AMD的藥物治療.pptVIP

年齡相關(guān)性黃斑變性治療研究進(jìn)展趙鐵英概述 年齡相關(guān)性黃斑變性 Age RelatedMacularDegeneration AMD 損害和導(dǎo)致黃斑組織細(xì)胞變性 死亡的進(jìn)展性疾病發(fā)達(dá)國(guó)家55歲以上人口嚴(yán)重不可逆性致盲的首要原因確切發(fā)病病因還不清楚 目前認(rèn)為是由基因和環(huán)境因素共同引起 年齡 白人種族 吸煙和家族史 女性 心血管病 長(zhǎng)期暴露在紫外線下 戶外活動(dòng) AMD的臨床表現(xiàn)及病理生理機(jī)制 1臨床表現(xiàn) AMD可以影響單眼或雙眼早期 黃斑區(qū)出現(xiàn)小的 64um 或中等大的 64 125um 玻璃膜疣 無(wú)自覺癥狀 無(wú)視力下降 中期 黃斑色素紊亂或至少1個(gè)以上大于125um的或很多中等大小的玻璃膜疣存在 輕度的中心視力下降或中心暗點(diǎn)出現(xiàn) 進(jìn)展緩慢 大約占全部AMD病例的90 晚期 引起嚴(yán)重的中心視力模糊 中心暗點(diǎn)變大 視物變形等 有地圖樣萎縮 干性 型 和新生血管型即脈絡(luò)膜的新生血管 choroidalneovascularization CNV 濕性 兩型 濕性進(jìn)展型AMD僅占大約10 在視力喪失病例中占90 根據(jù)脈絡(luò)膜新生血管網(wǎng)相對(duì)于中心凹的部位劃分為 距中心凹200um以外的中心凹外型 距中心凹1 200um之間的中心凹邊緣型 波及中心凹的中心凹下型 其中中心凹下型最為常見 另外也可將其以FFA的表現(xiàn)分為典型性和隱匿性兩種類型 AMD的病理生理機(jī)制玻璃膜疣的形成可能構(gòu)成一個(gè)炎癥標(biāo)志 淀粉樣蛋白 補(bǔ)體成分及巨噬細(xì)胞存在和串珠狀類脂樣表現(xiàn) 玻璃膜疣可能是視網(wǎng)膜色素上皮損傷后的局部炎癥反應(yīng)的產(chǎn)物 單核苷酸多態(tài)性與補(bǔ)體因子H基因與AMD的發(fā)展關(guān)系的研究 當(dāng)補(bǔ)體因子H基因缺失或變異時(shí) 機(jī)體局部對(duì)于炎癥的作用失去控制 導(dǎo)致炎癥細(xì)胞活動(dòng)加強(qiáng) AMD的炎癥反應(yīng)使細(xì)胞和生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 vascularendothelialgrowthfactor VEGF 過(guò)度調(diào)節(jié) 導(dǎo)致病理性血管增生和CNV產(chǎn)生 VEGF是一種具有血管源性 血管活性 刺激炎癥反應(yīng)和具有神經(jīng)保護(hù)作用的生長(zhǎng)因子 VEGF結(jié)合到位于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮表面的烙氨酸激酶受體VEGF 1和VEGF 2 結(jié)合到細(xì)胞表面受體的VEGF激活細(xì)胞內(nèi)一連串的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng) 引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移 三 AMD的現(xiàn)代治療口服藥物控制治療 1992 2001年 AREDS臨床實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目 補(bǔ)充高劑量抗氧化劑維生素 維生素C 500mg 維生素E 400IU 胡蘿卜素 15mg 和礦物質(zhì)鋅 80mg 銅 2mg 長(zhǎng)期隨訪至2005年底結(jié)束 抗氧化劑和鋅補(bǔ)給有益于控制AMD的進(jìn)展 AREDS2目前及未來(lái)5年全美近100個(gè)臨床醫(yī)療中心研究進(jìn)行 研究觀察黃體素 Lutein 玉米黃質(zhì) Zeaxanthin Omega 3長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸 Omega 3Long ChainPolyunsaturatedFattyAcid 主要是Docosahexaenoicacid DHA Eicosapentaenoicacid EPA 即所謂的 深海魚油 的主要成分 制成的口服藥物能否阻止或延緩黃斑變性的進(jìn)展 能否在減少或不用以前治療中的維生素和礦物質(zhì)的情況下 具有同以前治療效果一樣的作用 AREDS2研究的另外一部分是觀察AREDS原補(bǔ)充成分中減少鋅和 或不用 胡蘿卜素是否與原來(lái)藥物有同樣療效 二 激光治療激光治療是通過(guò)用光凝作用來(lái)燒灼病變血管以阻止血管滲漏和出血 與不治療相比 可以減少視力喪失的程度 但不能恢復(fù)視力 并且會(huì)立即引起永久性盲點(diǎn) 難以為病人接受 因此只能用于治療較小的CNV且位于中心凹以外的部分病例 三 光動(dòng)力療法光動(dòng)力療法是通過(guò)靜脈注射光敏藥物 Vertiporfin 該藥物主要積聚親和于脈絡(luò)膜的新生血管組織 當(dāng)用低強(qiáng)度激光照射病變部位時(shí) 這些光敏藥物被激活 產(chǎn)生局部反應(yīng) 導(dǎo)致這些異常的CNV被凝固 壞死 但不影響周邊的正常視網(wǎng)膜組織 它可以用于治療絕大多數(shù)中心凹下的CNV 對(duì)于典型性病變占病變面積50 以下的微小典型性CNV無(wú)明顯療效 僅對(duì)部分典型性為主的CNV有效 且效果最好的僅為減緩視力喪失 極少病人可恢復(fù)少部分視力 近來(lái)發(fā)現(xiàn)此療法還能引起脈絡(luò)膜缺血 色素上皮萎縮等副作用 在美國(guó)已較少應(yīng)用于臨床 四 抗血管源性增生藥物治療應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 VEGF 藥物阻止病理性血管增生治療濕性或稱新生血管型AMD 目前兩種被FDA批準(zhǔn)用于治療AMD Pegaptanib Macugen 2004年10月被批準(zhǔn) 和Ranibizunab Lucentis 2006年6月被批準(zhǔn) 另外一種Bevacizumab Avastin 2004年被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌 目前作為批準(zhǔn)范圍外用藥 off label 用于治療AMD 1 Ranibizumab Lucentis 是一種人類化了的小鼠單克隆抗體片段 它可以特異性地阻止VEGF的功能活性的Fc片段 比全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)的抗體更易于透過(guò)視網(wǎng)膜達(dá)視網(wǎng)膜下間隙 適宜于玻璃體腔注射治療AMD 1 MARINA MinimallyClassic OccultTrialoftheAnti VEGFAntibodyRanibisumabintheTreatmentofNeovascularAMD 研究是應(yīng)用Ranibizumab Lucentis 治療微小典型性CNV和隱匿性CNV 安慰劑注射 0 3mg 0 5mg 治療藥物劑量為雙盲 每月注射一次至24個(gè)月 治療后12個(gè)月 在0 3mg和0 5mgRanibizumab Lucentis 治療組中 有95 的病人視力下降少于15個(gè)字母 而安慰劑對(duì)照組中僅有62 獲此結(jié)果 在治療組中有相當(dāng)數(shù)目的病例視力增加 在視力提高15個(gè)字母的三組比率分別為5 25 34 2 ANCHOR Anti VEGFAntibodyfortheTreatmentofPredominantlyClassicChoroidalNeovascularizationinAMD 研究是應(yīng)用Ranibizumab Lucentis 治療典型性CNV 病人隨機(jī)分別接受Ranibizumab Lucentis 0 3mg 0 5mg 或PDT治療 治療后12個(gè)月結(jié)果 視力穩(wěn)定者 視力下降少于15個(gè)字母 3組比率分別為94 96 64 藥物治療組與PDT治療組相比 差異有顯著性 p 0 0001 療效曲線顯示 視力變化在0 3mg和0 5mg組是提高后維持狀況 而在PDT組是下降趨勢(shì) 治療的安全性及副作用 Ranibizumab Lucentis 玻璃體腔注射治療相對(duì)安全 但同眼內(nèi)注射其他藥物一樣 有眼內(nèi)炎和視網(wǎng)膜脫離 玻璃體出血的危險(xiǎn)性 因此注射時(shí)的無(wú)菌操作一定注意 用藥后第一周要復(fù)查 一旦發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥 及時(shí)治療 用藥后局部反應(yīng)主要包括 結(jié)膜出血 眼疼 暫時(shí)性眼壓升高 嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率 感染性眼內(nèi)炎 0 7 嚴(yán)重的葡萄膜炎和玻璃體出血 0 4 視網(wǎng)膜脫離 0 4 在PDT治療組上述并發(fā)癥發(fā)生率分別為0 0 0 7 全身情況如動(dòng)脈栓塞的發(fā)生率在0 5mg藥物組發(fā)生率為4 3 稍高于0 3mg 2 2 和PDT 2 1 治療組 3 PIER研究 主要目的在于探索用較少的注射次數(shù)維持同樣的療效 特點(diǎn)是應(yīng)用Ranibizumab Lucentis 治療典型性CNV 近期進(jìn)展的微小典型性或隱匿性CNV 采取每個(gè)月注射1次 治療3個(gè)月后 采取每3個(gè)月注射1次 治療期為24個(gè)月 研究結(jié)果顯示 每3個(gè)月注射1次的Ranibizumab Lucentis 藥物用量 療效不如上述1 2研究的每月注射1次療效好 相關(guān)研究還需進(jìn)一步進(jìn)行 SAILOR和PrONTO研究都是設(shè)計(jì)應(yīng)用Ranibizumab每月注射1次共治療3個(gè)月 然后根據(jù)OCT測(cè)量病變進(jìn)展及視力下降情況 決定進(jìn)行重復(fù)注射藥物治療 相關(guān)研究還在進(jìn)一步進(jìn)行中 2 Bevacizumab Avastin 是一種人類化的全長(zhǎng)單克隆抗體 與Ranibizumab Lucentis 相同都是從相同的鼠的抗VEGF單克隆抗體中衍化 它可以直接作用于VEGF A的所有生物活性部分 于2005年開始作為FDA批準(zhǔn)的范圍外 off label 用藥 用于治療新生血管性AMD 由于該藥相對(duì)較容易得到 已用于臨床 價(jià)格低 應(yīng)用后安全有效 在半年的時(shí)間里 在全世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用 1 藥物的保存 可購(gòu)買的產(chǎn)品藥物是25mg ml的無(wú)菌密封玻璃瓶包裝 放于避光袋中 在4 冰箱冷藏 正常保存穩(wěn)定期為至少1年 目前用于眼內(nèi)注射的Bevacizumab Avastin 是由醫(yī)師和藥劑師在無(wú)菌條件下分裝成1 25mg 0 05ml至2 5mg 0 1ml的量 封裝于注射器中 上述條件下保存穩(wěn)定期至少6個(gè)月 價(jià)格在 17 50 每注射量 Lucentis 1950 每注射量 Macugen 970 每注射量 2 用藥方法 1 全身給藥 Bevacizumab Avastin 在治療腫瘤時(shí) 是伴隨化療每?jī)芍馨?mg kg灌注給藥 主要副作用一直被認(rèn)為有血栓的危險(xiǎn) 發(fā)生率為1 9 4 4 這一副作用已被FDA提醒注意 在無(wú)癌癥非同時(shí)化療的AMD患者 最初在一個(gè)臨床中心以靜脈灌注給藥 5mg kg 治療9例AMD患者 每間隔2周 再追加1或2次用藥 這一用藥方法的主要理論依據(jù)是藥物可以從脈絡(luò)膜新生血管滲漏到組織間隙 抑制細(xì)胞外的VEGF 治療后12周 9例病人視力比治療前平均提高8個(gè)字母 光學(xué)相干斷層掃描 OpticalCoherenceTomography OCT 檢查 視網(wǎng)膜中心厚度平均減少到157um 治療后6周有輕度血壓升高 可用藥物控制 無(wú)眼部及其他全身副作用發(fā)生 2 玻璃體腔注射局部用藥 在經(jīng)過(guò)一系列離體培養(yǎng)細(xì)胞和活體動(dòng)物毒性試驗(yàn)及其全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)抗體仍具有良好的組織穿透性實(shí)驗(yàn)觀察后 開始了通過(guò)經(jīng)睫狀體平坦部向玻璃體腔注射1 25mg 0 05ml至2 5mg 0 1mlBevacizumab用藥方法治療新生血管性AMD Avastin治療黃斑部新生血管及黃斑水腫性病變 深圳市眼科醫(yī)院趙鐵英 特發(fā)性脈絡(luò)膜息肉樣血管病變 術(shù)前視力0 04 術(shù)后視力0 3 治療前 治療后 AMD濕性 治療前0 4 治療后2 5月視力0 7 治療后 治療前 DR 黃斑水腫治療前視力0 1 治療后視力0 3 治療后視力0 2 DR 黃斑水腫 治療前視力0 04 3 臨床應(yīng)用的安全有效性及副作用 已有多篇臨床研究報(bào)道其有效性接近或等同于Lucentis 無(wú)明顯毒副作用產(chǎn)生 但該藥目前尚無(wú)一個(gè)前瞻性設(shè)計(jì)多中心臨床對(duì)照試驗(yàn)的治療觀察 Fung等通過(guò)國(guó)際互聯(lián)網(wǎng)對(duì)12個(gè)國(guó)家70個(gè)治療中心報(bào)告的在5228個(gè)病人的7113次玻璃體腔注射Bevacizumab Avastin 藥物的安全性調(diào)查 用藥后的平均3 5個(gè)月隨訪觀察 無(wú)明顯的藥物相關(guān)性眼部和全身副作用發(fā)生 Rich等報(bào)道了50例新生血管性AMD病人53眼注藥的回顧性分析結(jié)果 于2005年5 8月間 平均每個(gè)病人用藥2 3次 病人在首次用藥治療后 每月是否連續(xù)注射 由治療醫(yī)生決定 在Spaide等報(bào)道的一組含有266例新生血管性AMD病人中 有三分之二 67 9 的病人對(duì)已經(jīng)進(jìn)行過(guò)的一些相關(guān)治療無(wú)好轉(zhuǎn)療效 其中21 1 的病人進(jìn)行過(guò)Pegaptanib注射 55 4 的病人進(jìn)行過(guò)PDT 與曲安奈德聯(lián)合或單獨(dú) 治療 17 1 的病人接受過(guò)其他一些治療 anecortaveacetate 熱激光 曲安奈德 通過(guò)玻璃體腔注射1 25mg 0 05mlBevacizumab Avastin 藥物 經(jīng)過(guò)每月注射1次的3個(gè)月治療周期 治療后第1個(gè)月隨訪 有80 的病人黃斑中心厚度OCT檢測(cè)比治療前顯著下降 第2個(gè)月隨訪222治療眼 有31 的病人視力提高 8 的病人視力下降 第3個(gè)月隨訪144眼 平均視力提高到20 109 有38 3 的病人視力提高 4 7 的病人視力下降 治療后前3個(gè)月與治療前相比平均視力提高 均具有顯著性差異 p 0 001 治療期間無(wú)眼內(nèi)炎 高眼壓 視網(wǎng)膜裂孔或脫離等并發(fā)癥發(fā)生 Bevacizumab Avastin 的玻璃體腔用藥短期內(nèi)觀察是安全有效的 另外 從治療后的短期隨訪結(jié)果看 視力提高的療效還沒有OCT顯示的黃斑病變的組織厚度恢復(fù)明顯 有關(guān)治療還需多中心 大樣本的長(zhǎng)期進(jìn)一步隨訪觀察 五 其他治療主要包括應(yīng)用PDT 抗VEGF藥物或加用類固醇藥物玻璃體腔用藥的聯(lián)合治療以及不同VEGF結(jié)合點(diǎn)和不同作用機(jī)制的抗血管增生藥物的聯(lián)合應(yīng)用 其他的抗血管增生藥物 Anecortaveacetate Squalaminelactate VEGF Trap Sirna 027等還在初步應(yīng)用觀察和進(jìn)一步研究中 總之 隨著對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性疾病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入 從疾病各個(gè)不同階段和發(fā)展環(huán)節(jié)進(jìn)行治療的研究正在廣泛深入進(jìn)行 每日口服高劑量抗氧化劑維生素和礦物質(zhì)有助于預(yù)防和控制早中期病人的病情進(jìn)展 建議有相關(guān)危險(xiǎn)因素的病人少吸煙 多吃綠葉蔬菜和魚類食物 保持健康