藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)報(bào)告(精華版)ppt課件.ppt

實(shí)驗(yàn)一軟膏劑的制備 1 一 實(shí)驗(yàn)?zāi)康恼莆哲浉鄤?乳劑型基質(zhì) 的一般制備方法 2 二 實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)軟膏劑系指藥物與適量基質(zhì)均勻混合制成的具有適當(dāng)稠度的半固體外用制劑 常用的軟膏基質(zhì)根據(jù)其組成可分為油脂性基質(zhì) 乳劑型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)三類 3 軟膏劑主要用于局部疾病的治療 如抗感染 消毒 止癢 止痛和麻醉等 這些作用要求混合在基質(zhì)中的藥物須以適當(dāng)?shù)乃俣群妥銐虻牧酷尫胖帘砥せ蚪?jīng)表皮滲入表皮下組織 一般并不期望產(chǎn)生全身性作用 不同類型軟膏劑基質(zhì)的作用特點(diǎn) 4 1 油脂性基質(zhì)主要用于遇水不穩(wěn)定的藥物制備軟膏劑 此類基質(zhì)涂于皮膚能形成封閉性油膜 促進(jìn)皮膚水合作用 對表皮增厚 角化 皸裂有軟化保護(hù)作用 由于水合作用能引起角質(zhì)層的腫脹疏松 減低組織的致密性 形成孔隙 增加了藥物在角質(zhì)層的擴(kuò)散系數(shù) 故油脂性基質(zhì)增加藥物的透皮吸收 但多數(shù)情況下 烴類基質(zhì)中藥物釋放最差 5 2 乳劑型基質(zhì)不阻止皮膚表面分泌物的分泌和水分蒸發(fā) 故其引起的水合作用較油脂性基質(zhì)弱 但由于乳劑型基質(zhì)中加有表面活性劑 一般有利于藥物的釋放和穿透 故此類基質(zhì)特別是O W型基質(zhì)中藥物的釋放和透皮吸收是三類基質(zhì)中最快的 由于基質(zhì)中水分的存在 使其增強(qiáng)了潤滑性 易于涂布 遇水不穩(wěn)定的藥物不宜用此類基質(zhì)制備軟膏 值得注意的是O W型基質(zhì)制成的軟膏在應(yīng)用于分泌物較高的皮膚病 如濕疹時(shí) 其吸收的分泌物可重新透入皮膚 反向吸收 而使炎癥惡化 故需正確選擇適應(yīng)證 6 3 水溶性基質(zhì)易溶于水 能與滲出液混合且易洗除 能耐高溫不易霉敗 多數(shù)情況下此類基質(zhì)中藥物的釋放也較快 但由于其較強(qiáng)的吸水性且沒有阻止水分蒸發(fā)的作用 故用于皮膚常有刺激感 且久用可引起皮膚脫水干燥感 遇水不穩(wěn)定的藥物不宜用此類基質(zhì)制備軟膏 制備軟膏劑的方法主要有研磨法 熔融法和乳化法 可根據(jù)藥物與基質(zhì)的性質(zhì)選用適宜方法 7 軟膏劑中藥物的釋放性能影響藥物的療效 可通過測定軟膏中藥物穿過無屏障性能的半透膜 玻璃紙 到達(dá)接受介質(zhì) 如水 的速度評定軟膏劑中藥物的釋放性能 軟膏劑中藥物的釋放一般遵循Higuch公式 即藥物的累積釋放量M與時(shí)間t的平方根成正比 即 M kt1 2藥物的理化性質(zhì)與基質(zhì)組成會影響k值大小 k值的大小反映了軟膏劑中藥物的釋放的快慢 k值越大 釋放越快 釋放度測定方法 以雙氯酚酸鉀軟膏劑為例 8 凝膠 如瓊脂或明膠 擴(kuò)散法和微生物法也可用來比較不同基質(zhì)中藥物的釋放性能 瓊脂擴(kuò)散法是采用瓊脂凝膠為擴(kuò)散介質(zhì) 將軟膏劑涂在含有指示劑的凝膠表面 放置一定時(shí)間后 測定藥物與指示劑產(chǎn)生的色層高度來比較藥物自基質(zhì)中釋放的速度 運(yùn)用Lockie經(jīng)驗(yàn)式 H2 DT式中 H 擴(kuò)散距離 mm D 擴(kuò)散系數(shù) mm2 h T 擴(kuò)散時(shí)間 h 以H2對T作圖 得到一條通過原點(diǎn)的直線 其斜率即為D D值反映了軟膏劑釋藥能力的大小 9 微生物法用于抑菌藥物軟膏 將細(xì)菌接種于瓊脂平板培養(yǎng)基上 在平板上打若干個(gè)大小相同的孔 填入軟膏 經(jīng)培養(yǎng)后測定孔周圍抑菌區(qū)大小 三 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容與操作 一 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備1 實(shí)驗(yàn)材料水楊酸 十六醇 硬脂酸 單硬脂酸甘油酯 液體石蠟 白凡士林 對羥基苯甲酸乙酯 月桂醇硫酸鈉 三乙醇胺 甘油 薄荷油 稱量紙 蒸餾水 2 設(shè)備與儀器蒸發(fā)皿 100ml燒杯 藥勺 藥物天平 玻璃棒 恒溫水浴鍋 移液管 2ml 量筒 10ml和50ml 乳缽 10 二 實(shí)驗(yàn)部分1 處方水楊酸3 0g十六醇3 0g硬脂酸6 0g硬脂酸甘油酯2 0g液體石蠟7 5g白凡士林2 5g對羥基苯甲酸乙酯0 05g月桂醇硫酸鈉0 5g三乙醇胺0 2g甘油3 0g外用香精適量 1 2滴 蒸餾水26 0ml 11 2 制法 1 取油相成分 十六醇 硬脂酸 單硬脂酸甘油酯 液體石蠟 白凡士林 置于蒸發(fā)皿中 置水浴上加熱至70 80 使其熔化 2 取水相成分 三乙醇胺 月桂醇硫酸鈉 甘油 對羥基苯甲酸乙酯 置于小燒杯中 加入蒸餾水并置水浴上加熱至70 80 3 在不斷攪拌下將水相以細(xì)流狀加入油相中 在水浴上繼續(xù)保持恒溫并攪拌幾分鐘 然后在室溫下繼續(xù)攪拌至基質(zhì)稍冷時(shí)加入香精 4 取水楊酸置于乳缽中 研細(xì) 分次加入制得的基質(zhì)研勻 即得 12 四 思考題1 所制軟膏劑基質(zhì)屬何種類型基質(zhì) 2 試分析處方中各組分的作用 三乙醇胺是通過何種方式起作用的 寫出反應(yīng)式 3 制備O W型或W O型乳化劑的最適HLB值范圍分別為多少 4 試計(jì)算本乳劑的分散相濃度 乳化劑的HLB值 已知胺皂HLB 12 0 單硬脂酸甘油酯HLB 3 8 月桂醇硫酸鈉HLB 4 0 5 不同類型軟膏劑基質(zhì)的作用特點(diǎn)是什么 13 五 實(shí)驗(yàn)報(bào)告書寫要求 1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?2 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備 3 處方 4 制備工藝 5 思考題答案 14 實(shí)驗(yàn)二栓劑的制備 一 實(shí)驗(yàn)?zāi)康恼莆账▌┲苽涞囊话氵^程 15 二 實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)1 栓劑的定義栓劑系指藥物與適量基質(zhì)制成的具有一定形狀和重量以供腔道給藥的固體劑型 2 栓劑的基質(zhì)種類栓劑的基質(zhì)分為油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì) 3 栓劑的制備工藝栓劑的制法有冷壓法 包括搓捏法 和熱熔法二種 其中熱熔法最為常用 其制備工藝流程為 16 基質(zhì) 熔化 混合 注模 冷卻 藥物削去溢出部分 脫模 質(zhì)檢 包裝為了使栓劑冷卻成形后易脫模 模內(nèi)側(cè)應(yīng)涂潤滑劑 水溶性基質(zhì)涂油溶性潤滑劑 如液體石蠟 油溶性基質(zhì)涂水溶性潤滑劑 如軟肥皂 甘油各一份及90 乙醇5份的混合液 17 4 置換價(jià)不同的栓劑處方用同一模型制得的栓劑容積相同 但其重量則隨基質(zhì)與藥物密度的不同而有差別 為了確定基質(zhì)用量以保證栓劑劑量的準(zhǔn)確 常需預(yù)測藥物的置換價(jià) f 置換價(jià)定義為主藥的重量與同體積基質(zhì)重量的比值 即f 藥物密度 基質(zhì)密度 18 如碘仿的可可豆脂置換價(jià)為3 6 即3 6g碘仿與1g可可豆脂所占的容積相當(dāng) 當(dāng)基質(zhì)和藥物的密度未知時(shí) 可用下式計(jì)算 f W G M W 式中 W 每粒栓劑中主藥的含量 G 每粒純基質(zhì)栓劑的重量 M 每粒含藥栓劑的重量 M W 含藥栓中基質(zhì)的重量 G M W 與藥物同容積的基質(zhì)重量 19 根據(jù)求得的置換價(jià) f 計(jì)算出每粒栓劑中應(yīng)加的基質(zhì)量 E 為 E M W G W f基質(zhì)藥物重 W 根據(jù)f值將W換算為等體積的基質(zhì)重 W f 與藥物等體積的基質(zhì)重 G M W W f每粒栓劑中應(yīng)加的基質(zhì)重量 M W G W f 20 5 置換價(jià)測定方法 1 首先制備純基質(zhì)栓數(shù)粒 稱重 計(jì)算每粒栓劑平均重量為G g 2 含藥栓劑的制備 取某藥物與某基質(zhì)各適量 分別精密稱重 照熱熔法制成含藥栓劑數(shù)粒 稱重 計(jì)算每粒平均重量為M g 每粒栓劑中含藥量W M x x 為含藥百分量 g g 3 置換價(jià)的計(jì)算 將上述得到的G M W代入f計(jì)算公式 即可求得某藥物的某基質(zhì) 例如油脂性基質(zhì)脂肪酸甘油酯 的置換價(jià) 4 每粒栓劑中基質(zhì)的實(shí)際加入量計(jì)算 實(shí)際制備的栓劑中含藥量并不等于測定f時(shí)栓劑中含藥量 W M x 假定每粒栓劑中含藥量為W 可根據(jù)公式 G W f 計(jì)算出每粒栓劑中應(yīng)加的基質(zhì)量 21 三 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容與操作 一 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備1 實(shí)驗(yàn)材料甘油 無水碳酸鈉 硬脂酸 蒸餾水 液體石蠟 藥勺 玻璃棒 稱量紙 2 設(shè)備與儀器蒸發(fā)皿 水浴鍋 栓劑模具 藥物天平 量筒 10ml 電爐 二 實(shí)驗(yàn)部分1 甘油栓 處方 甘油8 0g無水碳酸鈉0 2g硬脂酸0 8g蒸餾水1 0ml 22 2 制法 取無水碳酸鈉與蒸餾水共置于蒸發(fā)皿中攪拌溶解后 加入甘油 在沸水浴上加熱 緩緩加入銼細(xì)的硬脂酸 隨加隨攪拌 反應(yīng)停止后溶液呈澄明狀 傾入涂有液體石蠟 潤滑劑 的栓模中 冷凝 脫模即得 作用 緩瀉藥 治療便秘 3 處方與工藝分析 1 2R COOH Na2CO3 2R COONa CO2 H2O 皂化反應(yīng) 鈉肥皂 R COONa 的刺激性與甘油的較高滲透壓增加腸蠕動而呈瀉下效果 23 2 優(yōu)良的甘油栓應(yīng)為透明而有適宜的硬度 達(dá)到此要求的關(guān)鍵是 a 皂化必須完全 否則留有未皂化的硬脂酸 成品透明度及彈性均差 最好在115 下進(jìn)行皂化反應(yīng) 若在水浴上進(jìn)行 需時(shí)在2h或以上 為保證皂化完全 處方中堿的用量比理論值高 b 水分的含量不宜過多 因鈉皂在水中呈膠體溶液 水分過多使成品發(fā)生渾濁 c 為保證栓劑的適宜硬度 鈉皂的含量為每100g甘油中含9 4 10 4g d 灌模前先將栓模預(yù)熱 例如80 然后傾入熱溶液 使栓劑緩緩冷卻 如冷卻過快 成品的硬度 彈性和透明度均受影響 24 四 思考題1 常見的油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)有哪些 2 栓劑制備什么情況下需計(jì)算置換價(jià) 3 為什么栓劑要測定融變時(shí)限 五 實(shí)驗(yàn)報(bào)告書寫要求同 軟膏劑 中 實(shí)驗(yàn)報(bào)告書寫要求 25 實(shí)驗(yàn)三阿司匹林片劑的制備一 實(shí)驗(yàn)?zāi)康? 掌握濕法制粒壓片法的制備工藝 2 掌握片劑的質(zhì)量檢測方法 片重差異 崩解度 溶出度等 3 熟悉片劑的常用輔料與用量 4 熟悉單沖壓片機(jī)的結(jié)構(gòu)及其使用方法 26 二 實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)1 片劑的含義 片劑是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑 2 片劑的制備方法片劑的制備方法按制備工藝分類為兩大類或四小類 制粒壓片法 濕法制粒壓片法 干法制粒壓片法 直接壓片法 直接粉末 結(jié)晶 壓片法 半干式顆粒壓片法 27 3 濕法制粒壓片法的工藝流程圖主藥 輔料 填充劑或吸收劑 崩解劑 粉碎 過篩 混合均勻的粉料 加潤濕劑或粘合劑 軟材 過篩 濕顆粒 干燥 干顆粒 測定含量 水分 整粒后加潤滑劑 外加崩解劑 混合 壓片 28 制備時(shí)注意事項(xiàng) 整個(gè)流程中各工序都直接影響片劑的質(zhì)量 因此工藝操作時(shí)需注意以下幾點(diǎn) 1 主藥為難溶性藥物時(shí) 必須有足夠的細(xì)度 以保證與輔料混勻及溶出度符合要求 2 藥物量小且與輔料量相差懸殊時(shí) 可用等量遞加法混合 一般可混合得較均勻 但其含量波動仍較大 也可采用溶劑分散法 即將量小的藥物先溶于適宜的溶劑中 再與其他成分混合 往往可混合很均勻且含量波動很小 29 3 顆粒的制造是制片的關(guān)鍵 制軟材時(shí)要控制粘合劑或潤濕劑的用量 使之 握之成團(tuán) 輕壓即散 握后掌上不粘粉為度 制得的濕顆粒應(yīng)較完整 可有一部分小顆粒 4 制粒時(shí)一般大片 0 3 0 5g 選用14 16目篩 小片 0 3g以下 選用18 20目篩 5 濕顆粒應(yīng)盡快干燥 溫度控制在40 60 整粒篩目孔徑與制粒時(shí)相同或略小 30 三 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容與操作 一 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備1 實(shí)驗(yàn)材料 1 原料藥 阿司匹林 2 輔料 淀粉 枸櫞酸 滑石粉 蒸餾水 3 試劑 0 4 NaOH溶液 稀鹽酸溶液 234 1000 稀硫酸 硫酸57 1000 2 儀器與設(shè)備單沖壓片機(jī) 崩解儀 制粒與整粒用篩網(wǎng) 或藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)篩 16目 電爐 燒杯 量筒 藥物天平 分析天平 萬分之一 溶出儀 量瓶 50ml 移液管 1ml和5ml 紫外分光光度計(jì) 水浴鍋 31 二 實(shí)驗(yàn)部分1 阿司匹林 乙酰水楊酸 片劑的制備2 本實(shí)驗(yàn)要求 掌握濕法制粒壓片法的制備工藝 熟悉穩(wěn)定性差的藥物制備片劑時(shí)需要考慮的問題 處方 阿司匹林20g淀粉2g枸櫞酸適量10 淀粉漿適量滑石粉1g 32 制備 1 10 淀粉漿的制備 將0 2g枸櫞酸溶于約20ml蒸餾水中 再加入淀粉約2g分散均勻 加熱糊化 即得 糊化法有沖漿法和煮漿法 2 制顆粒 取處方量阿司匹林與淀粉混合均勻 加適量10 淀粉漿制軟材 過16目篩制粒 將濕顆粒于40 60 干燥 過16目篩整粒 稱干顆粒重量 加入顆粒量的5 滑石粉混勻 3 壓片用 9mm沖模壓片 每片含阿司匹林0 3g 33 處方與工藝分析 阿司匹林的穩(wěn)定性差 主要表現(xiàn)為水解 因此 1 處方中加入枸櫞酸作為穩(wěn)定劑 加入淀粉漿中以保證制粒時(shí)與藥物混合均勻 2 盡量避免金屬對藥物的加速降解 如硬脂酸鎂是較好的潤滑劑 但鎂離子加速對該藥物的降解 因此加入滑石粉作為助流劑和潤滑劑 該藥在濕潤狀態(tài)下遇鐵器變?yōu)榈t色 因此使用非金屬容器 如過篩時(shí)宜用尼龍篩網(wǎng) 3 加淀粉漿時(shí)以溫漿為宜 溫度太高不利于藥物的穩(wěn)定 太低不易分散均勻 4 制粒后迅速干燥 干燥溫度不宜過高 以避免藥物加速水解 34 2 單沖壓片機(jī)的結(jié)構(gòu)和使用方法 1 單沖壓片機(jī)的壓力 片重 出片的調(diào)節(jié)方法 單沖壓片機(jī)有三個(gè)調(diào)節(jié)器 出片調(diào)節(jié)器 位于中部 用以調(diào)節(jié)下沖抬起的高度 使恰與模圈的上緣相平 片重調(diào)節(jié)器 位于下部 用以調(diào)節(jié)下沖下降的深度 借以調(diào)節(jié)模孔的容積而調(diào)節(jié)片重 壓力調(diào)節(jié)器 位于頂部 是調(diào)節(jié)上沖下降的距離 上沖下降多 上下沖間的距離近 壓力大 反之小 2 裝 拆沖頭和沖模的方法及使用單沖壓片機(jī) 首先裝好下沖頭 裝入模圈和模臺 調(diào)節(jié)出片調(diào)節(jié)器 裝上沖頭 調(diào)節(jié)壓力調(diào)節(jié)器使上沖處在壓力較低的部位 小心下降上沖頭至適在模圈的?？變?nèi) 裝加料斗 35 3 質(zhì)量檢查與評定 1 片重差異 取20片精密稱定重量 求得平均片重 再稱定各片的重量 按下式計(jì)算片重差異 片重差異 單片重 平均片重 平均片重 100藥典規(guī)定 0 3g以下的藥片的重量差異限度 7 5 0 3g或0 3g以上者為 5 超出重量差異限度的藥片不得多于2片 并不得有1片超過限度的1倍 本片按限度 5 評定 36 2 崩解時(shí)間 取藥片6片 分別置于吊籃的玻璃管中 每管各加1片 吊籃浸入盛有37 1 水的1000ml燒杯中 啟動崩解儀進(jìn)行檢查 各片均應(yīng)在15min內(nèi)全部崩解 從片劑浸入水中開始計(jì)時(shí) 成碎片并全部通過管底篩網(wǎng) 如有1片崩解不完全 按上述方法復(fù)試 均應(yīng)符合規(guī)定 37 3 溶出度試驗(yàn) 取本品 照溶出度測定法 以稀鹽酸溶液24ml加水至1000ml為溶劑 轉(zhuǎn)速為100r min 依法操作 見教科書465頁 經(jīng)30min時(shí) 取溶液10ml 濾過 精密量取續(xù)濾液3ml置50ml量瓶中 加0 4 NaOH溶液5ml 置水浴中煮沸5min 放冷 加稀硫酸2 5ml 并加水稀釋至刻度 搖勻 照分光光度法 以空白混合輔料 按處方比例配制 按同法處理制備的溶液為空白對照 在303nm的波長處測定吸收度 按C7H6O3的吸收系數(shù) E1 1cm 為265計(jì)算 再乘以1 304 計(jì)算出每片的溶出量 限度為標(biāo)示量的80 應(yīng)符合規(guī)定 38 四 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論片劑外觀 列表片重差異 列表崩解時(shí)間 即從片劑浸入水中計(jì)時(shí) 至片劑全部崩解成碎片并全部通過管底篩網(wǎng)止所經(jīng)歷的時(shí)間 列表溶出度 即30min的溶出百分率 列表結(jié)論 分析并討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果 總結(jié)出影響片劑質(zhì)量的因素 將上述結(jié)果列表如下 39 表1外觀 崩解時(shí)間 溶出度的測定結(jié)果表2片重差異的測定結(jié)果 40 五 思考題1 試分析阿司匹林處方中各輔料成分的作用 并說明如何正確使用 從各輔料的用量的多少對片劑成形性 可壓性和潤滑性的影響及對片劑質(zhì)量 如崩解 溶出 均勻度 片重差異 裂片 松片 粘沖等 的影響兩個(gè)方面加以回答 并回答常用量是多少 例如 滑石粉在壓片過程中能因機(jī)械性震動而與顆粒相分離 故其作為助流劑的用量過多時(shí) 可造成片重差異超限 含量均勻度不合格等 因此其常用量為0 1 3 最多不要超過5 又如淀粉用作稀釋劑時(shí) 用量一般在干顆粒重20 以上 但單獨(dú)用作稀釋劑時(shí) 可壓性較差 難以成形 因此常與糖粉 糊精 乳糖等混合使用 41 2 崩解劑加入方法有幾種 本例屬何種加入法 3 潤滑劑的作用是什么 4 濕法制顆粒方法有哪幾種 5 各種片劑的制備方法有什么特點(diǎn) 6 制備阿司匹林片時(shí) 如何避免阿司匹林分解 從處方和工藝的角度加以說明 7 列出片劑溶出度的計(jì)算公式 并指出溶出試驗(yàn)方法中 1 304 的來源 8 片劑的制備過程中必須具備的三大要素是什么 為什么 9 片劑的崩解時(shí)限合格 是否其溶出度也合格 為什么 10 片劑的強(qiáng)度不合格 松片 的主要原因和解決方法 11 片劑的崩解時(shí)限不合格的主要原因和解決方法 12 產(chǎn)生片劑的重量差異不合格的主要原因是什么 42 六 實(shí)驗(yàn)報(bào)告的書寫要求 1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?2 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備 3 處方 4 制備工藝 5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表 6 結(jié)論 7 思考題答案 43 實(shí)驗(yàn)四制劑新技術(shù) 液體藥物固體化一 實(shí)驗(yàn)?zāi)康? 掌握制藥新技術(shù)在揮發(fā)性藥物固體化方面的應(yīng)用 2 熟悉微囊或包合物處方篩選方法及需要考慮的幾個(gè)問題 篩選指標(biāo)的確定 影響指標(biāo)的主要因素的確定 如 囊材與囊心物的比率 成囊溫度 又如 主 客分子配比 包合溫度 攪拌時(shí)間等 44 二 實(shí)驗(yàn)要求1 具揮發(fā)性液體藥物固體化及其目的具揮發(fā)性的藥物被制成普通制劑后 貯存期內(nèi)易揮發(fā)損失 影響制劑的有效性 穩(wěn)定性 現(xiàn)以薄荷油為模型藥 采用飽和水溶液法制備薄荷油 環(huán)糊精包合物或采用復(fù)凝聚法制備薄荷油微囊 使液體藥物固體化 并作合理設(shè)計(jì) 將其制成口服固體制劑 達(dá)到提高藥物穩(wěn)定性的目的 液態(tài)油改變成固體粉末尚具有便于配方并兼緩釋的作用 2 設(shè)計(jì)要求根據(jù)已掌握的有關(guān)制劑新技術(shù)的知識 結(jié)合查閱文獻(xiàn) 自行設(shè)計(jì)可行的實(shí)驗(yàn)方案 內(nèi)容包括 45 1 工藝設(shè)計(jì)名稱 如 薄荷油 制劑的制備工藝設(shè)計(jì) 2 工藝設(shè)計(jì)目的 如 防止藥物在貯存期揮發(fā) 確保藥品的有效性 穩(wěn)定性 3 工藝設(shè)計(jì)原理 如 制成包合物 藥物作為客分子包嵌于 環(huán)糊精的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi) 借助于主客分子間的作用力而降低藥物的揮發(fā) 制成微囊 藥物被包封于高分子材料形成的囊膜壁殼內(nèi) 從而降低藥物的揮發(fā) 4 處方 中間體處方和制劑處方 5 制備工藝 中間體制備工藝與制劑的制備工藝 46 6 質(zhì)量檢查與評定 包合物 驗(yàn)證包合物形成 測定含油率 油的收率及包合物的收率 見附注 微囊 在光學(xué)顯微鏡下考察制得微囊的形態(tài) 粒徑及其分布 至少500個(gè)微囊 載藥量 見附注 等 7 處方設(shè)計(jì)及制備工藝的優(yōu)選 中間體處方設(shè)計(jì)及制備工藝條件優(yōu)選 本實(shí)驗(yàn)制備微囊只選復(fù)凝聚法 包合物制備只選飽和水溶液法 分別參見附注3 必要時(shí)可說明選擇理由 制劑處方設(shè)計(jì)與優(yōu)選 主要是篩選輔料的種類與用量 均可采用正交法或均勻設(shè)計(jì)法進(jìn)行優(yōu)選 制劑成型工藝研究 8 說明處方中各組分的作用 9 寫出工藝流程圖 10 列出參考文獻(xiàn) 47 3 以薄荷油為模型藥 制備其微囊或 環(huán)糊精包合物 兩者擇其一 附注1 中間體處方及其制備工藝篩選時(shí)的指標(biāo) 含油率 包合物中實(shí)際含油量 ml 包合物量 g 100 油的收率 包合物中實(shí)際含油量 ml 投油量 ml 100 包合物收率 包合物實(shí)際量 g 投入的環(huán)糊精量 g 投油量 g 100 載藥量 微囊中含油量 ml 微囊的總重量 g 100 48 附注2 驗(yàn)證包合物的形成 1 TLC 需制備樣品溶液和對照品溶液 2 差示熱分析 DTA 或差示掃描量熱法 DSC 需分析包合物 混合物 藥物 環(huán)糊精等制成的供試樣品 附注3 中間體 包合物 微囊 的制備 49 包合物的制備 一 實(shí)驗(yàn)?zāi)康? 掌握飽和水溶液制備包合物的工藝 2 了解計(jì)算包合物含油率 油的收率和包合物收率的方法 3 了解包合物形成的兩種驗(yàn)證方法 50 二 實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)1 包合物的定義 特點(diǎn)與包合材料包合物系指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的結(jié)合物 藥物作為客分子經(jīng)包合后 溶解度增大 穩(wěn)定性提高 液態(tài)藥物粉末化 可防止揮發(fā)性成分揮發(fā) 掩蓋藥物的氣味或味道 調(diào)節(jié)藥物釋放速率 提高生物利用度 降低藥物毒副作用 51 目前藥物制劑中常用的包合材料為環(huán)糊精 常用的有 3種 它們的空穴內(nèi)徑與物理性質(zhì)都有較大差別 其中 CYD的空穴內(nèi)徑為0 7 0 8nm 20 水中溶解度為18 5g L 隨著溫度升高溶解度增大 在40 60 80 100 時(shí)的溶解度分別為30g L 80g L 183g L 256g L 采用飽和水溶液法可方便制備包合物 即用主分子的飽和溶液與客分子相混 再降低溫度 客分子進(jìn)入主分子的空穴中 包合物從水中析出 便于分離 52 2 環(huán)糊精包合物形成的原理包合物能否形成及其是否穩(wěn)定 主要取決于環(huán)糊精和藥物的立體結(jié)構(gòu)和二者的極性 藥物分子必須同環(huán)糊精空穴的形狀 大小相適應(yīng) 有機(jī)藥物還應(yīng)符合下列必要條件之一 分子中的原子數(shù)大于5 如具有稠環(huán) 稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于5 分子量100 400之間 在水中的溶解度小于10g L 熔點(diǎn)低于250 無機(jī)物大多不宜用環(huán)糊精包含 53 3 包含物的質(zhì)量檢查及其驗(yàn)證質(zhì)檢項(xiàng)目為含油率 油的收率及包合物的收率 見前述 附注1 本實(shí)驗(yàn)對包合物的驗(yàn)證采用TLC分析與差示熱分析 DTA 或DSC 54 三 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容 一 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備1 實(shí)驗(yàn)材料原料藥 薄荷油 包合材料 環(huán)糊精 試劑 無水乙醇 蒸餾水 2 設(shè)備與儀器恒溫水浴鍋 磁力攪拌器 燒杯 500ml 刻度滴管 溫度計(jì) 布氏漏斗 小號 抽濾瓶 真空泵 濾紙 藥物天平 具塞廣口瓶 100ml 移液管 1ml 吸耳球 玻璃干燥器 變色硅膠 表面皿 55 二 實(shí)驗(yàn)部分1 處方薄荷油1ml 環(huán)糊精4g無水乙醇5ml蒸餾水50ml 56 2 制備工藝 1 環(huán)糊精飽和水溶液的制備 稱取 環(huán)糊精4g 置100ml具塞瓶中 加水50ml 加熱溶解 降溫至50 即得 備用 2 薄荷油 環(huán)糊精包合物的制備 量取薄荷油1ml 緩慢滴入到50 的 CYD飽和水溶液中 待出現(xiàn)渾濁逐漸有白色沉淀析出 不斷攪拌2 5小時(shí) 待沉淀析出完全 抽濾至干 用無水乙醇5ml洗滌3次至表面無油漬為止 即得 3 將包合物置干燥器中干燥 稱重 計(jì)算包合物收率 57 3 工藝要點(diǎn) 1 環(huán)糊精飽和水溶液要在50 保溫 否則水溶液不澄明 2 包合物制備過程中溫度應(yīng)控制在50 1 攪拌時(shí)間應(yīng)充分 否則影響包合物收率 四 思考題1 制備包合物的關(guān)鍵是什么 應(yīng)如何進(jìn)行控制 2 本實(shí)驗(yàn)為什么選用 CYD為主分子 它有何特點(diǎn) 3 除TLC與DTA 或DSA 以外 還有哪些方法可以用于包合物形式的驗(yàn)證 4 繪制TLC圖 說明包合前后的特征斑點(diǎn)與Rf值的情況 說明包合物的形成 5 繪制DTA圖 說明包合前后與混合物等的峰形與峰溫的情況 說明包合物的形成 58 微囊的制備 一 實(shí)驗(yàn)?zāi)康? 掌握制備微囊的復(fù)凝聚法的工藝 2 了解光學(xué)顯微鏡目測法測定微囊粒徑的方法 二 實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)1 微囊的定義 特點(diǎn)與囊材微囊系指天然的或合成的高分子材料 囊材 作為囊膜壁殼 將固態(tài)或液態(tài)藥物 囊心物 包裹而成的藥庫型微型膠囊 其粒徑通常在1 250 m范圍內(nèi) 59 藥物制成微囊后有如下特點(diǎn) 掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蚩谖?提高藥物的穩(wěn)定性 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激 使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存 減少復(fù)方藥物的配伍變化 可制備控釋及緩釋制劑 使藥物濃集于靶區(qū) 提高療效 降低毒副作用等 常用的囊材可分3大類 1 天然高分子材料 如明膠 阿拉伯膠等 2 半合成高分子材料 如CMC Na EC MC等 3 合成高分子材料 如PLA PLGA等 60 2 復(fù)凝聚工藝制備微囊的原理 利用兩種具有相反電荷的高分子材料 互相交聯(lián)形成復(fù)合囊材 溶解度降低 自溶液中凝聚從而包裹藥物成囊 三 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容 一 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備1 實(shí)驗(yàn)材料原料藥 薄荷油 囊材 阿拉伯膠 2 明膠溶液 試劑 37 甲醛 蒸餾水 10 醋酸溶液 光學(xué)顯微鏡 溫度計(jì) 精密pH試紙 3 5 碎冰塊 5 氫氧化鈉溶液 Schiff試劑 品紅溶液 輔料 滑石粉 干淀粉 2 設(shè)備與儀器 乳缽 移液管 1ml 燒杯 200ml 500ml 1000ml各一 磁力攪拌器 玻璃棒 刻度吸