2010藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范及疑難問題解答word版

1 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 2010 年修訂 年修訂 衛(wèi)生部令第 衛(wèi)生部令第 79 號 號 2011 年 02 月 12 日 發(fā)布 中華人民共和國衛(wèi)生部中華人民共和國衛(wèi)生部 令令 第 79 號 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 2010 年修訂 已于 2010 年 10 月 19 日經(jīng)衛(wèi)生 部部務會議審議通過 現(xiàn)予以發(fā)布 自 2011 年 3 月 1 日起施行 部 長 陳竺 二 一一年一月十七日 第一章第一章 總總 則則 第一條 為規(guī)范藥品生產(chǎn)質量管理 根據(jù) 中華人民共和國藥品管理法 中華人民共 和國藥品管理法實施條例 制定本規(guī)范 第二條 企業(yè)應當建立藥品質量管理體系 該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素 包括確保藥品質量符合預定用途的有組織 有計劃的全部活動 第三條 本規(guī)范作為質量管理體系的一部分 是藥品生產(chǎn)管理和質量控制的基本要求 旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染 交叉污染以及混淆 差錯等風險 確保持續(xù)穩(wěn)定 地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品 問題 1 企業(yè)該怎么執(zhí)行 檢查員該如何檢查 質量風險管理是否每個文件都要涉及 大多 數(shù)的行為 方法都需要進行風險評估 檢查時會不會查這個系統(tǒng) 還是只查 部 分 企業(yè)是否只需要參照 ISO9001 建立質量管理體系 需要做 ISO9001 認證嗎 答 質量管理體系是由若干內容組成的 如 人員 設備 環(huán)境 實驗室檢驗 質是保證等 第二 第二條是原則 如果在檢查中發(fā)現(xiàn)有違背上述原則的問題 可以認為企業(yè)沒有建立質 量管理體系或者沒有建立完善的質量管理體系 不是每一個文件都要進行風險評估 而是每一個生產(chǎn)和質量管理文件都可以用質量風 險評估來確定其有效性 企業(yè)在完全符合 GMP 的前提下可以按照 ISO 去建立公司的質量管理體系 但是不強 制要求去做 ISO9001 認證 點評 盡管 ISO 體系與 GMP 體系有很多相同之處 但是兩種體系的目標范圍有所不 同 GMP 是針對制藥企業(yè)而且是強制執(zhí)行的法規(guī)文件 而 ISO 體系是不強制要求制藥企業(yè)建 立的 企業(yè)可以在執(zhí)行 GMP 的過程中同時參考 ISO 體系 來充實 完善企業(yè)的質量管理體 系 問題 2 質量活動所包含的具體范圍有哪些 答 與藥品生產(chǎn)質量有關的所有活動 2 點評 除日常質量管理外 質量活動還包含 但不限于以下方面 制定質量方針 質量政策 質量策劃 質量保證 質量控制 質量改進 包括審計 偏差管理 變更管理 生產(chǎn)管理 批記錄 年度回顧 現(xiàn)場管理 投訴 召回 印字包材的審核批準 產(chǎn)品釋放 GMP 自檢 培訓 供應商管理 不良反應報告和監(jiān)測 質量標準 方法管理 環(huán)控 水系統(tǒng) 監(jiān)測 樣品管理 取樣留樣 穩(wěn)定性管理 質量控制 驗證管理 文件管理 對第三方的管 理 委托生產(chǎn) 加工 第三方實驗室等 法律法規(guī)的獲取等 第四條 企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范 堅持誠實守信 禁止任何虛假 欺騙行為 第二章第二章 質量管理質量管理 第一節(jié) 原 則 第五條 企業(yè)應當建立符合藥品質量管理要求的質量目標 將藥品注冊的有關安全 有 效和質量可控的所有要求 系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn) 控制及產(chǎn)品放行 貯存 發(fā)運的全過程 中 確保所生產(chǎn)的藥品符合預定用途和注冊要求 第六條 企業(yè)高層管理人員應當確保實現(xiàn)既定的質量目標 不同層次的人員以及供應商 經(jīng)銷商應當共同參與并承擔各自的責任 第七條 企業(yè)應當配備足夠的 符合要求的人員 廠房 設施和設備 為實現(xiàn)質量目標 提供必要的條件 第二節(jié) 質量保證 第八條 質量保證是質量管理體系的一部分 企業(yè)必須建立質量保證系統(tǒng) 同時建立完 整的文件體系 以保證系統(tǒng)有效運行 第九條 質量保證系統(tǒng)應當確保 一 藥品的設計與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求 二 生產(chǎn)管理和質量控制活動符合本規(guī)范的要求 三 管理職責明確 四 采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤 五 中間產(chǎn)品得到有效控制 六 確認 驗證的實施 七 嚴格按照規(guī)程進行生產(chǎn) 檢查 檢驗和復核 八 每批產(chǎn)品經(jīng)質量受權人批準后方可放行 問題 3 產(chǎn)品放行質量受權人是否可以轉授權 特別是同一個公司 不同生產(chǎn)地址產(chǎn)品 放行的問題 答 可以轉授權 特別是同一個公司 不同生產(chǎn)地址的產(chǎn)品放行時 點評 被授權人應具有與受權人在產(chǎn)品放行方面相同的資質執(zhí)行同樣的釋放時履行 受權人的權利 受權有對被授權人的行為負責 被授權人應全面掌握產(chǎn)品生產(chǎn)的全部信息 對批生產(chǎn) 批包裝及批檢驗記錄進行全面審核 釋放時應重點審核不符合事件 變更 驗證 等有變化信息 九 在貯存 發(fā)運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質量的適當措施 十 按照自檢操作規(guī)程 定期檢查評估質量保證系統(tǒng)的有效性和適用性 第十條 藥品生產(chǎn)質量管理的基本要求 一 制定生產(chǎn)工藝 系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品 二 生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證 三 配備所需的資源 至少包括 1 具有適當?shù)馁Y質并經(jīng)培訓合格的人員 2 足夠的廠房和空間 3 適用的設備和維修保障 4 正確的原輔料 包裝材料和標簽 5 經(jīng)批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程 6 適當?shù)馁A運條件 四 應當使用準確 易懂的語言制定操作規(guī)程 3 五 操作人員經(jīng)過培訓 能夠按照操作規(guī)程正確操作 六 生產(chǎn)全過程應當有記錄 偏差均經(jīng)過調查并記錄 七 批記錄和發(fā)運記錄應當能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史 并妥善保存 便于查閱 八 降低藥品發(fā)運過程中的質量風險 九 建立藥品召回系統(tǒng) 確保能夠召回任何一批已發(fā)運銷售的產(chǎn)品 十 調查導致藥品投訴和質量缺陷的原因 并采取措施 防止類似質量缺陷再次發(fā)生 第三節(jié) 質量控制 第十一條 質量控制包括相應的組織機構 文件系統(tǒng)以及取樣 檢驗等 確保物料或產(chǎn) 品在放行前完成必要的檢驗 確認其質量符合要求 第十二條 質量控制的基本要求 一 應當配備適當?shù)脑O施 設備 儀器和經(jīng)過培訓的人員 有效 可靠地完成所有質 量控制的相關活動 二 應當有批準的操作規(guī)程 用于原輔料 包裝材料 中間產(chǎn)品 待包裝產(chǎn)品和成品 的取樣 檢查 檢驗以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察 必要時進行環(huán)境監(jiān)測 以確保符合本規(guī)范的要 求 三 由經(jīng)授權的人員按照規(guī)定的方法對原輔料 包裝材料 中間產(chǎn)品 待包裝產(chǎn)品和 成品取樣 問題 4 這里 指上面的十二條內容 經(jīng)授權的人員可以是哪個部門的 我們是質量部的人 員 是否有授權書并經(jīng)過培訓上崗資質即可 而不只是由 QA 或 QC 執(zhí)行取樣 答 應由質量部門的人員負責取樣工作 取樣人員要經(jīng)過培訓 并有書面文件指定 QA 或 QC 人員均可 其中 生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品 待包裝產(chǎn)品的中間控制取樣 可以 指定由生產(chǎn)人員承擔 擔必須按操作規(guī)程執(zhí)行 點評 質量部門對產(chǎn)品質量負責 對法規(guī) GMP 執(zhí)行情況負責 質量部門應依據(jù)法律 法規(guī) 對企業(yè) GMP 活動進行監(jiān)督檢查 按取樣規(guī)則進行取樣是質量部門的職責 四 檢驗方法應當經(jīng)過驗證或確認 五 取樣 檢查 檢驗應當有記錄 偏差應當經(jīng)過調查并記錄 六 物料 中間產(chǎn)品 待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質量標準進行檢查和檢驗 并有記 錄 七 物料和最終包裝的成品應當有足夠的留樣 以備必要的檢查或檢驗 除最終包裝 容器過大的成品外 成品的留樣包裝應當與最終包裝相同 第四節(jié) 質量風險管理 第十三條 質量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式 對質量風險 進行評估 控制 溝通 審核的系統(tǒng)過程 問題 5 質量風險管理的基礎是什么 你是否贊同完善的質量保證體系是進行風險管理的基 礎 答 質理風險管理是質量管理體系的一部分 是開展全面質量管理的手段之一 完善的質 量管理體系是質量風險管理的基礎 點評 質量風險管理是利用風險管理工具 如決策樹 魚骨圖 失效模式與影響分析 對風 險進行識別 根據(jù)科學知識及經(jīng)驗 歷史數(shù)據(jù)對質量風險進行評估 依據(jù)風險等級制 定不同的控制手段和方式 以保證產(chǎn)品質量 第十四條 應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質量風險進行評估 以保證產(chǎn)品質量 第十五條 質量風險管理過程所采用的方法 措施 形式及形成的文件應當與存在風險 的級別相適應 第三章第三章 機構與人員機構與人員 第一節(jié) 原 則 第十六條 企業(yè)應當建立與藥品生產(chǎn)相適應的管理機構 并有組織機構圖 企業(yè)應當設立獨立的質量管理部門 履行質量保證和質量控制的職責 質量管理部門可 以分別設立質量保證部門和質量控制部門 4 問題 6 在企業(yè)的組織機構圖中 質量受權人應放在什么位置上 答 與生產(chǎn)和質量負責人并列 第十七條 質量管理部門應當參與所有與質量有關的活動 負責審核所有與本規(guī)范有關 的文件 質量管理部門人員不得將職責委托給其他部門的人員 問題 7 規(guī)范規(guī)定質量管理部門的人員不得將職責委托給其它部門的人員 請問是否允 許質量部門授權生產(chǎn)部門進行中間控制的取樣操作 答 由生產(chǎn)人員所進行的中間控制取樣 是生產(chǎn)控制環(huán)節(jié)的一部分 應該由生產(chǎn)人員 承擔 擔必須按操作規(guī)程執(zhí)行 點評 取樣是質量管理部門的職責 不得委托其它部門 但其他部門可以協(xié)助質量管理 部門 如果問題所指的中控是生產(chǎn)控制環(huán)節(jié)的一部分 如取樣測定中間體的片重 裝量等本身就是生產(chǎn)的一部分 不存在委托的問題 問題 8 QA 取樣的職責 日常環(huán)境監(jiān)測的職責 需要生產(chǎn)操作人員的協(xié)助完成 這是否 屬于將職責委托呢 GMP 規(guī)定的質量管理部門的職責 但又規(guī)定 QA 最好不要進 入無菌操作區(qū)域進行監(jiān)控 我公司為非最終滅菌的疫苗企業(yè) 現(xiàn)實行 QA 委托車 間進行無菌取樣 QA 進行監(jiān)督取樣 這樣合理嗎 還是所有的質量管理的職責無 論如何均不得委托 答 可以協(xié)助 但不得委托 問題 9 條款規(guī)定質量管理部門人員不得將職責委托給其他部門的人員 那么中間產(chǎn)品 的取樣可以授權給其他部門的人員嗎 答 由生產(chǎn)人員所進行的中間控制取樣應有生產(chǎn)人員承擔 但必須按操作規(guī)程執(zhí)行 點評 取樣是質量管理部門的職責 不得委托給其他部門 授權的原則是授權不授責 問題 10 QA 對生產(chǎn)的監(jiān)督是連續(xù)性的 還是間斷性的 監(jiān)督的范圍除生產(chǎn)外 是否還 包括收發(fā)料 檢驗過程等 從 GMP 認證的角度而言該監(jiān)督是不是必須的 答 QA 對所有 GMP 規(guī)定的環(huán)節(jié)監(jiān)督都是連續(xù)性的 而且是必須的 第十八條 企業(yè)應當配備足夠數(shù)量并具有適當資質 含學歷 培訓和實踐經(jīng)驗 的管理 和操作人員 應當明確規(guī)定每個部門和每個崗位的職責 崗位職責不得遺漏 交叉的職責應 當有明確規(guī)定 每個人所承擔的職責不應當過多 所有人員應當明確并理解自己的職責 熟悉與其職責相關的要求 并接受必要的培訓 包括上崗前培訓和繼續(xù)培訓 問題 11 生產(chǎn)管理人員有沒有年齡上的限制 答 沒有具體規(guī)定 但要與其工作相適應 點評 應遵守勞動法的相關規(guī)定 問題 12 崗位職責不得遺漏 交叉的職責應當有明確的規(guī)定 如何理解 答 每一項工作都要有人去做 交叉的職責應當有明確的書面說明 點評 交叉職責應當有明確規(guī)定 例如 審核和批準產(chǎn)品的工藝規(guī)程 操作規(guī)程等文件 是生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人共同的職責 但是在審批文件中應明確規(guī)定生 產(chǎn)管理負責人對文件中工藝 生產(chǎn)相關內容負責 質量管理負責人結文件中的法規(guī) 符合性和審批流程負責 問題 13 GMP 中指定人員 專人 這些人員應有資質 應有書面的規(guī)定 如何理解 可 否在職責中規(guī)定其大概的內容 這樣就可以嗎 答 GMP 中指定人員 專人 等人員應有資質的書面規(guī)定 包括有學歷 經(jīng)培訓具 有相關的法規(guī) 專業(yè)及崗位知識 有一定的經(jīng)驗 其承擔的工作崗位也應有書面 確定 并相對固定 點評 常見的操作是將對不同崗位的任職資質及要求寫入崗位說明書 在培訓體系中針 對不同崗位明確培訓需求 培訓計劃以培訓周期 并需考核 問題 14 條款中多次提到專人 及專職人員 兩種表述的具體類別及要求是什么 答 沒有實質區(qū)別 專人及專職人員并不要求不得做其他工作 第十九條 職責通常不得委托給他人 確需委托的 其職責可委托給具有相當資質的指 定人員 第二節(jié) 關鍵人員 第二十條 關鍵人員應當為企業(yè)的全職人員 至少應當包括企業(yè)負責人 生產(chǎn)管理負責 人 質量管理負責人和質量受權人 質量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任 質量管理負責人和質量受權人可以兼 任 應當制定操作規(guī)程確保質量受權人獨立履行職責 不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾 5 問題 15 生產(chǎn)管理負責人與質量受權人可以兼任嗎 企業(yè)負責人可以兼任質量受權人嗎 答 生產(chǎn)管理負責人與質量管理負責人不能兼任 不建議企業(yè)負責人兼任質量受權 人 最好分設 形成合理的質量管理結構 問題 16 2010 年版 GMP 中賦予 QA 的職責和權力不小 作用很大 但為什么未對 QA 的具體資質 學歷 實踐經(jīng)驗作要求 答 沒有法定的要求不代表沒有要求 應當由企業(yè)自行確定任職標準 主要確認其是否 具有勝任工作的能力 點評 常見的做法是將不同崗位的任職資質及要求寫入崗位說明書中 在培訓體系中針 對 QA 崗位的要求明確培訓需求 培訓計劃 及培訓周期 QA 上崗前應完成培訓 經(jīng)過相應 的考核 取得由企業(yè)授予的上崗的資質 問題 17 2010 年版 GMP 機構與人員 中僅規(guī)定生產(chǎn)負責人和質量負責人等關鍵人員 的資質 而沒有對 QA QC 經(jīng)理和生產(chǎn)車間等中層干部的人員資質做硬性規(guī)定 只是以適當資 質籠統(tǒng)說明 這些人員的資質對保證產(chǎn)品質量也是具有決定性的作用的 請問車間主任沒有 學歷 沒有職稱 只有多年生產(chǎn)工作經(jīng)驗能符合 GMP 要求嗎 答 對 QA QC 經(jīng)理和生產(chǎn)車間主任等中層干部的人員資質要求沒有硬性規(guī)定 企業(yè)應當 根據(jù)自身的實際需要和崗位的性質來確定對人員的學歷 專業(yè)知識 工作經(jīng)驗以及培訓的具 體要求 第二十一條 企業(yè)負責人 企業(yè)負責人是藥品質量的主要責任人 全面負責企業(yè)日常管理 為確保企業(yè)實現(xiàn)質量目 標并按照本規(guī)范要求生產(chǎn)藥品 企業(yè)負責人應當負責提供必要的資源 合理計劃 組織和協(xié) 調 保證質量管理部門獨立履行其職責 問題 18 企業(yè)負責人是藥品質量的主要負責人 請問企業(yè)負責人可以兼任生產(chǎn)負責人嗎 答 不推薦 點評 企業(yè)負責人兼任生產(chǎn)負責人 間接造成生產(chǎn)負責人高于質量負責人 不推薦企業(yè) 負責人兼任質量受權人 因為企業(yè)負責人日常工作較多 難以履行好受權人的職責 問題 19 企業(yè)負責人只能是企業(yè)法人或總經(jīng)理嗎 股份公司的副總分管制藥 能否是企 業(yè)負責人 還是必須由總經(jīng)理擔任企業(yè)負責人 答 許可證上載明的企業(yè)負責人是藥品質量的主責任人 可以不是企業(yè)法定代表人或總 經(jīng)理 通常情況下 由總經(jīng)理擔任企業(yè)負責人 問題 20 企業(yè)負責人下設兩位副總 其中一位副總負責生產(chǎn)部 質量部 工程部 另一 位副總負責研發(fā)部 前一位副總能否被認為是兼任質量和生產(chǎn)負責人嗎 若質量負責人為質 量部經(jīng)理 生產(chǎn)負責人為生產(chǎn)部經(jīng)理 是否就可以了 答 不可以 生產(chǎn)負責人和質量負責人只對企業(yè)負責人負責而不是對副總負責 其中一 位副總不可以既是負責生產(chǎn)部以負責質量部 屬于兼任生產(chǎn)負責人和質量負責人 若企業(yè)負 責人下設兩位副總 其中一位副總任質量負責人兼質量部經(jīng)理 另一位副總任生產(chǎn)負責人兼 任生產(chǎn)部經(jīng)理 是可以的 問題 21 企業(yè)設質量副廠長生產(chǎn)副廠長 分別負責質量和生產(chǎn)工作 廠長管理質量副廠 和生產(chǎn)副廠長 可否 而廠長不是許可證上面寫的負責人 可以嗎 答 可以 廠長不是許可證上面寫的負責人 履行企業(yè)負責人的職責 應有書面委托 生產(chǎn)副廠長或質量副廠長必須按 GMP 規(guī)定 分別履行生產(chǎn)管理負責人或質量負責人的職責 點評 企業(yè)法人可以委任 指派廠長作為企業(yè)的經(jīng)營管理者 第二十二條 生產(chǎn)管理負責人 一 資質 生產(chǎn)管理負責人應當至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷 或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥 師資格 具有至少三年從事藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗 其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管 理經(jīng)驗 接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關的專業(yè)知識培訓 二 主要職責 1 確保藥品按照批準的工藝規(guī)程生產(chǎn) 貯存 以保證藥品質量 2 確保嚴格執(zhí)行與生產(chǎn)操作相關的各種操作規(guī)程 3 確保批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄經(jīng)過指定人員審核并送交質量管理部門 4 確保廠房和設備的維護保養(yǎng) 以保持其良好的運行狀態(tài) 5 確保完成各種必要的驗證工作 6 確保生產(chǎn)相關人員經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓 并根據(jù)實際需要調整培訓內容 第二十三條 質量管理負責人 一 資質 6 質量管理負責人應當至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷 或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥 師資格 具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗 其中至少一年的藥品質量管理 經(jīng)驗 接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關的專業(yè)知識培訓 二 主要職責 1 確保原輔料 包裝材料 中間產(chǎn)品 待包裝產(chǎn)品和成品符合經(jīng)注冊批準的要求和質量 標準 2 確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核 3 確保完成所有必要的檢驗 4 批準質量標準 取樣方法 檢驗方法和其他質量管理的操作規(guī)程 5 審核和批準所有與質量有關的變更 6 確保所有重大偏差和檢驗結果超標已經(jīng)過調查并得到及時處理 7 批準并監(jiān)督委托檢驗 8 監(jiān)督廠房和設備的維護 以保持其良好的運行狀態(tài) 9 確保完成各種必要的確認或驗證工作 審核和批準確認或驗證方案和報告 10 確保完成自檢 11 評估和批準物料供應商 12 確保所有與產(chǎn)品質量有關的投訴已經(jīng)過調查 并得到及時 正確的處理 13 確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃 提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù) 14 確保完成產(chǎn)品質量回顧分析 15 確保質量控制和質量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓 并根據(jù)實際需 要調整培訓內容 問題 22 質量管理負責人的十幾項職責中 有些寫確保 有些寫批準 有些寫監(jiān)督等 這些該如何區(qū)別 是否只有批準的才強制要求質量負責人簽字 對于確保和監(jiān)督等職責可以 理解為只要有質量管理部門的 QA 人員參于簽字等即可 而不需要一定由質量管理負責人簽 字 答 質量管理負責人應當履行確保和監(jiān)督等管理的職責 并應有記錄 包括必要的簽字 第二十四條 生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人通常有下列共同的職責 一 審核和批準產(chǎn)品的工藝規(guī)程 操作規(guī)程等文件 問題 23 生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人通常情況下共同的職責有 審核和批準產(chǎn)品 的工藝規(guī)程 操作規(guī)程等文件 問 審核和批準均有兩個人嗎 答 一般情況下產(chǎn)品的工藝規(guī)程 操作規(guī)程等文件的審核由生產(chǎn)管理負責人承擔 批準 由質量負責人承擔 點評 交叉的應當有明確的規(guī)定 例如 審核和批準產(chǎn)品的工藝規(guī)程 操作規(guī)程等文件 是生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人共同的職責 擔是在審批文件中應當明確生產(chǎn)管理負責 人對文件中的工藝 生產(chǎn)相關的內容負責 質量管理負責人對文件的法規(guī)符合性和審批流程 負責 問題 24 生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人通常有下列共同職責如何理解 答 共同承擔的職責 必須由兩個人共同參與 問題 25 工藝規(guī)程是唯一的 其中最終批準人應該只能是一個人吧 那到底是生產(chǎn)管理 負責人還是質量管理負責人批準 答 都可以 共同批準也可以 點評 最終批準人可以為質量負責人 也可以是生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人共同 批準 無論最終批準人是誰 對于文件批準都應界定職責 生產(chǎn)負責人對文件的技術內容負 責 質量負責人對文件的法規(guī)符合性和審批流程負責 二 監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況 三 確保關鍵設備經(jīng)過確認 四 確保完成生產(chǎn)工藝驗證 五 確保企業(yè)所有相關人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓 并根據(jù)實際需要 調整培訓內容 六 批準并監(jiān)督委托生產(chǎn) 七 確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件 八 保存記錄 九 監(jiān)督本規(guī)范執(zhí)行狀況 十 監(jiān)控影響產(chǎn)品質量的因素 第二十五條 質量受權人 一 資質 質量受權人應當至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷 或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資 7 格 具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗 從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質量檢 驗工作 質量受權人應當具有必要的專業(yè)理論知識 并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關的培訓 方能獨立履 行其職責 二 主要職責 1 參與企業(yè)質量體系建立 內部自檢 外部質量審計 驗證以及藥品不良反應報告 產(chǎn) 品召回等質量管理活動 2 承擔產(chǎn)品放行的職責 確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn) 檢驗均符合相關法規(guī) 藥品注冊 要求和質量標準 3 在產(chǎn)品放行前 質量受權人必須按照上述第 2 項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄 并納 入批記錄 問題 26 質量受權人要從事過質量檢驗工作 如果該人未從事過質量檢驗工作 應該如 何處理 總不能停下現(xiàn)在工作去參加檢驗吧 培訓是否能代替 答 換成有資質的人 點評 質量受權人在履行產(chǎn)品釋放職責時須對生產(chǎn)記錄 驗證 變更等相關內容審核 只有從事過藥品生產(chǎn)工作 才能具備生產(chǎn)控制的相關知識和經(jīng)驗 才能對產(chǎn)品生產(chǎn)過程是否 符合釋放條件作出判斷 同時釋放進還需對檢驗過程 檢驗結果進行審核才能判斷檢驗過程 和檢驗數(shù)據(jù)是否符合質量標準和釋放條件 所以需要有質量檢驗工作的經(jīng)驗 不能用培訓替 問題 27 企業(yè)的質量負責人 質量受權人不是同一個人 那么質量受權人的職責該如核 劃分 答 質量受權人可以兼任質量負責人 兩者可以為同一人 質量受權人 質量負責人也 可以分設 為兩個人 各自的職責按 2010 年版 GMP 的規(guī)定界定 問題 28 質量受權人備案是否可以多備幾個 答 可以 點評 多個符合資質要求的質量受權人可以同時備案 作為企業(yè)應明確每個質量受權人 的職責范圍以及相互備份的關系 企業(yè)也可以對符合的人員轉授權 問題 29 成品的批放行能否由質量受權人轉授權給質量部的負責人 答 一般情況下 完全轉授權是不合適的 特殊情況下可以 點評 轉受權人應具有與受權人在產(chǎn)品放行方面的相同資質 轉受權有在產(chǎn)品釋放時履 行受權人的職責 執(zhí)行同樣的釋放流程 轉受權人應全面掌握產(chǎn)品的全部信息 對批生產(chǎn)記 錄進行全面審核 釋放時應重點審核不符合事件 變理驗證等相關有變化的信息 問題 30 質量受權人職責指的是什么 是生產(chǎn)過程中的中間控制嗎 比如 每隔多久對 在線生產(chǎn)的產(chǎn)品進行檢查控制 答 現(xiàn)場監(jiān)控是質量管理人員 質量受權人不具體負責生產(chǎn)過程中的中間控制 其經(jīng)歷 應包括從事生產(chǎn)過程中的控制 問題 31 中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)需不需要質量受權人 答 中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)需要質量受權人 點評 質量受權人是 GMP 對所有制藥企業(yè)的要求 所有制藥企業(yè)均遵守 GMP 問題 32 質量受權人有沒有部門限制 能從生產(chǎn)管理部門中找人委任嗎 答 不可以 人符合立法本意 如果擔任質量受權人 此人不再是生產(chǎn)管理部門的人員 了 問題 33 2010 年版 GMP 中質量受權人對產(chǎn)品放行和職責可以完全轉授權 因為有些企 業(yè)受權人很忙 存在完全轉授權的情況 是否允許 答 受權的的主要職責是產(chǎn)品放行 一般情況下 完全轉授權是不合適的 特殊情況下 如受權人因出國 外出培訓等情況 可以完全轉授權 轉受權人必須具備相應的資質 第三節(jié) 培 訓 第二十六條 企業(yè)應當指定部門或專人負責培訓管理工作 應當有經(jīng)生產(chǎn)管理負責人或 質量管理負責人審核或批準的培訓方案或計劃 培訓記錄應當予以保存 問題 34 此條款是否可以理解為 只要生產(chǎn)管理負責人 質量管理負責人中其中一人同 意即可 答 一般情況是質量控制和質量保證人員的培訓由質量管理負責人批準 生產(chǎn)相關人員 的培訓由生產(chǎn)管理負責人 或由生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人共同批準 問題 35 培訓記錄應當予以保存 請問保存時限有何規(guī)定 答 企業(yè)的培訓記錄應長期保存 個人的培訓記錄如涉及驗證等規(guī)范要求長期保存的重 要文件也應長期保存 因為驗證等涉及人員培訓 作為驗證文件的一部分 記錄必須長期保 存 其他的個人培訓記錄至少保存人員離職 點評 個人的培訓記錄建議保存更長時間 對于離職后重新聘用的人員其有效期內的培 8 訓可以繼續(xù)認可 第二十七條 與藥品生產(chǎn) 質量有關的所有人員都應當經(jīng)過培訓 培訓的內容應當與崗 位的要求相適應 除進行本規(guī)范理論和實踐的培訓外 還應當有相關法規(guī) 相應崗位的職責 技能的培訓 并定期評估培訓的實際效果 第二十八條 高風險操作區(qū) 如 高活性 高毒性 傳染性 高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū) 的工作人員應當接受專門的培訓 第四節(jié) 人員衛(wèi)生 第二十九條 所有人員都應當接受衛(wèi)生要求的培訓 企業(yè)應當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程 最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風險 第三十條 人員衛(wèi)生操作規(guī)程應當包括與健康 衛(wèi)生習慣及人員著裝相關的內容 生產(chǎn) 區(qū)和質量控制區(qū)的人員應當正確理解相關的人員衛(wèi)生操作規(guī)程 企業(yè)應當采取措施確保人員 衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行 第三十一條 企業(yè)應當對人員健康進行管理 并建立健康檔案 直接接觸藥品的生產(chǎn)人 員上崗前應當接受健康檢查 以后每年至少進行一次健康檢查 第三十二條 企業(yè)應當采取適當措施 避免體表有傷口 患有傳染病或其他可能污染藥 品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn) 第三十三條 參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質量控制區(qū) 特殊情況確需 進入的 應當事先對個人衛(wèi)生 更衣等事項進行指導 第三十四條 任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣 工作服的選材 式樣及穿戴 方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應 第三十五條 進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物 第三十六條 生產(chǎn)區(qū) 倉儲區(qū)應當禁止吸煙和飲食 禁止存放食品 飲料 香煙和個人 用藥品等非生產(chǎn)用物品 問題 36 生產(chǎn)區(qū)如何劃分 生產(chǎn)區(qū) 如更衣室 茶水間均設置在生產(chǎn)區(qū)內 也不能有非 生產(chǎn)用物品嗎 答 生產(chǎn)區(qū)包括潔凈生產(chǎn)區(qū)和非潔凈生產(chǎn)區(qū) 可在休息區(qū)設置茶水間等 休息區(qū)不應和 生產(chǎn)區(qū)直接連通 問題 37 潔凈區(qū)人員喝水問題可否在進入一更的緩沖室設喝水區(qū) 答 不可以 功能不同 點評 一般會在生產(chǎn)區(qū)設置休息室 在休息室內可以喝水 第三十七條 操作人員應當避免裸手直接接觸藥品 與藥品直接接觸的包裝材料和設備 表面 問題 38 規(guī)范要求不得裸手直接接觸藥品 與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面 如 果戴一次性手套 是否要求對手套建立監(jiān)控標準 答 是的 點評 對于與藥品直接接觸的包裝材料 手套 清潔用品等應建立相應的監(jiān)控標準或控 制手段 對物料實施監(jiān)控 確保不對產(chǎn)品質量產(chǎn)生影響 問題 39 有些操作 比如精細調整 戴著手套無法完成 這類調整在調整前對手進行消 毒 然后再進行調整 是否可以 答 非無菌操作可以 無菌操作不可以 問題 40 在經(jīng)消毒的的裸手操作后再對接觸表面進行清毒 這樣操作是否可以 答 非無菌操作可以 無菌操作不可以 但應盡量避免裸手操作 問題 41 操作人員應避免裸手接觸藥品 但是 在口服固體制劑的生產(chǎn)制作過程中 因 原輔料每次來料有差異 制料要根據(jù)手感作適當調整 是否要戴手套有時感知較差 該如何 解決這種問題 答 生產(chǎn)制作過程中控制原輔料的均一性和穩(wěn)定性要靠參數(shù)控制 由質量控制檢驗室和 過程控制來完成 而不是靠經(jīng)驗鑒別 原輔料每次來料都有差異 說明原輔料的供應商選擇 不當 應進行供應商的評估 調整供應商或要求供應商整改 9 點評 如果發(fā)現(xiàn)問題上由每次來料的差異造成的 應考慮原輔料的質量標準是否能滿足 工藝的要求 企業(yè)應根據(jù)工藝的要求制訂物料的質量標準和限度 對于中間控制應制訂合理 的中控指標 如 粒度 水分 堆密度等 第四章第四章 廠房與設施廠房與設施 第一節(jié) 原 則 第三十八條 廠房的選址 設計 布局 建造 改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求 應 當能夠最大限度地避免污染 交叉污染 混淆和差錯 便于清潔 操作和維護 第三十九條 應當根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮選址 廠房所處的環(huán)境應當能夠最 大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險 第四十條 企業(yè)應當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境 廠區(qū)的地面 路面及運輸?shù)炔粦攲λ幤返纳?產(chǎn)造成污染 生產(chǎn) 行政 生活和輔助區(qū)的總體布局應當合理 不得互相妨礙 廠區(qū)和廠房 內的人 物流走向應當合理 第四十一條 應當對廠房進行適當維護 并確保維修活動不影響藥品的質量 應當按照 詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒 第四十二條 廠房應當有適當?shù)恼彰?溫度 濕度和通風 確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質量 以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響 問題 42 企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測標準與依據(jù)是什么 如 溫 濕度 1998 年版 GMP 規(guī)定是 18 26 度 2010 年版沒做詳細規(guī)定 那么第三方在對潔凈室進行潔凈 度級別檢測時應采用何種標準 依據(jù)是什么 答 企業(yè)自己確定 沒有特殊要求的以 18 26 度為準 點評 對于溫 濕度控制 2010 年版 GMP 取消了溫 濕度的控制范圍 但是這并不意 味著溫 濕度不控制 企業(yè)應根據(jù)自身產(chǎn)品工藝特性制定適合的溫 濕度控制范圍 第四十三條 廠房 設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入 應當采 取必要的措施 避免所使用的滅鼠藥 殺蟲劑 煙熏劑等對設備 物料 產(chǎn)品造成污染 第四十四條 應當采取適當措施 防止未經(jīng)批準人員的進入 生產(chǎn) 貯存和質量控制區(qū) 不應當作為非本區(qū)工作人員的直接通道 問題 43 經(jīng)過質控部的走廊進入技術夾層算不算將質量控制區(qū)作為其它人員的直接通道 答 不可以經(jīng)過質控部的走廊頻繁進入技術夾層 因條件限制 進入頻次較少 且有控 制措施 也可以 問題 44 經(jīng)分裝間去軋蓋間是否可以 答 不可以 分裝間不能成為進入軋蓋間的通道 第四十五條 應當保存廠房 公用設施 固定管道建造或改造后的竣工圖紙 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 第四十六條 為降低污染和交叉污染的風險 廠房 生產(chǎn)設施和設備應當根據(jù)所生產(chǎn)藥 品的特性 工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計 布局和使用 并符合下列要求 一 應當綜合考慮藥品的特性 工藝和預定用途等因素 確定廠房 生產(chǎn)設施和設備 多產(chǎn)品共用的可行性 并有相應評估報告 二 生產(chǎn)特殊性質的藥品 如高致敏性藥品 如青霉素類 或生物制品 如卡介苗或 其他用活性微生物制備而成的藥品 必須采用專用和獨立的廠房 生產(chǎn)設施和設備 青霉素 類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓 排至室外的廢氣應當經(jīng)過凈化處理并符合要 求 排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口 三 生產(chǎn) 內酰胺結構類藥品 性激素類避孕藥品必須使用專用設施 如獨立的空氣 凈化系統(tǒng) 和設備 并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開 四 生產(chǎn)某些激素類 細胞毒性類 高活性化學藥品應當使用專用設施 如獨立的空 氣凈化系統(tǒng) 和設備 特殊情況下 如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證 上述藥品制劑 則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備 10 五 用于上述第 二 三 四 項的空氣凈化系統(tǒng) 其排風應當經(jīng)過凈化處理 六 藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質量有不利影響的非藥用產(chǎn)品 問題 45 這里的 生產(chǎn) 是否包括外包裝過程 僅加包裝盒和說明書 如果只是性 激素類藥品的外包裝是否需要獨立的空氣凈化系統(tǒng) 其外包裝生產(chǎn)車間是否必須與其他生產(chǎn) 區(qū)嚴格分開 以上外包裝僅指二級包裝 與藥品沒有直接接觸 答 外包裝也是生產(chǎn)的一個過程 通常情況下應分開 如果能確保產(chǎn)品在包裝過程中一 旦出現(xiàn)破損 產(chǎn)品不會飄散進人空調系統(tǒng)或污染其他產(chǎn)品和人 無需獨立的空氣凈化系統(tǒng) 如果能有效地避免交叉污染或混淆 外包裝生產(chǎn)車間無須與其他生產(chǎn)區(qū)嚴格分開 但必須有 相應的物理間隔 問題 46 藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質量有不利影響的非藥用產(chǎn)品 中藥固體車 間能否生產(chǎn)中藥保健食品 即經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的中藥類保健食品能否委托 通過 GMP 認證的中藥類固體車間生產(chǎn) 答 可以 但要經(jīng)過中藥保健食品管理部門批準同意后方可使用 問題 47 廠房 設施 設備多品種共用 需要進行評估 那么口服固體制劑多品種共用 設備 需評估嗎 答 口服固體制劑也需要多品種共用的可行性評估 點評 應通過清潔驗證證實上一品種清潔結束后物料或產(chǎn)品殘留 清洗劑殘留 微生物 水平等能滿足下一品種和后續(xù)品種生產(chǎn)的要求 驗證時可以針對不同品種 API 藥物活性成 分 的活性和清洗的難易程度評估驗證品種 通過對設備結構評估的確定驗證點 問題 48 對廠房 設施 設備數(shù)個產(chǎn)品共用的評估 具體應怎樣操作 答 采用風險管理工具 選擇毒性 溶解度差異大的品種進行風險評估 并制訂和實施 相應的風險控制措施 進行回顧分析 形成相應的風險管理報告 點評 一般評估的方式是 通過請潔驗證的方式對共用廠房 設施 設備的產(chǎn)品 依據(jù) 產(chǎn)品的危害性和清洗程度的難易選定驗證產(chǎn)品 制訂合理的允許殘留限度 確保不對其他產(chǎn) 品帶來交叉污染和危害 問題 49 生產(chǎn)某些激素 細抱毒性類 高活性化學藥品應當使用專用設施和設備 特 殊情況下 如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證 上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式 共用同一生產(chǎn)設備和設施 其中 特殊情況下 是指哪種情況 氫化可的松可以和其他制劑 共用同一生產(chǎn)設施和設備嗎 答 應當使用專用設施和設備 特殊情況 是指沒有條件單獨設置且采取特別防護措施 并經(jīng)過必要的驗證證明可以共用的情況 是否可以共用不僅是針對品種而且是針對驗證結果 來確定 問題 50 非細胞毒性類抗腫瘤疫苗藥品能否和普通藥品共用同一條生產(chǎn)線 答 可以 問題 51 公司現(xiàn)有小容量注射劑生產(chǎn)線兩條 分別為化學藥和抗腫痼藥 可否并成一條 生產(chǎn)線 如合并 空調系統(tǒng)如何布置 配液灌 過濾管道 灌液設備是否可共用 答 是否可以共線應考慮藥品的特性 工藝和預定用途等因素 經(jīng)過評估來確定共線的 可行性 如果是細胞毒性類抗腫瘤藥 按照 2010 年版 GMP 第四十六條執(zhí)行 問題 52 配液區(qū)和器具清洗區(qū)以及配液的濃配和稀配設計在同一 C 級區(qū)域內 如何防止 交叉污染 答 防止污染和交叉污染比提高級別更重要 通常情況下 器具清洗區(qū)設在 D 級區(qū) 配 液區(qū)依據(jù)不同的產(chǎn)品特性或配制工藝 設在 D 級或 C 級區(qū) 如果企業(yè)提高級別 造成相互污 染的風險可能加大 點評 各個功能不同的區(qū)域在設計時應充分考慮避免交叉污染 應貫徹 質量源于設計 QBD Quality by Design 的理念 管理過程中應通過驗證數(shù)據(jù)確定合理的工藝流程和工藝參 數(shù) 制訂合理的操作程序 濃配和稀配設計在同一 C 級區(qū)域內 如果物料生產(chǎn)環(huán)境的級別較 低 可能對 C 級區(qū)域造成污染 配液區(qū)和器具清洗區(qū)設計在同一 C 級區(qū)域內 未清洗的器具 可能污染配液區(qū)域 物料也可能污染已清洗的器具 所以配液區(qū)和器具清洗區(qū)應分室操作 清洗區(qū)未清洗 已清洗的區(qū)域應有控制和物理間隔 還可以通過氣流方向 壓差控制等防止 污染 交叉污染 問題 53 非潔凈控制區(qū)是否需要設置 答 非潔凈控制區(qū)這個提法不對 2010 年版 GMP 把廠房分為生產(chǎn)區(qū) 倉儲區(qū) 質量控 制區(qū) 輔助區(qū)等 其中生產(chǎn)區(qū)分為潔凈區(qū) 參照潔凈區(qū)管理的一般生產(chǎn)區(qū) 如中藥飲片經(jīng)粉 碎 過篩 混合后直接入藥的上述操作的廠房 潔凈區(qū)分為 A 級 B 級 C 級 D 級 我國 一些企業(yè)引人了 CNC 區(qū) 受控不分級區(qū) 的理念 進出受控制并且空氣經(jīng)過過濾 但不分級 別 點評 CNC 區(qū) Controlled Not Classified 受控但不分級別 區(qū)域易于清潔 進出受控制 并且空氣經(jīng)過過濾 如人員進入一般生產(chǎn)區(qū)需要更衣要控制 這個區(qū)域需要處于受控狀態(tài) 再如廢棄物出口 氣鎖間 洗瓶前瓶子準備間 工藝支持區(qū)等 11 問題 54 為什么規(guī)定最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品的包裝材料清洗 器具清洗和滅菌 操作在 D 級條件下進行 答 D 級為規(guī)范的最低要求 分級設置 呈風險梯度 把低級別上升為高級別 前提為 不應當給高級別帶來影響 D 級條件可以滿足最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品的包裝材料清 洗 器具清洗和滅菌操作的要求 點評 防止污染和交叉污染不僅僅依靠凈化級別來控制 更要依賴區(qū)域的劃分來控制 問題 55 固體制劑車間多品種生產(chǎn)時 除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外 是否還 需要采取別的措施 比如加穿潔凈服 設置氣鎖進行隔離等 答 首先 根據(jù) GMP 的條款 多品種共線需要作風險評估 其他措施有 可以增加前室 防止粉塵擴散 并多從設備選型考慮選擇密閉生產(chǎn)或自帶除塵裝置的設備 捕塵設施 最好 放在外面 放在房間里面 噪音很大 用過的器具通過正壓的潔凈走廊轉移至器具清洗間時 應放在密閉的容器內或塑料袋內 防止用過的器具的物料撒落在走廊上 引起交叉污染 生 產(chǎn)結束 按經(jīng)過驗證的清潔標準操作規(guī)程 進行徹底清潔 并定期監(jiān)測清潔效果 防止交叉 污染 點評 生產(chǎn)實踐中應根據(jù)產(chǎn)品工藝的特性設置合理的控制手段 如果工作區(qū)域有產(chǎn)品 物料直接暴露 產(chǎn)塵作業(yè)等應穿戴相應的潔凈服 口罩 手套等 同時還應考慮穿戴相應的 個人防護設備 問題 56 關于潔凈區(qū) 尤其是 B 級走廊 安全門的設置 消防部門對安全門的強制要求 會對潔凈區(qū)產(chǎn)生影響 很多地方消防部門對密封破璃門作為安全門不認可 答 有可以被消防部門認可的玻璃門 點評 針對問題的描述 消防部門的擔心是在緊急情況下安全門是否可以方便的打開 除選擇合適的安全門外 還可以選擇合適的密封材料 確保發(fā)生危險時 安全門可以迅速打 開 問題 57 有些激素類產(chǎn)品經(jīng)過驗證后可以和其他類別產(chǎn)品分階段生產(chǎn) 指的是哪些產(chǎn)品 有沒有明確的類別 普通類是否可以分階段生產(chǎn)激素類 答 可以 生產(chǎn)某些激素類產(chǎn)品是指性激素類避孕藥品以外的激素 其生產(chǎn)時 應當使 用專用設施 如獨立的空氣凈化系統(tǒng) 和設備 特殊情況下 如采取特別防護措施并經(jīng)過必 要的驗證 上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備 問題 58 我公司現(xiàn)有 性激素類避孕藥品 專用生產(chǎn)廠房 該產(chǎn)品屬口服產(chǎn)品 依據(jù) 需求在該廠房中生產(chǎn)另一種腔道用雌激素類產(chǎn)品 請問是否可以將兩種藥品在同一廠房內通 過階段性生產(chǎn) 答 原則上不允許共線 問題 59 激素類原料藥 既有雄性激素 也有雌性激素 是否可共用同一條原料藥生產(chǎn)線 答 應符合 2010 年版 GMP 第四十六條 三 四 的規(guī)定 驗證后確定 因其適應癥 相反 一般情況下是不允許的 點評 應經(jīng)驗證確認產(chǎn)品間無相互影響 驗證時至少應考慮物料 原料 微生物 生產(chǎn) 環(huán)境不相互影響 清潔后的殘留應符合規(guī)定 問題 60 激素類藥品的空氣凈化系統(tǒng) 其排風應當經(jīng)過凈化處理 中效過濾器能達到要 求嗎 答 根據(jù) WHO World Health Organization 世界衛(wèi)生組織 藥品 GMP 指南 當生產(chǎn) 有害物質如青霉素 激素 有毒藥粉和酶時 終端過濾器應相當于 EN1822 過濾器標準中的 H12 級別的高效過濾器 問題 61 疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風在排出室外時該怎樣處理 如果在末端裝有高效過濾器進 行過濾 對于高效過濾器該怎么檢測 有無標準 怎樣規(guī)定更換周期 答 滅活處理 依據(jù)生物安全性以及相關技術規(guī)范處理 如采用高效過濾器處理的應 定期進行滅活 并進行完整性測試 按完整性測試標準 根據(jù)測試結果來確定更換周期 問題 62 提取車間和制劑車間在一個建筑物內 但左右分開 企業(yè)想與物料共用一個電 梯可以嗎 答 可以 點評 共用設備 設施時應注意避免物料的拋灑 泄露 避免由于使用共用設備造成的 交叉汚染 第四十七條 生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應當有足夠的空間 確保有序地存放設備 物料 中間產(chǎn) 品 待包裝產(chǎn)品和成品 避免不同產(chǎn)品或物料的混淆 交叉污染 避免生產(chǎn)或質量控制操作 發(fā)生遺漏或差錯 問題 63 中藥材的配料與暫存物在同一個房間 沒有物理隔離 是否可以 答 空間應足夠 各區(qū)域應有物理隔離 點評 應當采用物理隔離 若采用標識管理應有相關程序規(guī)定 有效的培訓和管理措施 12 確保能起到防止混淆的作用 第四十八條 應當根據(jù)藥品品種 生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統(tǒng) 使生產(chǎn)區(qū)有效通風 并有溫度 濕度控制和空氣凈化過濾 保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間 不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于 10 帕斯卡 必要時 相 同潔凈度級別的不同功能區(qū)域 操作間 之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻?口服液體和固體制劑 腔道用藥 含直腸用藥 表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露 工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域 應當參照 無菌藥品 附 錄中 D 級潔凈區(qū)的要求設置 企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控 措施 問題 64 潔凈區(qū)的壓差是不是理解為從里到外至少要 40Pa 但是企業(yè)目前很難達到 那 此條如何理解 答 依靠設計和施工單位解決 不一定要 40Pa 問題 65 相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應當為多少合適 若無壓差可以嗎 答 通常同一潔凈區(qū)內走廊相對關鍵功能房間的壓差為 5Pa 但是非強制要求 對于關 鍵功能房間建議安裝壓差計進行監(jiān)控 對非關鍵房間可以采用飄繩流向方式測定 問題 66 軋蓋完成或灌裝封口完成傳出通道是通過緩沖還是加裝層流送風傳出 答 如果是相鄰級別不用加裝層流 如果是 D 級和 B 級之間 應該加緩沖或者層流 因 為壓差過大有可能造成氣流倒灌 問題 67 B 級送風口和回風口的位置如何設定 答 原則上是保證房間的換氣次數(shù)和氣流組織形式的要求 合理設置送 回風的位置和 面積 B 級避免關鍵點出現(xiàn)渦流 應該在確定工藝設備后 再確定送風口和回風口的位置及 面積等 點評 一般遵循 頂送 側下回 的原則 問題 68 潔凈室換氣次數(shù)的選定 是否依賴于經(jīng)驗數(shù)值 如何確定最佳換氣次數(shù) 降低 運行成本 答 換氣次數(shù)的確定來源于幾個因素 抵消熱能 保持潔凈度的要求 進出風的平衡 這三個方面計算下來 找最大值來決定換氣次數(shù) 點評 1 在潔凈度方面 換氣次數(shù)與設定的自凈時間有關 并可以通過計算得出 在附 錄 中 建議 15 20 分鐘的自凈時間 2 不同的房間產(chǎn)塵量不同 換氣次數(shù)肯定不同 3 采用 FFU 還有集中送風的形式 換氣次數(shù)也不同 例如 FFU 熱量大 所以換氣次 數(shù)要高一些 4 在無菌關鍵區(qū)域 企業(yè)更應當將關注重點放在保證正確的氣流模型方面 在 C D 級 有渦流的話 影響不大 但在 A B 級就影響很大 例如 要考慮 A 級送風對 B 級的影響 A 級回風有兩種形式 一種是回風墻 一種是回到 B 級 對于后一種 如果因設備局限 B 級回風面積不夠大 回風很容易對 B 級造成干擾 5 一些組織與協(xié)會給出的建議值 WHO 建議值 B 級 40 次 C 級 30 次 D 級 20 次 ISPE International Society For Pharmaceutical Engineering 國際制藥工程協(xié)會 建議值 B 級 40 60 次 C 級 20 40 次 D 級 20 次 FFU Fan Filler Units 風機濾器單元 也就是將風機和過濾器 高效過濾器 HEPA 或超高效過濾器 ULPA 組合在一起構成自身提供動力的末端凈化設備 確切地說是一種自帶 動力 具有過濾功效的模塊化的末端送風裝置 問題 69 潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)之間 不同潔凈級別之間的壓差是指靜態(tài)壓差還是動態(tài)壓差 答 動態(tài) 靜態(tài)都要符合 特別要關注在抽風裝置開啟時的壓差 問題 70 潔凈廠房的壓差梯度始終維持在 10Pa 以上 則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷地運 行 但廠房基本上不可能不間斷生產(chǎn) 尤其如凍干粉針劑車間 請問可否在不生產(chǎn)過程中設 置值班風機或降低風機頻率 以保持相對正壓 但達不到 10Pa 答 對于無菌產(chǎn)品 首先要有值班風機 壓力能夠確保對周圍低級別區(qū)域的保持相 對正壓 除了保證設備運行以外還要保證它的值班狀態(tài) 溫 濕度要保持 經(jīng)過驗證證 實符合生產(chǎn)要求 確認自凈時間 點評 無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應當保持連續(xù)運行 維持相應的潔凈度級別 13 因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng) 應當進行必要的測試以確保仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要 求 問題 71 2010 年版 GMP 對溫 濕度有要求嗎 相同潔凈級別 產(chǎn)塵房間相對負壓 壓 差應以多少為宜 GMP 上寫為 壓差梯度 答 企業(yè)應依據(jù)