷 次黃嘌呤 黃嘌呤 尿酸 腺苷 鳥苷酸 GMP 鳥苷 鳥嘌呤 核酸 E3 甘氨酸 甲酸鹽 E7 E5 E6 E6 E8 E8 腺嘌呤 E4 E1 PRPP E2 尿酸的合成 XO PRPP HGPRT 尿酸在人體的轉(zhuǎn)運(yùn) 每天排泄約500 1000mg 尿酸合成增多因素 特發(fā)性次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏PRPP合成酶活性溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病真性紅細(xì)胞增多癥銀屑病 Paget s病III V VII型糖原累積病橫紋肌溶解運(yùn)動飲酒肥胖高嘌呤飲食 尿酸排泄減少因素 特發(fā)性腎功能不全多囊腎隱匿性糖尿病高血壓酸中毒饑餓性酮癥 甲旁亢甲減Bartter綜合征Down綜合征藥物飲酒結(jié)節(jié)病 高尿酸血癥的危害 高尿酸的危害 高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制和危害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥治療 內(nèi)容提要 大量研究證實 隨著SUA的增高 慢性腎病 CKD 糖尿病腎病的患病率顯著增加 而生存率顯著下降SUA也是急慢性腎衰竭發(fā)生及預(yù)后差的強(qiáng)有力的預(yù)測因素降低SUA對腎臟疾病的控制有益日本 對于CKD3級以上的合并高尿酸血癥患者 常規(guī)治療方案推薦使用別嘌呤醇及苯溴馬隆 通過降尿酸治療延緩CKD進(jìn)展 預(yù)防心血管事件發(fā)生 高尿酸血癥對腎的損害 2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識 尿酸與腎動脈性高血壓相關(guān) 尤其是使用利尿劑者 SUA水平每增加60 mol L 高血壓發(fā)病相對危險增加13 HUA顯著增加心血管死亡風(fēng)險 更是心力衰竭 缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險因素 降低SUA可以顯著改善冠狀動脈血流及擴(kuò)張型心肌病的左室功能 減少高血壓腎病患者心血管及全因死亡的風(fēng)險 增加CKD的危險因素 2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識 1 尿酸和尿酸鹽沉積可導(dǎo)致小管萎縮和腎單位毀損 2 尿酸鹽沉積引起的間質(zhì)炎癥反應(yīng) 3 高尿酸血癥引起的腎臟血管病變 4 尿酸形成腎內(nèi)小鈣化易引發(fā)繼發(fā)性細(xì)菌感染 高尿酸血癥腎損害的機(jī)制 高尿酸血癥致腎臟疾病的分子機(jī)制 RichardJetal IsThereaPathogeneticRoleforUricAcidinHypertensionandCardiovascularandRenalDisease Hypertension 2003 41 1183 1190 Kang DHetal ARoleforUricAcidintheProgressionofRenalDisease JAmSocNephrol2002 13 2888 2897 尿酸 高血壓腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化 尿酸 MAPKinasesErk p38 NF BAP 1 COX2 TXA2 MCP 1 PDGF 細(xì)胞增殖 炎癥 OAT 尿酸性腎病類型 急性病變 急性腎功能衰竭尿酸鹽結(jié)晶梗阻藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性腎炎慢性改變慢性間質(zhì)性腎炎結(jié)石梗阻感染藥物相關(guān)性腎病 急性高尿酸性腎病 短期內(nèi)出現(xiàn)少尿 無尿 血肌酐升高和血尿酸迅速增高 尿中有結(jié)晶 血尿 白細(xì)胞尿 這些損害大多數(shù)呈一過性改變 如果得到恰當(dāng)?shù)闹委?腎功能可恢復(fù)正常 慢性尿酸性腎損害 慢性高尿酸血癥腎病 早期蛋白尿和鏡下血尿 逐漸出現(xiàn)夜尿增多 尿比重下降 最終由氮質(zhì)血癥發(fā)展為尿毒癥 尿酸性腎結(jié)石 20 25 并發(fā)尿酸性尿路結(jié)石 患者可有腎絞痛 血尿及尿路感染癥狀 腎動脈硬化 痛風(fēng)石沉積 腎小球硬化 尿酸鹽結(jié)晶 高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制和危害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥治療 內(nèi)容提要 慢性腎病及高血壓患者發(fā)生高尿酸血癥的機(jī)制 飲酒高嘌呤飲食 血管內(nèi)皮損傷組織缺血 缺氧 腎小球硬化 入球小動脈收縮 胰島素抵抗 高胰島素血癥 腎小球濾過率 組織ATP合成 降解 腺苷 次黃嘌呤 嘌呤氧化酶 局部乳酸產(chǎn)生 血乳酸水平 尿酸產(chǎn)生 尿酸分泌 尿酸 陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 尿酸濾過 腎小管Na H 交換 Na 重吸收 尿酸重吸收 Na 偶聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 利尿劑使用 細(xì)胞外液濃縮 腎小管上皮細(xì)胞重吸收體液 慢性腎病及高血壓 血尿酸水平 鑒別診斷 尿酸性腎病引起的慢性腎衰慢性腎衰引起的繼發(fā)性高尿酸血癥 先有反復(fù)發(fā)作的痛風(fēng)史及高尿酸血癥后有腎功能不全 先有腎病史或腎功不全后有高尿酸血癥 血尿酸 尿尿酸 0 35 血尿酸 尿尿酸 0 35 血尿酸 血肌酐 2 5 血尿酸 血肌酐 2 5 少有痛風(fēng)發(fā)作 高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制和危害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥治療 內(nèi)容提要 急性高尿酸性腎病的治療 堿化尿液血液凈化穩(wěn)定細(xì)胞膜 可用谷胱甘肽 必要時可臨時使用糖皮質(zhì)激素改善腎血流量 可用前列地爾等抑制尿酸合成 慢性高尿酸性腎病的治療 和通常的高尿酸血癥的治療方法一致延緩腎病進(jìn)展 HUA控制治療切點(diǎn)及目標(biāo) 干預(yù)治療切點(diǎn) SUA 420 mol L 男性 360 mol L 女性 控制目標(biāo) SUA 360 mol L 對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者 SUA 300 mol L 2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識 2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識 高尿酸血癥的治療 改善生活方式降尿酸治療 2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識 1健康飲食 已有痛風(fēng) HUA 有代謝性和心血管危險因素及中老年人群 飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主 2多飲水 戒煙限酒 每日飲水量保證尿量在每天1500ml以上 最好在每天2000ml以上 同時提倡戒煙 禁啤酒和白酒 紅酒適量 3堅持運(yùn)動 控制體重 每日中等強(qiáng)度運(yùn)動30min以上 肥胖者應(yīng)減體重 使體重控制在正常范圍 改善生活方式 2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識 高尿酸血癥的治療 改善生活方式降尿酸治療 避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物堿化尿液 將尿pH維持在6 2 6 9評估和治療與HUA相關(guān)的危險因素 降壓 降脂 降糖 改善胰島素抵抗 保護(hù)腎功能降尿酸藥物 2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識 降尿酸藥物分類 拉布立酶培戈洛酶 起始劑量 100mg d 中 重度慢性腎功能不全的患者起始劑量 50mg d每周可遞增50 100mg 一日最大量 600mg肌酐清除率檢查腎功能 Ccr 60ml min 推薦劑量為50mg 100mg d Ccr 15ml min 禁用 別嘌呤醇 非布司他 作用機(jī)制 對黃嘌呤氧化酶 XO 高度選擇性抑制 不影響其它嘌呤 嘧啶合成和代謝 不良反應(yīng) 同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶 XO 高效抑制 具有強(qiáng)力降低尿酸的作用 小劑量即可發(fā)揮較高活性 相對安全 非布司他 不同于別嘌呤醇的 新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑 別嘌呤醇 活性體 活性本體 不活性體 非布司他 活性體 腎臟 尿中排泄 糞中排泄 尿中排泄 腎臟 排泄路徑 別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物 羥基嘌呤 只通過腎臟排泄 是單途徑排泄 所以 腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量 排泄路徑 非布司他是在肝臟代謝后成為非活動產(chǎn)物 通過膽汁和腎臟排泄 是多途徑排泄 包括糞便和尿 所以輕 中度腎功能不全患者 無需調(diào)整劑量 肝臟 肝臟 非布司他腎功能不全患者無需調(diào)整劑量 降尿酸至6 0mg dl達(dá)標(biāo)率 苯溴馬隆 30 別嘌呤醇 50 非布司他 80 非布司他 更強(qiáng)效 更安全 達(dá)標(biāo)率高 苯溴馬隆 可用于Ccr 20ml min的腎功能不全患者 對于Ccr 60ml min的成人無需減量 每日50 100mg 用藥1 3周檢查血尿酸濃度 在后續(xù)治療中 成人及14歲以上患者每日50 100mg 長期治療年以上 平均13 5個月 可以有效溶解痛風(fēng)石 該藥與降壓 降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響 注意事項 治療期間需大量飲水以增加尿量 治療初期飲水量不得少于1500 2000ml 以促進(jìn)尿酸排泄 避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石 在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑 使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在6 2 6 9之間 定期測量尿液的酸堿度 禁忌證 嚴(yán)重腎功能損害者 腎小球濾過率低于20ml min 及患有嚴(yán)重腎結(jié)石的患者 孕婦 有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用 丙磺舒 用法及用量 成人一次0 25g 每日2次 一周后可增至一次0 5g 每日2次 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量 原則上以最小有效量維持 注意事項 不宜與水楊酸類藥 阿司匹林 依他尼酸 氫氯噻嗪 保泰松 吲哚美辛及口服降糖藥同服 服用本品時應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分 每日2500ml左右 防止形成腎結(jié)石 必要時同時服用堿化尿液的藥物 定期檢測血和尿pH值 肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等 禁忌證 對本品及磺胺類藥過敏者 肝腎功能不全者 伴有腫瘤的高尿酸血癥者 或使用細(xì)胞毒的抗癌藥 放射治療患者 均不宜使用本品 因可引起急性腎病 有尿酸結(jié)石的患者屬于相對禁忌證 尿酸酶 尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素 從而降低SUA水平 生物合成的尿酸氧化酶主要有 重組黃曲霉菌尿酸氧化酶 Rasburicase 又名拉布立酶 粉針劑 目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者 聚乙二醇化重組尿酸氧化酶 PEG uricase 靜脈注射使用 二者均有快速 強(qiáng)力降低SUA的療效 主要用于重度HUA 難治性痛風(fēng) 特別是腫瘤溶解綜合征患者 培戈洛酶 Pegloticase 一種聚乙二醇化尿酸特異性酶 已在美國和歐洲上市 用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積 在歐洲獲得治療殘疾的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者 目前在中國尚未上市 聯(lián)合治療 如果單藥治療不能使SUA控制達(dá)標(biāo) 則可以考慮聯(lián)合治療 即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合 同時其他排尿酸藥物也可以作為合理補(bǔ)充 在適應(yīng)證下應(yīng)用 如果仍不能達(dá)標(biāo) 還可以聯(lián)合培戈洛酶 2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識 降尿酸治療的療程 降尿酸治療是連續(xù) 長期的必須使血尿酸維持在穩(wěn)定狀態(tài) 建議在SUA達(dá)標(biāo)后應(yīng)持續(xù)使用 定期監(jiān)測