中藥分散片的研究進展.doc

中藥分散片的研究進展 摘要 目的：總結(jié)近年來中藥分散片的研究進展,為中藥分散片的研究提供科學依據(jù)。方法：通過查閱國內(nèi)外有關(guān)中藥分散片的研究丈獻,按照分散片的制備過程對中藥分散片的處方設(shè)計、制備工藝、質(zhì)量控制、輔料、掩味技術(shù)及研制中新工藝與新技術(shù)的應(yīng)用等方面進行分析、歸納和總結(jié)。結(jié)果：綜合研究了中藥分散片的意義、制備方法及制備中遇到的問題和難點。結(jié)論：中藥分散片具有崩解、溶出速度快、生物利用度高的特點,是一應(yīng)用前景廣闊的劑型。關(guān)鍵詞 中藥；分散片；研究進展中藥是我國一項寶貴的傳統(tǒng)資源,中藥有許多特點,不良反應(yīng)小、資源廣泛,但中藥成分復(fù)雜,有效成分含量較低,吸收起效慢,是中藥應(yīng)用中的一個不可避免的問題。分散片是指在水中能迅速崩解均勻分散的片劑, 有時又稱水分散片。將中藥制成分散片后,可以提高有效成分溶出度,促進體內(nèi)吸收,使中藥的優(yōu)勢充分發(fā)揮,得到更有效的應(yīng)用。中藥分散片在藥物品種開發(fā)，制備工藝改進以及臨床應(yīng)用等方面都取得了較大的進展。本文就近年來中藥分散片的研究進展綜述如下：1 處方設(shè)計由于要求分散片遇水后盡快地崩解成小顆粒,并形成均勻的混懸液,所以它與普通片在處方設(shè)計上有很大的不同。分散片的處方組成主要有藥物與一種或多種優(yōu)質(zhì)崩解劑,除此外還需要合適的填充劑、親水性的粘合劑或潤濕劑、潤滑劑或助流劑、矯味劑等。1.1 藥物分散片這一劑型主要適用于難溶性藥物和生物利用度低的藥物,不適用于毒副作用較大、安全系數(shù)較低和易溶于水的藥物2。中藥多數(shù)有效成分屬脂溶性難溶成分,而且中藥浸膏粉所含成分復(fù)雜,制備的片劑崩解緩慢,起效慢,研制中藥分散片可以很好地解決上述問題。中藥原料藥在處方中所占的比例不能過高,以留下足夠的空間使用輔料,這一點是中藥分散片與西藥分散片顯著不同的地方3。1.2 崩解劑崩解劑的種類、型號、用量、加入方法及是否聯(lián)用等因素是影響分散片的崩解的重要因素之一。現(xiàn)就近年來中藥分散片崩解劑的使用情況介紹如下：1.2.1 種類由于分散片要求在水中3分鐘內(nèi)迅速崩解分散,因此需要優(yōu)質(zhì)崩解劑。一般要求選用的崩解劑溶脹度大于5 molg-15 ,最常用的有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na) 、低取代羥丙纖維素(L-HPC) 、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCMC-Na) 、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等甲基纖維素鈉(CCMC-Na)等,一般不宜選用溶脹度較小的淀粉、微晶纖維素、天然粘土硅膠鋁鎂等。MCC可壓性好,適合于直接壓片法。由于它溶脹性很弱,一般不單獨用作崩解劑,往往和其他溶脹性能強的輔料如LSHPC聯(lián)合使用6。1.2.2 用量崩解劑的用量對崩解效果有顯著影響。分散片的崩解時限并不一定與崩解劑用量成正比,需要通過實驗篩選合適用量范圍。試驗表明,CMS-Na 用量為1%2%時對片劑崩解的影響不明顯7；3%7%時可明顯加快崩解,8%10%反而延遲了崩解8。如果某些分散片處方中CMS-Na用量偏大,可能影響片劑崩解,則可考慮與其它崩解劑以合適的比例配成混合崩解劑,既可達到要求的用量,又能發(fā)揮CMS-Na的快速崩解性能。1.2.3 聯(lián)用與替換研究發(fā)現(xiàn),幾種崩解劑聯(lián)合使用不僅可以縮短崩解時限,還可以減小用量,降低價格。如果單用L-HPC或MCC作崩解劑時,崩解效果不理想,崩解時間均大于180秒9。將二者混合使用,可以明顯改變崩解性能。當崩解劑用量較大或成本較高時,可考慮幾種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用。1.3 填充劑研究發(fā)現(xiàn), 粘性較強的原料藥不宜使用乳糖10,因其有可能影響崩解度。中藥分散片中如原料藥的粘性較強,可考慮使用硫酸鈣作填充劑。1.4 粘合劑采用親水性黏合劑,例如用PVP制成顆粒后,顆粒表面變?yōu)橛H水性11,壓片后水分易于濕潤、透入,片劑易于崩解也有利于藥物的溶出。分散片大多采用PVP 和羥丙甲基纖維素的稀醇溶液,或用稀醇、水,一般極少采用淀粉漿。1.5 其他輔料微粉硅膠廣泛用于含中藥浸膏片,在制粒壓片或粉末直接壓片工藝中,加入適量微粉硅膠可有效改善顆?；蚍勰┑牧鲃有?同時硅膠表面的硅醇基吸附藥物后能顯著提高難溶性藥物的崩解與溶出速率2。2 制備工藝優(yōu)選中藥分散片在制備過程中有許多制約因素,由于藥物或物料性質(zhì)不同,和不同輔料混合后壓制的片子在各方面有很大不同,為達到最佳處方組合,常以分散片的崩解時間、混懸性或均勻性、溶出等為考察指標采用正交設(shè)計、均勻設(shè)計等實驗方法9篩選崩解劑的種類及最佳配比或用量。壓片過程中壓力的控制與包衣材料的選擇對于分散片的崩解和溶出影響較大。首先考慮分散片的自身特點,同時要保證運輸,壓力的控制就顯得非常重要。隨著硬度增加,崩解時間延長,若壓片壓力太小,在包裝、運輸中易破碎。若壓力過大,則崩解時間又過長,延遲藥物的溶出。故對分散片這種特殊劑型來說,要求控制一個較為適宜的壓片壓力,不僅保證其有適宜的硬度,而且不影響分散片的崩解度12 。其中口感較差的中藥提取物除添加矯味劑，還可采用微丸包衣技術(shù)和包合技術(shù)等方法改善。采用在胃酸環(huán)境中溶解的包衣材料EudragitE-100，通過擠出法制得顆粒，然后以MCC/L-HPC為輔料壓片，達到了掩蓋苦味的目的。以復(fù)方雙黃連為模型藥物，優(yōu)選了噴霧干燥法制備微球的最佳工藝，結(jié)果表明，噴霧干燥法作為一種中藥的掩味技術(shù)，工藝簡單且效果較好13。3 中藥分散片研制中新工藝與新技術(shù)的應(yīng)用3.1 固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)是將難溶的藥物制成速效制劑的一種藥物制劑新技術(shù), 固體分散體能明顯提高藥物物體外的溶出速率14。3.2 微丸包衣技術(shù)包衣微丸技術(shù)15將CMC-Na, HPMC， HPC 等親水性高分子溶于有機溶劑或溶于水, 形成膠乳對藥物粉粒包衣, 用包衣小丸骨架片相似的制備工藝, 制成包衣控釋微丸分散片。由于包衣控釋微丸口服后很少受消化道輸送食物節(jié)律的影響, 藥物在胃腸道中表面積增大,而且減少了pH的影響,提高了生物利用度,減少或消除了局部的刺激性,掩蓋了某些藥物的不良味道。片劑遇水分散后, 藥物溶出速率得到了控制16。李瑞明17等將中藥稠膏(依據(jù)感冒靈沖劑的處方和工藝制得)加適量MCC制成軟材，軟材擠壓過0.5mm篩網(wǎng)，制成顆粒，流化烘干并噴入包衣液(HPMC ：HPMCP：75乙醇一3：7：100)包衣，再與其它物料混合，制成分散片，較好地解決了這種中藥顆粒遇水發(fā)粘影響崩解的問題。3.3 壓制包衣技術(shù)由于大多數(shù)中藥原料藥、提取物或精制中間體的顏色較深, 并具有吸濕性, 同時還要防止某些藥物制成片劑后升華或結(jié)晶, 因此需要采用包衣技術(shù)來解決上述問題。但是包衣極有可能延緩分散片的崩解, 達不到質(zhì)量要求18。應(yīng)該指出包衣需要復(fù)雜的設(shè)備和工藝調(diào)節(jié), 才能確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。3.4 分離技術(shù)分離技術(shù)19中藥提取液經(jīng)精制分離處理后得到精制物，可使藥效成分高度富集，雜質(zhì)大幅度降低，提取率一般為原生藥的25倍；同時樹脂可有效地除去水提液中大量的糖類、無機鹽、黏液質(zhì)等成分，降低產(chǎn)品的吸潮性，有利于制成中藥分散片。4 中藥分散片的應(yīng)用范圍中藥分散片適用于難溶性藥物或生物利用度有問題的藥物, 不適用于毒副作用較大、安全系數(shù)較低和易溶于水的藥物在中藥分散片的處方中, 若輔料使用不當, 雖然崩解速度很快, 但藥物溶出卻不一定理想。因此, 在質(zhì)量研究工作中必須對溶出度進行詳細的研究和周密的考察。制劑制成中藥分散片能否有利于病人服用、提高療效,還需經(jīng)過臨床進一步考察。對于無需速效或釋放時間對療效影響不明顯的藥物, 需從經(jīng)濟效益出發(fā)加以考慮。5 中藥分散片的研究展望由于中藥成分復(fù)雜,服用量大,多為原料直接投料,部分為粗提投料,在分散片的制備過程中需要加入大量的崩解劑和填充劑來達到規(guī)定,這樣就會造成片大、服用量增加,但是伴隨著大孔吸附樹脂技術(shù)、膜分離技術(shù)、超臨界流體萃取等新提取分離方法的出現(xiàn)與應(yīng)用,傳統(tǒng)中藥“粗、大、黑”的問題,將會得到逐一解決20。分離精制有效成分或部位是中藥制劑研制的關(guān)鍵步驟之一。中藥分散片屬于一種比較新穎的劑型,具有服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反應(yīng)少等特點，其良好的發(fā)展前景是可以預(yù)期的。中藥提取物用量相對較大，且提取物黏性很大，具有很強的吸濕性，造成中藥分散片的開發(fā)難度大。在研制中需注意以下問題： 1.盡量運用現(xiàn)代提取精制技術(shù),降低服用量。2.選用合適的輔料中藥浸膏粉普遍有粘性和稀釋性,選擇合適的填充劑可以增加顆粒流動性和可壓性便于成型,同時可輔助崩解。對于崩解劑不宜盲目套用超級崩解劑,應(yīng)通過篩選用量、組合及加入方式,選擇合適的崩解劑或組合應(yīng)用,降低生產(chǎn)成本。3.加強基礎(chǔ)研究中藥浸膏粉由于物料性質(zhì)和化學藥物有明顯不同,應(yīng)根據(jù)不同性質(zhì)的中藥物料,研究運用合適的輔料,而不應(yīng)盲目套用化學藥分散片處方。4.中藥分散片多有苦味,注意改善口感?？傊?各國藥典所收載的分散片品種都十分有限,尤其在國內(nèi)對于中藥分散片的理論研究則較少,分散片與一般片劑相比有明顯的優(yōu)越性,是一個非常有前途的劑型,應(yīng)積極研究與開發(fā)。參考文獻1黃秋妹,李宗.中藥分散片的研究進展J.海峽藥學,2007,19(4): 1.2李眉分散片再新藥報批藥學部分存在的幾個問題J.中國新藥雜志,1999,8(12): 754.3王小平.中藥分散片研究進展J.中成藥,2004, 9(26): 757.4黃勝炎.分散片進展J.中國藥學雜志,12,27(4): 226-228.5雷同康.分散片的處方和工藝J.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999,30(2): 87.6張瑩,王麗云,張榜繼,表面活性劑在分散片中的應(yīng)用J.中國藥業(yè),2002,11(12): 48.7賈燕,許偉明.法莫替丁分散片的研制J.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999,30(6): 25.8杜青,孫鵬.吲哚美辛腸溶分散片的制備及性質(zhì)探討J.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2002,33(12): 595.9謝稱石.幾種新型輔料在萘普生分散片中的應(yīng)用J.江西中醫(yī)學院學報,2001,13(2): 75.10上海醫(yī)藥工業(yè)研究院制劑研究室J.藥用輔料應(yīng)用技術(shù).11王必明.利巴韋林分散片的制備J.中國藥師,2001,4(6): 425.12彭禮明.分散片處方、工藝特點及其進展J.藥品評價,2005, 2 (3): 230.13伍振鋒,何偉.中藥分散片的研究概況J.食品與藥品,2008,10(5): 3.14逢秀娟,孫波黃,張汝華尼莫地平固體分散物研究J沈陽藥科大學學報,1997,14(1): 515陸彬,藥物新劑型和新技術(shù)J.人民