造血干細(xì)胞研究進(jìn)展.doc

.造血干細(xì)胞研究進(jìn)展摘要：造血干細(xì)胞是具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細(xì)胞群體,在人體造血系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。本文介紹了造血干細(xì)胞的生物學(xué)特征、表面標(biāo)志以血干細(xì)胞在干細(xì)胞移植、細(xì)胞治療和基因治療等方面的臨床應(yīng)用和前景。 造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell,HSC)又稱多能干細(xì)胞,是存在于造血組織中的一群原始造血細(xì)胞。也可以說(shuō)它是一切血細(xì)胞的原始細(xì)胞,即由造血干細(xì)胞定向分化、增殖為不同的血細(xì)胞系,并進(jìn)一步生成血細(xì)胞。人類造血干細(xì)胞首先出現(xiàn)于胚齡第2 3周的卵黃囊,在胚胎早期(第2 3月)遷至肝、脾,第5個(gè)月又從肝、脾遷至骨髓。在胚胎末期一直到出生后,骨髓成為造血干細(xì)胞的主要來(lái)源。造血干細(xì)胞是干細(xì)胞中研究最早、最多、最深入的一種,近年來(lái)在造血干細(xì)胞的多個(gè)研究領(lǐng)域均取得了重要進(jìn)展。1造血干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)源于第二次世界大戰(zhàn)后放射醫(yī)學(xué)的研究， Jacobson 等1-3發(fā)現(xiàn)小鼠與豚鼠的脾臟與骨髓中存在有一類細(xì)胞，即造血干細(xì)胞，能夠重建經(jīng)致死劑量射線照射過(guò)的小鼠與豚鼠的造血系統(tǒng)。隨著單克隆抗體技術(shù)與流式細(xì)胞分選技術(shù)的出現(xiàn)，人們利用多種針對(duì)細(xì)胞表面抗原的抗體組合，分離到相對(duì)較純的小鼠與人骨髓與胚胎組織中的造血干細(xì)胞與造血前體細(xì)胞群(hematopoietic progenitorcell)。其中，美國(guó)斯坦福大學(xué) Weissman 實(shí)驗(yàn)室在分離與鑒定小鼠與人的造干細(xì)胞方面所做的工作最為杰出4-9。長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于造血干細(xì)胞是由多種不同的、可以分化成不同種類成熟細(xì)胞所組成，還是由一類可以分化成所有造血系統(tǒng)成熟細(xì)胞所組成，人們存有爭(zhēng)論。直到 1996 年，Osawa 等10通過(guò)單個(gè)細(xì)胞移植的方法，驗(yàn)證了一個(gè)造血干細(xì)胞就可以重建機(jī)體整個(gè)的造血系統(tǒng)，才結(jié)束了對(duì)于這一問(wèn)題的爭(zhēng)論。2對(duì)小鼠造血干細(xì)胞的早期發(fā)生的研究造血干細(xì)胞的發(fā)生到目前為止，人們對(duì)于小鼠造血干細(xì)胞的早期發(fā)生研究得相對(duì)較多。小鼠胚胎在完成原腸運(yùn)動(dòng)(gastrulation)后不久，一群中胚層的細(xì)胞就被 “ 決定 ”(determined)將要分化成造血細(xì)胞。小鼠胚胎中的多個(gè)組織，如卵黃囊(yolk sac)、主動(dòng)脈 - 性腺 - 中腎(the aorta-gonadmesonephros region ，AGM) 、胎盤以及胚肝，都先后參與了造血細(xì)胞的發(fā)生16,17(圖 1)。最早的造血干細(xì)胞在第 7.5 天胚胎外的卵黃囊中出現(xiàn)18，這時(shí)候的造血干細(xì)胞主要分化成有核的紅細(xì)胞，這個(gè)時(shí)期的造血稱為 “ 原始造血 ”( p r i m i t i v ehematopoiesis)。對(duì) BMP-4 基因敲除小鼠的研究顯示，BMP(bone morphogenetic protein)信號(hào)通路參與了原始造血的過(guò)程19。原始造血只短暫存在于小鼠胚胎的第 7 至 11 天，主要的功能是為快速生長(zhǎng)的胚胎提供氧氣供應(yīng)，隨后即迅速消失。在胚胎的第8.5 天，AGM 區(qū)域出現(xiàn)第二波造血干細(xì)胞20,21，這時(shí)候胚胎內(nèi)部的血液循環(huán)開始建立，這個(gè)階段的造血稱為 “ 永久造血 ”(definitive hematopoiesis)。永久造血產(chǎn)生的造血干細(xì)胞可以分化成造血與免疫系統(tǒng)的所有終端分化細(xì)胞，其造血干細(xì)胞的功能可以一直延續(xù)到成年以后。在小鼠第 10 天的胚胎中，造血干細(xì)胞開始向肝臟遷移，到胚胎第 12.5 天時(shí)，胚肝成為胚胎最主要的造血器官。在胚胎期的第16天時(shí)，胚肝的造血干細(xì)胞開始向骨髓中遷移6，這種遷移一直持續(xù)到出生后。最終，骨髓成為成體動(dòng)物最主要的造血器官。關(guān)于發(fā)生在卵黃囊的 “ 原始造血 ” 與發(fā)生在AGM 區(qū)域的 “ 永久造血 ”，究竟具有共同的還是相對(duì)獨(dú)立的起源，目前依然存有爭(zhēng)論。3造血干細(xì)胞的生物學(xué)特征造血干細(xì)胞是體內(nèi)各種血細(xì)胞的唯一來(lái)源,存在于骨髓、臍血和外周血中,具有自我更新或自我維持能力、高度增殖潛能、多向分化潛能。3.1自我更新或自我維持能力正常情況下,HSC經(jīng)過(guò)不對(duì)稱性有絲分裂形成兩個(gè)子代細(xì)胞。其中一個(gè)仍維持造血干細(xì)胞的全部特征,即自我更新(self- renewal)。自我更新使得干細(xì)胞池的大小(干細(xì)胞數(shù)量)和質(zhì)量維持不變,因而又稱為自我維持(self- maintenance)。另一個(gè)子細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中特征發(fā)生改變逐漸走向分化的途徑,成為不同譜系的祖細(xì)胞、前體細(xì)胞和成熟的血細(xì)胞,替代消耗或者衰老的細(xì)胞,從而維持循環(huán)的各種血細(xì)胞的數(shù)量。3.2高度增殖潛能在骨髓中,HSC約占骨髓細(xì)胞的0.05%,且大多數(shù)處于G0期。正常生理情況下,僅需不足10%的HSC處于增殖狀態(tài)就足以維持機(jī)體恒定造血1。放、化療造成造血細(xì)胞群明顯耗竭或在某些細(xì)胞因子和HSC動(dòng)員劑等因素作用下,HSC能大量地分裂,從而有更多的HSC進(jìn)入細(xì)胞周期。3.3多向分化潛能HSC不僅可分化為各系統(tǒng)的血細(xì)胞系,如紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系、單核-吞噬細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系以及淋巴細(xì)胞系,還具有可塑性,可向某些非造血細(xì)胞轉(zhuǎn)化2,如神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、肝臟細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及多種組織的上皮細(xì)胞等。4、造血干細(xì)胞的生物學(xué)特征造血干細(xì)胞(HematopoietieStemCell,HSC)是一小群具有高度的自我復(fù)制和多向分化潛能的最原始的造血細(xì)胞。它具有2個(gè)重要的特征:l)高度的自我更新或自我復(fù)制能力;2)可分化生成所有類型的血細(xì)胞。在發(fā)育生物學(xué)上,造血干細(xì)胞屬于成體干細(xì)胞的一種。又因其可分化出至少12種血細(xì)胞,所以造血干細(xì)胞是一種多能的干細(xì)胞。正常情況下,造血干細(xì)胞經(jīng)過(guò)不對(duì)稱性有絲分裂形成兩個(gè)子代細(xì)胞。其中一個(gè)仍維持造血干細(xì)胞的全部特征,即自我更新(sel-fernewal)。自我更新使得干細(xì)胞池的大小(干細(xì)胞數(shù)量)和質(zhì)量維持不變,因而又稱為自我維持(sel-fmiantenance)。另一個(gè)子細(xì)胞可能由于基因表達(dá)模式發(fā)生改變而使得細(xì)胞特征出現(xiàn)變化,從而逐步走上分化的道路。現(xiàn)已知道,造血干細(xì)胞不是純一的細(xì)胞群體,而是由不同年齡等級(jí)的干細(xì)胞組成。這些不同年齡等級(jí)的干細(xì)胞的表面抗原、免疫表型和粘附分子的表達(dá)不一,生物學(xué)特性也有一定的差異。5造血干細(xì)胞的表面標(biāo)志HSC存在著不同發(fā)育階段、數(shù)量極少、體積較小、比重較輕、形態(tài)相似,沒(méi)有特異的形態(tài)學(xué)特征,至今仍不能單從形態(tài)學(xué)上來(lái)識(shí)別。因此要對(duì)HSC進(jìn)行研究,首先必須能把它從造血組織中分離出來(lái)。最常用的方法就是利用HSC表面的標(biāo)志蛋白對(duì)其進(jìn)行分離。5.1CD34抗原CD34分子為105 120kD的高度糖基化的I型跨膜糖蛋白,選擇性表達(dá)于早期造血干/祖細(xì)胞、小血管內(nèi)皮細(xì)胞及胚胎成纖維細(xì)胞表面,可能具有細(xì)胞間粘附、阻遏造血細(xì)胞分化等功能,隨著細(xì)胞分化成熟逐漸減少甚至消失。CD34+造血干細(xì)胞是一組異質(zhì)性細(xì)胞群體,可進(jìn)一步分化為CD34+ CD38-和CD34+ CD38+兩個(gè)亞群。CD34+細(xì)胞群中90%為祖細(xì)胞,極少為HSC。最近研究表明,絕大多數(shù)CD34+細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CDCP1,分離純化的CDCP1細(xì)胞可使NOD/SCID小鼠重建造血,提示CDCP1是一種新的造血干細(xì)胞表面抗原標(biāo)志3。近年應(yīng)用Ly5抗原等位基因不同的大鼠品系進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性長(zhǎng)期重建(competitive long term recon-sititution,CLTR)分析,發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)存在有CD34-的HSC群,并可分化為CD34+的HSC4,同時(shí)在人、豚鼠和恒河猴骨髓細(xì)胞以及人臍血中亦發(fā)現(xiàn)具有長(zhǎng)期重建造血能力的CD34-細(xì)胞,并且在長(zhǎng)期培養(yǎng)后可形成集落,伴隨集落的形成亦由CD34-轉(zhuǎn)變?yōu)镃D34+,可見,CD34+造血細(xì)胞起源于CD34-。CD34表面標(biāo)志從無(wú)到有,又從有到無(wú),充分顯示了造血干/祖細(xì)胞產(chǎn)生、發(fā)育、分化和成熟的全過(guò)程。5.2胸腺抗原- 1(Thy- 1,CD90)Thy- 1抗原作為造血干細(xì)胞比CD34分子出現(xiàn)得早,Thy- 1是細(xì)胞表面I型糖蛋白連接分子,表達(dá)在早期造血細(xì)胞表面,與細(xì)胞間粘附有關(guān),介導(dǎo)負(fù)增殖信號(hào),抑制細(xì)胞的增殖分化5。CD34+ Thy- 1+細(xì)胞約占CD34+細(xì)胞群的0.1% 0.5%,是具有高度自我更新能力和多項(xiàng)分化潛能的造血干細(xì)胞。因Thy- 1+是造血干細(xì)胞表面的早期標(biāo)志,故可利用其為標(biāo)志進(jìn)行造血干細(xì)胞的篩選6。5.3血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體- 2(vascular endo-thelial growth factor receptor- 2, VEGFR- 2,又稱KDR)Ziegler7提出KDR是鑒定干細(xì)胞的標(biāo)志,并可由此鑒別干細(xì)胞和祖細(xì)胞。用RT- PCR證實(shí),在人出生后的造血組織中,0.1% 0.5%的CD34+細(xì)胞表達(dá)KDR,多能造血干細(xì)胞只存在于CD34+KDR+細(xì)胞部分,而CD34+ KDR-細(xì)胞亞群則主要包括一些系特異的定向祖細(xì)胞。用有限稀釋法分析接受異種骨髓移植小鼠CD34+ KDR+細(xì)胞中的HSC的比例結(jié)果證實(shí),在骨髓中,HSC的比例為20%,經(jīng)12周長(zhǎng)期培養(yǎng)(LTC)分析,骨髓、外周血和臍血中HSC可達(dá)25% 42%,如在長(zhǎng)期培養(yǎng)過(guò)程中添加VEGF,HSC的比例可增至53% 63%。因此,KDR是一個(gè)可用于定義造血干細(xì)胞,并使其區(qū)別于造血祖細(xì)胞的陽(yáng)性功能性標(biāo)志。5.4干細(xì)胞因子受體(SCFR,又稱c- kit,CD117)CD117可編碼一種穿膜酪氨酸激酶受體分子,應(yīng)用單克隆抗體證明此分子可存在于造血干細(xì)胞膜上,約60% 75%的CD34+造血干細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD117。其配體- -干細(xì)胞因子(stem cell factor,SCF)在造血干細(xì)胞的生存和增殖分化中起著重要作用,研究發(fā)現(xiàn)CD34+ CD117+比CD34+ CD117-細(xì)胞具有更高的集落形成能力。CD117也存在于肥大細(xì)胞和急性髓樣白血病細(xì)胞表面。5.5AC133抗原AC133是更早期造血祖細(xì)胞和造血干細(xì)胞的特異性標(biāo)記。它是一相對(duì)分子質(zhì)量為120kD的糖蛋白,可與一種新的雜交瘤細(xì)胞系所產(chǎn)生的抗干細(xì)胞糖蛋白抗原的單克隆IgG抗體特異性結(jié)合。AC133選擇性地表達(dá)于人胎肝、骨髓和外周血中的CD34+造血干/祖細(xì)胞表面。與CD34抗原表達(dá)不同的是,AC133抗原不表達(dá)在人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞、KGla細(xì)胞(AML細(xì)胞系)或纖維母細(xì)胞上,同時(shí),AC133+細(xì)胞群含有比CD34+細(xì)胞群更多的早期造血細(xì)胞,再植效率更高,而且與白血病和內(nèi)皮細(xì)胞關(guān)系密切8,9。6造血干細(xì)胞的可塑性(Plastieiyt)造血干細(xì)胞的可塑性是指除可以分化為各系血細(xì)胞外,還可以分化為多種非造血組織的細(xì)胞,如神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝臟細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及多種組織的上皮細(xì)胞等。目前對(duì)造血干細(xì)胞多向分化的機(jī)制仍不清楚,對(duì)這一機(jī)制的探討以及對(duì)造血干細(xì)胞定向分化的調(diào)控將大大擴(kuò)展其在臨床上的應(yīng)用。因?yàn)檫@不僅可以繞過(guò)用人的胚胎干細(xì)胞作為移植治療的細(xì)胞來(lái)源,而且可以減輕異基因移植帶來(lái)的免疫排斥問(wèn)題。7造血干細(xì)胞的臨床應(yīng)用造血干細(xì)胞正廣泛應(yīng)用于一些疾病的治療,并取得了可觀的療效,成為干細(xì)胞研究和應(yīng)用的成功范例。7.1細(xì)胞治療細(xì)胞治療,即給患者輸注治療細(xì)胞,通過(guò)這些細(xì)胞在體內(nèi)發(fā)揮功能以達(dá)到治病的目的,如抗腫瘤等。目前已建立了體外誘導(dǎo)擴(kuò)增樹突狀細(xì)胞(DC)的方法,可以從臍帶血或自體的外周血干細(xì)胞誘導(dǎo)擴(kuò)增出大量的DC,進(jìn)一步使其裝載腫瘤特異性抗原后,誘導(dǎo)抗原特異性CTL殺傷腫瘤細(xì)胞。DC回輸療法已成功地試用于非何杰金淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤晚期患者的治療。7.2基因治療基因治療是指將外源基因或核酸導(dǎo)入人體防治疾病的一種技術(shù)和治療方法。為了使帶有目的基因的細(xì)胞在病人體內(nèi)長(zhǎng)期或永久地表達(dá),必須選一種能在體內(nèi)自我更新和自我維持的永不消亡的細(xì)胞作為宿主細(xì)胞。造血干細(xì)胞因其能自我更新、多向分化,在體內(nèi)常態(tài)造血過(guò)程中永不耗竭,同時(shí)在分化過(guò)程中能保持基因組DNA的相對(duì)穩(wěn)定,從而成為某些疾病基因治療的一種理想靶細(xì)胞。利用造血干細(xì)胞作為基因治療的靶細(xì)胞其優(yōu)勢(shì)在于:(1)取材容易,來(lái)源于患者自體或臍帶血;(2)自我更新能力強(qiáng),有利于基因長(zhǎng)期、穩(wěn)定的表達(dá);(3)造血干細(xì)胞具有向各系分化的能力,由其分化而成的細(xì)胞便可隨血液循環(huán)分布到身體各處,利于其所揭?guī)У耐庠椿蚋笙薅鹊匕l(fā)揮治療作用;(4)造血干細(xì)胞無(wú)論在骨髓內(nèi)還是在循環(huán)血中,目的基因產(chǎn)物都能通過(guò)血循環(huán)而到達(dá)靶器官14。近年來(lái),隨著造血干細(xì)胞采集、分離純化、體外培養(yǎng)、擴(kuò)增、以及移植等技術(shù)日趨成熟,使造血干細(xì)胞在基因治療中的應(yīng)用得到了技術(shù)保證。但由于造血干細(xì)胞僅占骨髓細(xì)胞的0. 001%,故培養(yǎng)和分離純化不易。運(yùn)用造血干細(xì)胞做基因治療的研究,目前面臨的最大困難是人類造血干細(xì)胞的基因?qū)肼史浅５?。這主要是因?yàn)槿说脑煅杉?xì)胞表面缺乏裝載治療基因的重組逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的受體,而且,人的造血干細(xì)胞大部分處于G0靜止期,用重組逆轉(zhuǎn)錄病毒載體裝載的治療基因很難整合到靜止期的細(xì)胞染色體基因組中去。現(xiàn)在,國(guó)內(nèi)外不少先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室正對(duì)此進(jìn)行深入研究。一旦這些難題得到了解決,造血干細(xì)胞移植治療的適應(yīng)癥可以大大擴(kuò)展;腫瘤的治療也會(huì)出現(xiàn)一個(gè)新的紀(jì)元。7.3 造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植技術(shù)已經(jīng)逐漸成熟并且得到廣泛的應(yīng)用,已經(jīng)成為治愈惡性血液病和實(shí)體瘤等疾病的可靠選擇,成為干細(xì)胞研究和應(yīng)用的成功范例。大量基礎(chǔ)和臨床研究表明,經(jīng)動(dòng)員的外周血中CD細(xì)胞數(shù)量是骨髓中的2倍,因此目前用的細(xì)胞因子動(dòng)員的外周血干細(xì)胞移植已取代了最初采用的骨髓來(lái)源干細(xì)胞的移植。這不僅因?yàn)閺耐庵苎占?xì)胞比骨髓中收集更容易,痛苦小、無(wú)需麻醉,不需留院便能采集到更好的細(xì)胞,而且外周血于細(xì)胞移植具有重建造血功能快、免疫功能恢復(fù)早、存活率更高、并發(fā)癥輕等骨髓干細(xì)胞移植所不具備的幾個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)。造血干細(xì)胞移植后骨髓功能的全面重建主要包括2個(gè)方面,即骨髓細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞功能的恢復(fù)及細(xì)胞之間相互作用功能的完善,后者主要指免疫功能。外周血干細(xì)胞更容易歸巢可能是外周血移植時(shí)造血和免疫重建比骨髓移植快的原因之一。臍帶血因其免疫抗原性較弱的特點(diǎn),被認(rèn)為是極具潛力的自骨髓來(lái)源和外周血來(lái)源后,第3種造血干細(xì)胞移植的來(lái)源。而每份臍血的含量?jī)H在lxlO7左右,因此目前一般只用于兒童。有了造血干細(xì)胞移植的支持,臨床醫(yī)生就可以使用超大劑量的放療、化療,最大限度地清除患者體內(nèi)的癌細(xì)胞,然后植人造血干細(xì)胞重建被破壞的造血和免疫系統(tǒng)。隨著臨床和基礎(chǔ)研究的發(fā)展,為其他器官的移植奠定基礎(chǔ),又是造血干細(xì)胞移植作為支持治療的另一個(gè)方面。異基因造血干細(xì)胞移植后,可在受者體內(nèi)誘導(dǎo)形成供者一受者嵌合體,使受者產(chǎn)生對(duì)供者特異的、終生的耐受。這樣,再進(jìn)行組織或器官移植,就可以降低免疫排斥發(fā)生的強(qiáng)度.從而提高移植物的存活率。通報(bào)20()6年第41卷第2期此外,通過(guò)對(duì)自體造血干細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾后,使其缺陷基因的功能得到補(bǔ)充,也可以用于再生障礙性貧血、p地中海貧血等骨髓造血功能衰竭和某些先天遺傳性疾病或代謝系統(tǒng)疾病的移植治療,而且繞過(guò)了免疫排斥的問(wèn)題。通過(guò)基因修飾,還可以賦予干細(xì)胞及其子代細(xì)胞新的特性,如轉(zhuǎn)入多藥耐藥基因MDR可使其抵抗化療帶來(lái)的清髓效應(yīng);導(dǎo)入某種基因使其可抵抗HW的感染等。7.4造血干細(xì)胞與白血病干細(xì)胞近年來(lái)，隨著癌癥干細(xì)胞(cancer stem cell)理論的升溫，以及在多種腫瘤組織中陸續(xù)分離到具有“自我更新”與“定向分化”能力的癌癥干細(xì)胞，使得人們對(duì)癌癥干細(xì)胞的起源，以及組織干細(xì)胞與癌癥干細(xì)胞相互關(guān)系的研究日益深入。Dick 實(shí)驗(yàn)室通過(guò)將 AML 白血病患者的不同的細(xì)胞群移植入免疫缺陷的 SCID 小鼠模型，發(fā)現(xiàn) CD34+CD38- 細(xì)胞群能夠在小鼠中引發(fā) AML 白血病，而 CD34+CD38+與 CD34- 細(xì)胞群則無(wú)法引發(fā)白血病，顯示白血病干細(xì)胞可能存在于 CD34+ CD38- 細(xì)胞群中108。之后，Dick 實(shí)驗(yàn)室又證明白血病干細(xì)胞起源于正常的造血干細(xì)胞，而不是造血前體細(xì)胞109。然而， Armstrong實(shí)驗(yàn)室利用 MLL-AF9 白血病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)造血前體細(xì)胞可以經(jīng)突變后轉(zhuǎn)變成白血病干細(xì)胞110。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，白血病干細(xì)胞既可以由正常的造血干細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因突變喪失對(duì)其自我更新功能的負(fù)向調(diào)控而產(chǎn)生，也可能由正常的造血前體細(xì)胞或終端分化細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因突變重新獲得了“自我更新”能力而得來(lái)(圖 4)。如果尋找到能夠特異性殺傷癌癥干細(xì)胞的藥物或治療手段，將極大地提高癌癥治療的效果。如前所述，癌癥干細(xì)胞具備許多與正常組織干細(xì)胞相似的特性，因此人們擔(dān)心在使用藥物對(duì)癌癥干細(xì)胞進(jìn)行殺傷的同時(shí)，可能也會(huì)對(duì)正常的組織干細(xì)胞造成傷害。然而 Morrison 實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)研究表明，白血病干細(xì)胞與正常的造血干細(xì)胞對(duì)藥物會(huì)有不同的反應(yīng)，能夠?qū)崿F(xiàn)在不損傷正常造血干細(xì)胞的前提下，對(duì)白血病干細(xì)胞實(shí)施有效地殺傷44。因此，鑒定不同組織來(lái)源的癌癥干細(xì)胞與正常組織干細(xì)胞在代謝途徑上差異，然后篩選或設(shè)計(jì)特異性藥物殺傷癌癥干細(xì)胞，將是今后癌癥干細(xì)胞研究的一個(gè)重要方向。8挑戰(zhàn)與展望盡管造血干細(xì)胞已經(jīng)成功地運(yùn)用于臨床疾病的治療，但是目前造血干細(xì)胞的研究依然面臨著許多挑戰(zhàn)。首先，與胚胎干細(xì)胞以及其他種類的組織干細(xì)胞(如神經(jīng)干細(xì)胞)不同，造血干細(xì)胞目前尚無(wú)法實(shí)現(xiàn)在體外的長(zhǎng)期培養(yǎng)。在體外培養(yǎng)狀態(tài)下，造血干細(xì)胞更傾向于分化而非自我更新。目前臍帶造血干細(xì)胞移植很少用于成人白血病的治療，其主要原因就是臍帶血中的造血干細(xì)胞數(shù)量太少，無(wú)法滿足成人治療所需。因此，研究細(xì)胞內(nèi)因子與微環(huán)境信號(hào)對(duì)維持造血干細(xì)胞自我更新的作用機(jī)制，對(duì)于最終實(shí)現(xiàn)造血干細(xì)胞在體外的