肺癌藥物臨床研究評(píng)價(jià)指標(biāo).docx

肺癌藥物臨床研究評(píng)價(jià)指標(biāo)（譯文）作者:l3y(站內(nèi)聯(lián)系TA) 發(fā)布: 2006-04-072美國(guó)FDA相關(guān)工作小組針對(duì)治療肺癌的藥物在獲準(zhǔn)上市時(shí)有關(guān)終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的討論總結(jié)（二）肺癌治療的評(píng)價(jià)終點(diǎn)黃瑩瑩高晨燕一客觀有效率（ORR）客觀有效率曾兩次被作為治療肺癌藥物的批準(zhǔn)根據(jù)，一次是作為“比較合理的”替代指標(biāo)用于Gefitinib治療難以控制的NSCLC的快速審批，另一次則作為替代指標(biāo)用于Topotecan作為治療SCLC的二線治療藥物的常規(guī)審批。在實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中，已經(jīng)提供了被廣泛接受的客觀有效率測(cè)量方法。盡管有些研究表明客觀有效率的提高伴隨著癥狀緩解率的增加，但是它并不能證明在NSCLC客觀有效率的提高能可靠的預(yù)測(cè)其生存期的延長(zhǎng)。在終點(diǎn)指標(biāo)中包括“穩(wěn)定”在內(nèi)的指標(biāo)已被用于生存期改善的預(yù)測(cè)，但由于試驗(yàn)?zāi)康牡牟煌?，?duì)此終點(diǎn)意義的評(píng)價(jià)還需要通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行。二疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）對(duì)于TTP沒(méi)有很好的定義和評(píng)估方法。在大多數(shù)批準(zhǔn)的治療NSCLC的藥物研究中證明了生存期的延長(zhǎng)，觀察指標(biāo)中也提及了TTP。然而到目前還沒(méi)有證明從患者TTP受益情況可以肯定預(yù)測(cè)生存期也有受益。在NSCLC的腫瘤工作協(xié)作組研究中顯示中位生存期（OS）常為中位TTP的2倍?，F(xiàn)已提出對(duì)疾病進(jìn)展情況進(jìn)行簡(jiǎn)單分析如在某一特殊時(shí)間前的疾病進(jìn)展發(fā)生率，回顧性分析協(xié)作組的數(shù)據(jù)庫(kù)顯示以此種疾病進(jìn)展為終點(diǎn)可以預(yù)測(cè)生存期。對(duì)于NSCLC替代終點(diǎn)（如TTP）和生存期的關(guān)系很難評(píng)價(jià)，因?yàn)檫@些腫瘤藥物對(duì)于生存期的延長(zhǎng)作用非常小。隨著新的更為有效的方法的產(chǎn)生，這些相關(guān)性需要再評(píng)價(jià)。三生存期正如上面討論的，大多數(shù)腫瘤藥物的批準(zhǔn)都是以生存期有明顯的改善為依據(jù)的。因?yàn)樯嫫诘臏y(cè)定方法簡(jiǎn)單準(zhǔn)確，對(duì)生存期改善的評(píng)價(jià)也不存在問(wèn)題，因此生存期成為一個(gè)最適宜的終點(diǎn)指標(biāo)。由于研究結(jié)果顯示，在不同人群中生存期有所差異，因而對(duì)生存期的評(píng)價(jià)必須要采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。評(píng)價(jià)新的治療方法的最有效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是和已有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行比較。在“add-on”設(shè)計(jì)中（如順鉑加減新藥）并非必須要比標(biāo)準(zhǔn)方案好，但一定要證明這種聯(lián)合應(yīng)用比標(biāo)準(zhǔn)方案有額外的受益。現(xiàn)在臨床上公認(rèn)的治療NSCLC方案有很多，大多數(shù)是聯(lián)合方案，但是在生存期的延長(zhǎng)上改善都較小，目前已經(jīng)不主張單用鉑類的方案。至今還沒(méi)有研究表明聯(lián)合3種腫瘤藥物治療NSCLC和SCLC比2種藥物聯(lián)合有更多的優(yōu)越性，也尚無(wú)采用這種方法獲得批準(zhǔn)的藥物。四在非小細(xì)胞肺癌中生存期的非劣效性（NI）研究在許多研究中，有效性可以通過(guò)新藥和標(biāo)準(zhǔn)有效藥相比的非劣效性試驗(yàn)來(lái)證明。如下面所討論的，目前在NSCLC研究中實(shí)際操作非劣效性試驗(yàn)有一定的難度。我們尚無(wú)法證明兩種治療方案是等效的，但我們可以通過(guò)在某個(gè)特定的可接受的范圍（界值）來(lái)證明一種新的治療不次于標(biāo)準(zhǔn)治療。用于非劣效性研究的界值與標(biāo)準(zhǔn)治療的作用有關(guān)。在特定人群中的非劣效性研究的目的是通過(guò)推理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)比較新藥和已有標(biāo)準(zhǔn)藥，并確定治療持續(xù)有效率的比例(FTEDR)。經(jīng)過(guò)臨床判斷可以知道對(duì)于某些特殊疾病來(lái)說(shuō)，其治療的有效性可否被接受。在評(píng)價(jià)新藥時(shí)還要考慮和標(biāo)準(zhǔn)治療相比能否提供更多的方便、安全性和耐受性。關(guān)于NI的研究仍在不斷發(fā)展，這就有利于目前正在進(jìn)行的研究和討論方法的進(jìn)一步完善，研究?jī)?nèi)容主要是關(guān)于確定治療持續(xù)有效的比例和不同臨床治療方案的合適的可接受的比例。NI研究在某些試驗(yàn)中較易實(shí)施，如標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)有較好的治療效果，而且已經(jīng)被先前的陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)所證實(shí)了的。但是在NSCLC中采用NI的方法研究有一定的困難，因?yàn)殛?yáng)性對(duì)照（標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案）本身的生存期改善就不明顯。近來(lái)批準(zhǔn)用于NSCLC的方案中，有效性的證據(jù)通常包括有一個(gè)或兩個(gè)臨床試驗(yàn)，以1-2個(gè)月的中位生存期延長(zhǎng)才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Taxotere是唯一被批準(zhǔn)為NSCLC的二線治療藥。支持本結(jié)論的唯一試驗(yàn)是一項(xiàng)有104例患者參加的與最好的支持療法比較的試驗(yàn)，但此試驗(yàn)樣本數(shù)較小，并不能準(zhǔn)確的估計(jì)治療的有效率。五無(wú)病生存期（DFS）很早以前FDA就提出，如果患者伴有明確的癥狀或在這些患者DFS可以在一定程度上預(yù)示生存期的長(zhǎng)短，那么作為輔助治療，則可以接受DFS作為較合適的評(píng)價(jià)終點(diǎn)。大多數(shù)肺癌患者在疾病復(fù)發(fā)時(shí)就伴隨有癥狀，因而對(duì)于腫瘤藥物咨詢委員會(huì)來(lái)說(shuō)，以DFS作為終點(diǎn)指標(biāo)，討論癥狀出現(xiàn)時(shí)間是否延遲是合理的，如果肯定的話，那么根據(jù)DFS批準(zhǔn)的藥品只限于應(yīng)在低毒性治療。另外還有一種方法就是用HRQOL（健康相關(guān)的生活質(zhì)量表）測(cè)定治療相關(guān)的或者腫瘤相關(guān)的癥狀，從而了解治療帶來(lái)的毒性反應(yīng)是否超過(guò)DFS的受益。因?yàn)槟壳斑€缺乏有效的治療肺癌的輔助化療方案，因此用DFS來(lái)作為生存期的替代終點(diǎn)是否準(zhǔn)確還很難驗(yàn)證。有兩項(xiàng)小規(guī)模的臨床研究顯示DFS的受益和生存期一致，但也有一項(xiàng)研究顯示了在生存期上有所延長(zhǎng)但DFS上無(wú)改變。六病人報(bào)告結(jié)果（PRO）目前處于III到IV期的肺癌患者，有90%以上主訴有兩種或兩種以上的疾病相關(guān)癥狀，主要包括肺部相關(guān)癥狀如咳嗽、氣短以及一般癥狀如乏力、疼痛和食欲減退等，此外病人還有嚴(yán)重的抑郁癥狀。因此除了生存期的改變外，以HPQOL來(lái)評(píng)價(jià)的患者治療效果和癥狀改善也很重要。1癥狀評(píng)估 到目前為止，F(xiàn)DA在評(píng)估病人癥狀作為直接證據(jù)而批準(zhǔn)抗腫瘤藥物時(shí)，其評(píng)估方法包括：可以推斷出因癥狀改善而使患者受益的指標(biāo)如腫瘤的反應(yīng)加上腫瘤相關(guān)癥狀或體征的改善。評(píng)估目標(biāo)癥狀的優(yōu)點(diǎn)在于其比以往多種評(píng)價(jià)方法相比更簡(jiǎn)單，而且方法學(xué)上的改進(jìn)可能真正的反映患者的受益情況。然而仍在一些問(wèn)題：1）什么是真正的患者受益的定義目前還未達(dá)成一致；2）癥狀改變與臨床的相關(guān)性并非總是明確的；3）如果沒(méi)有有效的評(píng)價(jià)方法，那么終點(diǎn)的準(zhǔn)確性將成為一大問(wèn)題。以患者癥狀改善來(lái)評(píng)價(jià)的方法需要患者在入選時(shí)就有相關(guān)癥狀，這就在一定條件下限制了病人的入選。2健康相關(guān)的生活質(zhì)量表（HRQOL） 要評(píng)價(jià)HRQOL在批準(zhǔn)治療肺癌的抗腫瘤藥物中的地位，重要的是評(píng)價(jià)其方法的有效性和實(shí)用性。大家一致認(rèn)為心理測(cè)量學(xué)是非常重要的。到底這種方法和現(xiàn)在的已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)相比能否被接受呢？ 目前用于評(píng)估藥物治療肺癌療效的幾種方法已經(jīng)經(jīng)過(guò)了心理學(xué)方法的評(píng)價(jià)。因?yàn)镠RQOL是從多方面來(lái)評(píng)價(jià)疾病與治療的效果，因而這些指標(biāo)的觀察時(shí)間有所不同，例如生活質(zhì)量的評(píng)分比單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)癥狀來(lái)判定的觀察期要長(zhǎng)，在缺失數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)該想到這些長(zhǎng)期觀察指標(biāo)。另外，有時(shí)在區(qū)分腫瘤相關(guān)癥狀、治療的不良反應(yīng)以及與腫瘤無(wú)關(guān)的各種問(wèn)題或癥狀時(shí)很困難，這些因素之間的影響也應(yīng)從多角度進(jìn)行分析。方案的調(diào)整會(huì)影響到方法能否正確使用。HRQOL量表已經(jīng)被提議作為藥物申請(qǐng)中的主要療效指標(biāo)來(lái)決定新藥可否被批準(zhǔn)，或者作為復(fù)合指標(biāo)為藥物批準(zhǔn)提供證據(jù)，或作為次要觀察指標(biāo)用于藥物說(shuō)明書以及指導(dǎo)未來(lái)的研究。FDA批準(zhǔn)藥物時(shí)必須證明藥物是即安全又有效的。因此，如果只證明某個(gè)藥物的毒性不同但沒(méi)有藥物的有效性的證據(jù)是不能被批準(zhǔn)的。當(dāng)證明藥物是相對(duì)無(wú)毒性的時(shí)候，這種將安全性和有效性混合的病人報(bào)告結(jié)果（PROs）才能被用作主要指標(biāo)。但如對(duì)照藥本身有毒性，則有必要將病人報(bào)告結(jié)果中與腫瘤相關(guān)的受益和毒性相關(guān)的受益分開來(lái)評(píng)價(jià)，或者使用非PRO方法評(píng)價(jià)藥物的有效性。目前發(fā)表的而且可接受的，用心理測(cè)量學(xué)方法做成的量表中，與肺癌相關(guān)的有三個(gè)，用來(lái)評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量改善情況，如EORTC-LC13, FACT-L, LCSS。它們有共同點(diǎn)也有不同點(diǎn)。這些在美國(guó)國(guó)家腫瘤組織臨床工作總結(jié)協(xié)作組的綜述中有介紹。盡管這些調(diào)查表在提問(wèn)上和表格上有不同，但都是問(wèn)患者在生活質(zhì)量方面相關(guān)的問(wèn)題來(lái)了解肺癌相關(guān)癥狀和治療相關(guān)的并發(fā)癥等。所有問(wèn)題都很簡(jiǎn)單、容易操作，而且符合心理學(xué)評(píng)價(jià)規(guī)定的原則（可行、可靠及有效）。通過(guò)患者的回答可以比較準(zhǔn)確地測(cè)定治療對(duì)于疾病本身的積極和消極的影響。這三種量表在很多國(guó)家的臨床試驗(yàn)中都已經(jīng)被采用，用不同方法來(lái)評(píng)定后其結(jié)果趨于一致。在歐洲更常用EORTC-LC13量表，而另外兩種在美國(guó)常用。EORTC QLQ-LC13： 在EORTC QLQ-C30以量表的格式指定了30個(gè)腫瘤相關(guān)的常見(jiàn)問(wèn)題的數(shù)字格式量表，包括患者入院時(shí)的相關(guān)問(wèn)題。而LC13則增加了13個(gè)肺癌相關(guān)問(wèn)題，共43個(gè)問(wèn)題。完成此核心量表約需要11分鐘。此表已被翻譯成23種語(yǔ)言。LCSS： 此表是肺癌特異量表。 包括問(wèn)題主要集中于肺癌相關(guān)癥狀，通過(guò)一些通用的問(wèn)題來(lái)全面評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，該表不包括一般腫瘤的內(nèi)容，也不是針對(duì)藥物毒性的評(píng)價(jià)。LCSS包括9個(gè)視覺(jué)表和6項(xiàng)研究觀察人員有針對(duì)選擇的問(wèn)題和評(píng)價(jià)前24小時(shí)生活質(zhì)量方面的有關(guān)提問(wèn)。由于本量表采用了心理測(cè)量學(xué)的方法，因此在評(píng)價(jià)生活質(zhì)量表的關(guān)于肺癌特異量表中，此表應(yīng)用最廣，F(xiàn)ACT-L：FACT-G（適用于所有腫瘤）包括34個(gè)問(wèn)題而FACT-L（肺癌專用）則增加了7個(gè)問(wèn)題。與LCSS合用，此表更強(qiáng)調(diào)社會(huì)性和情感，強(qiáng)調(diào)作用領(lǐng)域的多面性。FACT在患者無(wú)癥狀時(shí)可能是最佳的選擇。它并不象前兩者有著復(fù)雜的癥狀評(píng)估，因此可以很好的監(jiān)測(cè)輔助治療的療效，但在積極的抗腫瘤治療的評(píng)價(jià)中并不是很有效。3肺癌研究中病人報(bào)告結(jié)果的分析很顯然有必要評(píng)價(jià)肺癌研究中的病人報(bào)告結(jié)果。這種評(píng)價(jià)依然很難，近期的臨床試驗(yàn)顯示主動(dòng)去解決這些問(wèn)題則可以很好的評(píng)價(jià)藥物。以癥狀和生活質(zhì)量評(píng)分作為終點(diǎn)在一些特定的疾病中取得了成功，但在其他疾病不一定也可行。若試驗(yàn)克服了病人報(bào)告結(jié)果中的一些常見(jiàn)問(wèn)題，則在配套試驗(yàn)中有必要重視一些特定領(lǐng)域的結(jié)果。因此在臨床試驗(yàn)前對(duì)于研究者關(guān)于試驗(yàn)重要性和PRO研究管理方面的培訓(xùn)是很重要的。病人也必須了解自己的報(bào)告結(jié)果會(huì)影響到試驗(yàn)的結(jié)果，理解試驗(yàn)的目的并且按照所同意的