2型糖尿病患者胰島素治療的新目標(biāo)和既往的難點(diǎn).doc

2型糖尿病患者胰島素治療的新目標(biāo)和既往的難點(diǎn)2型糖尿病患者控制越好意味著并發(fā)癥越少，糖化血紅蛋白（HbA1c）每下降1%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降21%，心臟事件風(fēng)險(xiǎn)下降14%，微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)下降37%，外周血管疾病風(fēng)險(xiǎn)下降43%。根據(jù)新的臨床證據(jù)，血糖的控制目標(biāo)也進(jìn)行了改進(jìn)，但疾病進(jìn)展快、治療達(dá)標(biāo)難、并不恰當(dāng)?shù)闹委煵呗?，?型糖尿病患者的生命拯救設(shè)置了障礙新目標(biāo)，新治療挑戰(zhàn)，需作出新的努力隨病情進(jìn)展，胰島細(xì)胞功能呈進(jìn)行性下降，當(dāng)降至正常的15%以下時(shí)，口服降糖藥不再起效（圖1 2型糖尿病病程和-細(xì)胞功能之間的關(guān)系）。 因此，2型糖尿病的治療發(fā)生了改變：應(yīng)盡早開始藥物治療，正確使用胰島素，應(yīng)積極治療糖尿病前期綜合征 (IGT、IFG、代謝綜合征)；降低HbA1c，減輕糖尿病并發(fā)癥負(fù)擔(dān)。2005年9月出臺的最新IDF指南明確指出了HbA1c 、血糖餐前和餐后的控制目標(biāo)。AACE專家共識的建議也對“治療達(dá)標(biāo)”給予了肯定。然而，走出指南審視臨床現(xiàn)實(shí)：最終大部分患者的血糖并未控制達(dá)標(biāo)，即使達(dá)標(biāo)，可能對于心血管疾病的保護(hù)尚不夠充分，因此還需要更好的工具，更好的教育以及更好的治療方法，而且這些必須在2型糖尿病病程早期即得到實(shí)施。低血糖，高餐后血糖， 胰島素治療焦點(diǎn)收集回顧性數(shù)據(jù)、2型糖尿病存在異質(zhì)性和各項(xiàng)研究中低血糖定義有異等原因產(chǎn)生的“低血糖”誤區(qū)影響了胰島素的正確應(yīng)用。而對高餐后血糖的認(rèn)識則促使人們關(guān)注胰島素的正確應(yīng)用，DECODE研究發(fā)現(xiàn)：餐后高血糖不僅是2型糖尿病最先出現(xiàn)的癥狀，也是死亡率和心血管事件更好的預(yù)測因素；餐后血糖達(dá)標(biāo)時(shí)，心血管疾病危險(xiǎn)下降；餐后血糖對HbA1c影響很大。因此，當(dāng)生活方式干預(yù)及藥物治療不能控制血糖達(dá)標(biāo)時(shí)應(yīng)該開始胰島素治療（鼓勵應(yīng)用胰島素類似物），同時(shí)仍應(yīng)維持生活方式干預(yù)措施。國際上，胰島素的應(yīng)用種類已從常規(guī)人胰島素逐漸向更先進(jìn)的胰島素類似物轉(zhuǎn)換。預(yù)混胰島素類似物諾和銳0含有30%可溶的游離門冬胰島素（可被迅速吸收，更好地模擬了正常人餐時(shí)胰島素分泌曲線）和70%的精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素（釋放緩慢，作用時(shí)間較長，可以替代基礎(chǔ)胰島素）。因此諾和銳0的曲線更接近正常生理?xiàng)l件下胰島素分泌模式，顯著降低餐后血糖，減少餐時(shí)血糖增幅，縮短餐后高血糖暴露時(shí)間（圖2 諾和銳30縮短餐后高血糖暴露時(shí)間）。此外，在降HbA1c相同時(shí)，更少發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件（圖3 諾和銳30更少嚴(yán)重低血糖事件）。從2005年IDF指南看磺脲類藥物治療地位2005年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）以最近5年發(fā)表的循證證據(jù)為基礎(chǔ)，參考最新文獻(xiàn)及薈萃分析結(jié)果出臺了新的2型糖尿病治療指南，旨在促進(jìn)糖尿病治療方案的實(shí)施。2型糖尿病用藥，磺脲類仍居一線理想的糖尿病治療方案應(yīng)滿足：效價(jià)比高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分適用于各種經(jīng)濟(jì)條件的患者因此，磺脲類藥物仍是非超重的2型糖尿病患者治療的首選用藥，在二甲雙胍效果不理想時(shí)，磺脲類藥物是第一選擇。新診斷糖尿病、胰島功能較好、ICA或GADA陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應(yīng)好。與其他干預(yù)措施相比較，磺脲類仍是降糖能力最強(qiáng)的口服藥物，可與雙胍、噻唑烷二酮、胰島素、-糖苷酶抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用，也應(yīng)盡早聯(lián)合用藥，延遲“繼發(fā)失效”。控釋劑型促進(jìn)胰島素“按需分泌”，平穩(wěn)降糖格列吡嗪刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素的效應(yīng)在一定程度上取決于血糖濃度，即“葡萄糖依賴作用”。IDF指南中特別強(qiáng)調(diào)應(yīng)使用一天一次的口服磺脲類藥物。僅在生活方式多變、不適合服用一天一次磺脲類藥物的情況下建議使用一天3次的胰島素促泌劑。將即釋劑型改造為控釋劑型，不但可大大提高治療的依從性，而且避免對細(xì)胞的過多刺激。一項(xiàng)為期16周的多中心試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長效格列吡嗪控釋片（GITS）組餐后胰島素水平較安慰劑組明顯增高，提示格列吡嗪控釋片僅在餐后需要胰島素的時(shí)候刺激胰島素“按需分泌”（圖1 格列吡嗪GITS治療全天胰島素分泌水平接近生理節(jié)律）。格列吡嗪GITS能顯著降低HbA1c（1.5%2.0%）（圖2 格列吡嗪GITS顯著降低Hba1c），有效控制空腹血糖和餐后血糖（圖3 格列吡嗪GITS顯著降低空腹血糖）。此外，格列吡嗪GITS可以改善早時(shí)相的胰島素分泌，當(dāng)單一藥物控制血糖不滿意時(shí)，與二甲雙胍或其他藥物聯(lián)用，發(fā)揮更大降糖作用。高SUR1親和性&不良反應(yīng)少磺脲類通過與磺脲類受體（SUR1）結(jié)合，關(guān)閉胰島細(xì)胞膜上ATP敏感性鉀通道（KATP）來促進(jìn)胰島素分泌。若磺脲類與SUR2A（位于心肌、骨骼肌細(xì)胞）、SUR2B（位于平滑肌細(xì)胞）結(jié)合，心肌、血管平滑肌細(xì)胞上KATP關(guān)閉，“缺血預(yù)適應(yīng)”消失，不利于心肌血液供應(yīng)和心肌保護(hù)。研究顯示，口服格列吡嗪GITS 5 mg后藥物總濃度為60 ng/ml，遠(yuǎn)低于與SUR2A、SUR2B的結(jié)合濃度（IC50：2500 ng/ml和3568 ng/ml），對“缺血預(yù)適應(yīng)”沒有影響。低血糖反應(yīng)是磺脲類治療最常見的不良反應(yīng)，但控釋劑型藥物劑量減少，低血糖發(fā)生率低。格列吡嗪GITS的低血糖發(fā)生率極低，研究顯示，空腹和適度運(yùn)動時(shí)服藥未出現(xiàn)低血糖反應(yīng)；此外，格列吡嗪GITS增加體重或其他不良反應(yīng)也比較少。調(diào)節(jié)胰島素分泌模式，促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)目前糖尿病是一個(gè)重大的公共健康難題，全球每年約有300萬人死于糖尿病。UKPDS研究證實(shí)，強(qiáng)化血糖控制可使糖尿病相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)相應(yīng)降低，從而肯定了血糖控制對各種并發(fā)癥預(yù)防的重要意義。2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)首次發(fā)表了治療2型糖尿病的全球性指南，在血糖控制方面，指南強(qiáng)調(diào)無論哪一治療層次均應(yīng)將HbA1c降至6.5%以下。令人遺憾的是，在一項(xiàng)針對中國30家三甲醫(yī)院?？铺悄虿≈行牡恼{(diào)查顯示，88.5%的患者HbA1c沒有達(dá)標(biāo)。控制血糖的核心：有效達(dá)標(biāo)什么原因使得血糖控制的達(dá)標(biāo)率如此之低呢？從現(xiàn)有的研究結(jié)果中我們不難發(fā)現(xiàn)，盡管將HbA1c控制在6%左右，發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可以顯著降低，但與此同時(shí)發(fā)生低血糖的比率也顯著增加。因此，相當(dāng)數(shù)量的醫(yī)生和患者出于對低血糖的顧慮而導(dǎo)致血糖控制不能達(dá)標(biāo)。要解除他們的顧慮我們就必須要找出更好的方法來實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，而且最大限度的減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。在2型糖尿病患者中普遍存在胰島素分泌模式的異常，由于細(xì)胞功能的衰退，胰島素第I時(shí)相的分泌減少，而第II時(shí)相的分泌延長并且緩慢，從而造成了餐后血糖升高。正因?yàn)槿绱耍?型糖尿病患者的胰島素分泌高峰和血糖高峰相互不匹配。所以，只有調(diào)節(jié)胰島素分泌模式，解決兩項(xiàng)高峰不匹配的問題才能使單位胰島素發(fā)揮最大的作用，同時(shí)有效避免低血糖的發(fā)生。那格列奈調(diào)節(jié)胰島素分泌模式：高峰匹配那格列奈（唐力）應(yīng)運(yùn)而生，它是全新的胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑，能恢復(fù)胰島素生理性第I時(shí)相分泌，使胰島素分泌高峰重新與血糖高峰相匹配，快速降低餐后血糖，減少低血糖發(fā)生率。它不僅能降低餐后血糖，對夜間和空腹血糖控制同樣有效，服用那格列奈前后24小時(shí)內(nèi)血糖變化情況、波動幅度能顯著改善。眾所周知高胰島素血癥與動脈硬化相關(guān)，但那格列奈在促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖的同時(shí)不會引起高胰島素血癥。那格列奈不僅單藥治療有效，與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用還能獲得更大的價(jià)值，其與二甲雙胍合用可使70%新患者的HbA1c達(dá)標(biāo)。在德國進(jìn)行的對11 474名糖尿病患者個(gè)月的研究表明，那格列奈與二甲雙胍聯(lián)合可以有效地降低HbA1c和PPG水平，而且患者的血壓和體重都有了明顯的下降，藥物耐受性良好。此外，一項(xiàng)TZD（胰島素增敏劑）加用那格列奈控制難治性高血糖患者的研究，在對單用羅格列酮治療而HbA1c不能繼續(xù)下降的2型糖尿病患者加用那格列奈，結(jié)果38%未達(dá)標(biāo)患者的HbA1c達(dá)標(biāo)（7%）。改善糖尿病患者細(xì)胞功能：治標(biāo)更治本著名的UKPDS研究顯示：無論是常規(guī)治療組，還是強(qiáng)化治療組，隨著糖尿病患者病程的延長，患者血糖的達(dá)標(biāo)率不斷下降。這表明2型糖尿病患者的細(xì)胞功能會出現(xiàn)進(jìn)行性衰竭?；谶@一結(jié)果，研究者對那格列奈進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療36個(gè)月后那格列奈降低血糖、降低HbA1c療效依然顯著（P=0.0001）。另一項(xiàng)由Andrea Mari等人進(jìn)行的研究表