仿制藥品的研發(fā)流程.doc

仿制藥研發(fā)具體流程一、綜述根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑，該類(lèi)藥物國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷(xiāo)售，經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實(shí)。如今的新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點(diǎn)：1、規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇問(wèn)題。2、增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查。3、按照CTD格式要求提供申報(bào)資料，使申報(bào)規(guī)范，統(tǒng)一。4、強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。5、強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證，目的是確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。分析上述新要求和參考指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論:仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)?；a(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“替代性”。要求是做到“同”。方法為對(duì)比研究。1.安全性“同”：對(duì)于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對(duì)防腐劑、氧化劑等對(duì)人體有影響的物質(zhì)進(jìn)行控制。因此，必須要將防腐劑含量測(cè)定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對(duì)比，單個(gè)雜質(zhì)的對(duì)比，雜質(zhì)總量的對(duì)比。動(dòng)態(tài)上的對(duì)比為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)的對(duì)比，即穩(wěn)定性對(duì)比研究。2.有效性“同”：對(duì)于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標(biāo)1；對(duì)于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要，控制點(diǎn)為口感、滲透壓、PH及有無(wú)絮凝現(xiàn)象；對(duì)于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標(biāo)。研究的內(nèi)容：分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比；粒度分布對(duì)比；滲透壓及黏度對(duì)比。3.晶型：晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相同，從而導(dǎo)致生物利用度不盡相同。而某個(gè)藥物的晶型，文獻(xiàn)資料很少；制劑中原料的晶型測(cè)定有一定的難度；在做成制劑的過(guò)程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。但是，鑒于仿制藥研究的特點(diǎn)，溶解度方面可通過(guò)溶出曲線對(duì)比來(lái)說(shuō)明；穩(wěn)定性方面可通過(guò)影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的對(duì)比來(lái)說(shuō)明。二、仿制藥研發(fā)項(xiàng)目匯總（從立項(xiàng)到申報(bào)，時(shí)間為1012個(gè)月）項(xiàng)目項(xiàng)目?jī)?nèi)容所需時(shí)間一產(chǎn)品信息調(diào)研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝處方等一周二前期準(zhǔn)備1、參比制劑的采購(gòu)：2、原料采購(gòu)：3、色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)：4、輔料采購(gòu)：5、包材的采購(gòu)（可放置中試之前）： 一個(gè)月三處方工藝研究1、 原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)：2、處方工藝摸索：1）輔料相容性試驗(yàn)2）處方篩選3、初步驗(yàn)證工藝1）三批小試2）樣品檢驗(yàn)3）確定處方工藝。4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證1）中試批量：2）中試生產(chǎn)：3）工藝驗(yàn)證一周兩個(gè)月半個(gè)月半個(gè)月四質(zhì)量研究1、 質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定 2、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前）2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證（中試產(chǎn)品）3、質(zhì)量對(duì)比研究（穩(wěn)定性研究期間）一周中試產(chǎn)品后一個(gè)月一個(gè)月五穩(wěn)定性研究1、影響因素試驗(yàn)2、包材相容性試驗(yàn)3、加速試驗(yàn)4、長(zhǎng)期試驗(yàn)5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)半個(gè)月與加速及長(zhǎng)期同步6個(gè)月6個(gè)月一周六藥理毒理研究1、藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)2、試驗(yàn)委托資料整理時(shí)用中試產(chǎn)品七申報(bào)資料的撰寫(xiě)、整理1、綜述資料3、 藥學(xué)研究資料3、藥理毒理研究資料4、臨床試驗(yàn)資料穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后1個(gè)月內(nèi)八申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查1、將資料和電子申報(bào)表報(bào)省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)核查。2、動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場(chǎng)工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。一個(gè)月九臨床研究1、固體口服制劑做生物等效性2、溶液劑一般可免臨床3、局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn)十申報(bào)生產(chǎn)臨床試驗(yàn)完成后，整理資料，申報(bào)省局。一至兩個(gè)月三、仿制藥的研發(fā)具體步驟：（一）、產(chǎn)品信息調(diào)研（約一周完成）： 是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等相關(guān)資料；國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料；專(zhuān)利情況；生產(chǎn)注冊(cè)情況（產(chǎn)品原研廠家、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情況）；參比制劑來(lái)源等。（二）、前期準(zhǔn)備（約一個(gè)月完成）：1、參比制劑的采購(gòu)：1）首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；2）如果無(wú)法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量?jī)?yōu)良的在發(fā)達(dá)國(guó)家上市的藥品，如在ICH成員國(guó)上市的同品種，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國(guó)家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，可采用進(jìn)口品。3）如果無(wú)法獲得符合上述要求的對(duì)照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對(duì)比研究，所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。 4）如果確實(shí)無(wú)法獲得符合要求的已上市對(duì)照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。2、原料采購(gòu)：可選用幾個(gè)廠家的小樣進(jìn)行對(duì)比后，采購(gòu)質(zhì)量較好的（需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷(xiāo)合同及長(zhǎng)期供貨協(xié)議等證明性文件）。3、色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)：在對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)草案。向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對(duì)色譜柱及對(duì)照品進(jìn)行采購(gòu)。包括：色譜柱的型號(hào)，規(guī)格，生產(chǎn)廠家；對(duì)照品的種類(lèi)（含異構(gòu)體）；對(duì)照品的規(guī)格；對(duì)照品的用途（UV或含測(cè)用）；對(duì)照品采購(gòu)量（注明價(jià)格）。4、輔料采購(gòu)：根據(jù)國(guó)內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對(duì)原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后確定輔料的采購(gòu)（廠里已有輔料不采購(gòu)、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷(xiāo)合同等證明性文件）。輔料選用標(biāo)準(zhǔn)：首選藥用級(jí)；無(wú)藥用級(jí)，口服制劑及局部用制劑可選用食用級(jí)。若也無(wú)食用級(jí)，考慮更換輔料。5、包材的采購(gòu)：在參比制劑購(gòu)買(mǎi)以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，擬定包材種類(lèi)（廠里已有包材不采購(gòu)、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷(xiāo)合同等證明性文件）：包材的種類(lèi)（口服或注射級(jí)）；包材的規(guī)格（包裝規(guī)格）；包材藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）；采購(gòu)量。 此項(xiàng)工作可放緩。（三）、處方工藝研究:1、原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)（約一周完成）：確定原輔料的合法來(lái)源；參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原、輔料進(jìn)行檢驗(yàn)；出具檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。對(duì)參比制劑進(jìn)行全面的檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如固體口服制劑應(yīng)對(duì)參比制劑進(jìn)行溶出曲線的測(cè)定，對(duì)PH值敏感的藥物制劑測(cè)定5%混懸液PH值；液體制劑應(yīng)加測(cè)黏度、滲透壓及PH值等。檢驗(yàn)結(jié)果匯總。通過(guò)這一項(xiàng)目，可以基本了解制劑要達(dá)到的基本性能。2、處方工藝摸索1）輔料相容性試驗(yàn)（1）口服固體制劑：通過(guò)前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對(duì)輔料及保存條件沒(méi)有太多要求時(shí)：若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類(lèi)與原研藥一致的情況下，可不做此試驗(yàn)；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類(lèi)，只需做增加的輔料相容性試驗(yàn)；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗(yàn)。具體做法:選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗(yàn)。分別于0天、5天、10天取樣。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別做平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。對(duì)原料性質(zhì)完全不了解，或通過(guò)信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)輔料及保存條件有特殊要求時(shí)：即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗(yàn)，因?yàn)樵o料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類(lèi)也可能有差別。在這種情況下做法可以相對(duì)簡(jiǎn)單一些。例：經(jīng)過(guò)查找原研藥的處方，所用輔料為：XXX XXX XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對(duì)照，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗(yàn)。分別于0天、5天、10天取樣。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。 （2）液體制劑：液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。2）處方篩選（一般采用單因素試驗(yàn)的方法）通過(guò)上述的輔料相容性試驗(yàn)，對(duì)主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識(shí)。(1)固體口服制劑：先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑基本性能（如口服固體制劑顆粒的可壓性、流動(dòng)性及藥片的硬度、脆碎度、水分等）為指標(biāo)進(jìn)行初步篩選。選出兩到三個(gè)基本性能合格的處方樣品，進(jìn)行溶出度曲線測(cè)定，與原研制劑進(jìn)行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達(dá)到一致。確認(rèn)兩個(gè)或三個(gè)最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對(duì)比進(jìn)行影響因素研究，研究項(xiàng)目根據(jù)輔料相容性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定，基本上選用主藥敏感的因素即可！不要求全部因素都做。初步確定處方工藝。（2）液體制劑：根據(jù)參比制劑的基本性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等來(lái)進(jìn)行輔料的用量選擇。對(duì)于防腐劑的用量，若可以在原研的說(shuō)明書(shū)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。若沒(méi)有文獻(xiàn)資料，需做一抑菌性試驗(yàn)，選用最低有效量。具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個(gè)濃度，可以用等比的濃度。例如X的常規(guī)用量為0.2%1.0%，可選用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四個(gè)濃度來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)藥典附錄。選出一至兩個(gè)基本性能合格的處方樣品，與原研進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目可適當(dāng)簡(jiǎn)化，如只進(jìn)行高溫60度這一條件即可，初步判定穩(wěn)定性。初步確定處方工藝。3、初步驗(yàn)證工藝1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，液體制劑可為500g/批。并填寫(xiě)生產(chǎn)批記錄。2）樣品檢驗(yàn)（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國(guó)內(nèi)首仿或國(guó)內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)）。產(chǎn)品合格，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處方工藝篩選。3）在證實(shí)擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。4）檢測(cè)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并與參比制劑一致，出具檢驗(yàn)報(bào)告單。4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證根據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。因此，要求上一階段的工作必須扎實(shí)，檢測(cè)結(jié)果必須準(zhǔn)確無(wú)誤。1）中試批量：根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據(jù)此重量來(lái)折算萬(wàn)片數(shù)；液體制劑也為10公斤左右。法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車(chē)間進(jìn)行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來(lái)大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。2）中試生產(chǎn)：用確定的工藝在車(chē)間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫(xiě)生產(chǎn)批記錄。3）工藝驗(yàn)證：收集、評(píng)估整個(gè)工藝設(shè)計(jì)階段及生產(chǎn)全過(guò)程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。資料內(nèi)容包括：工藝驗(yàn)證的立項(xiàng)、方案、審批、報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、工藝驗(yàn)證證書(shū)。（四）質(zhì)量研究在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個(gè)部分：質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證；質(zhì)量對(duì)比研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。1、 質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定：可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立（此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成）。1）遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）和藥典對(duì)具體劑型的要求，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對(duì)相應(yīng)的輔料進(jìn)行定量研究。對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)方法。2）若有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法多種并存時(shí)，建議初步對(duì)比研究來(lái)確定方法。如有雜質(zhì)對(duì)照品，用雜質(zhì)對(duì)照品來(lái)確認(rèn)方法的可行性；如沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（需要特別注意的是降解程度為10%左右，在此情況下判定物料平衡才有意義），來(lái)初步判定檢測(cè)方法的可行性。判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性。無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。 3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證：具體分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前完成）：在配合處方工藝篩選檢驗(yàn)時(shí)，就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過(guò)程。例如輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn)、小試產(chǎn)品的影響因素試驗(yàn)等，就可以對(duì)方法的可行性進(jìn)行一個(gè)初步的判斷。在這時(shí)，方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適用，重點(diǎn)考察方法的專(zhuān)屬性和準(zhǔn)確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，應(yīng)首先分析原因，通過(guò)調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無(wú)法確認(rèn)的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測(cè)方法，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，還需通過(guò)比較研究證實(shí)與原方法具有同等的控制程度。因此，原則上不要更換已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。當(dāng)分離度達(dá)不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的比例。討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有真正建立，最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報(bào)資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開(kāi)展過(guò)程。出具三批小試樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證：在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同）：性狀；鑒別(理化鑒別和光譜鑒別)；一般檢查項(xiàng)（按中國(guó)藥典制劑通則）；微生度檢測(cè)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證；有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；含量測(cè)定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。 其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證。有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可獲得的：配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 2.0%，保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 1.0%。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于 2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。專(zhuān)屬性：空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）。檢測(cè)限與定量限： 一般采用信噪比法。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，須用已知雜質(zhì)對(duì)照品同時(shí)做。信噪比10：1，為定量限；信噪比為3：1，為檢測(cè)限。 線性關(guān)系試驗(yàn)： 至少要做五個(gè)濃度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相對(duì)于自身對(duì)照濃度）的系列溶液。取該系列溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖，計(jì)算回歸方程。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，則取已知雜質(zhì)對(duì)照品另作線性關(guān)系試驗(yàn)，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。精密度：只做重復(fù)性和中間精密度即可。溶液穩(wěn)定性：準(zhǔn)確度：一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。無(wú)已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確度。討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)中，要檢測(cè)的是雜質(zhì)，而不是原料。因此，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對(duì)照品，并且在標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)控制的時(shí)候，方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開(kāi)，不可以用原料來(lái)代替。當(dāng)無(wú)已知雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，才用原料代替。在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí)，建議同時(shí)用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn)，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)，不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容，而且是對(duì)產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過(guò)程。仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)（均約10%），這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對(duì)兩者的專(zhuān)屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測(cè)方法）。平行對(duì)比破壞性試驗(yàn)研究，是評(píng)價(jià)研制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平衡的問(wèn)題：首先，降解強(qiáng)度為10%左右，不超過(guò)10%。有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，計(jì)算出校正因子，將校正因子代入計(jì)算。做峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)），二極管陣列檢測(cè)的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況?？梢杂?jì)算在不同波長(zhǎng)處的物料平衡情況（按具體品種而定）。計(jì)算方法：通過(guò)與正常樣的總峰面積對(duì)比。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進(jìn)行個(gè)因素的降解試驗(yàn)，再與此母液做的正常樣進(jìn)行對(duì)比，這樣做出的結(jié)果才可靠。3）出具三批中試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。3、質(zhì)量對(duì)比研究（采用中試產(chǎn)品）：質(zhì)量對(duì)比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質(zhì)量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為仿制藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。1） 溶出曲線對(duì)比研究：一般采用在四種溶出介質(zhì)（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲線對(duì)比的方法，用f2因子法（f250）來(lái)比較原研藥和仿制品的曲線相似性。注意事項(xiàng)：用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。 計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于 3個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率 85%（緩釋80%以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。溶出量應(yīng)按累計(jì)溶出量來(lái)計(jì)算。除 0時(shí)外，第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò) 20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò) 10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。2） 雜質(zhì)的對(duì)比研究（此項(xiàng)內(nèi)容可與方法學(xué)驗(yàn)證同做）：對(duì)于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類(lèi)和被仿制藥可能不同，因此要求進(jìn)行對(duì)比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類(lèi)和含量情況?？赏ㄟ^(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)及影響因素試驗(yàn)的對(duì)比研究，來(lái)比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類(lèi)、降解途徑及雜質(zhì)大小。對(duì)于復(fù)方制劑來(lái)講，首先應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。采用方法：分別做單個(gè)原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)。要求如下：如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則建議首先通過(guò)改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類(lèi)，使不高于被仿制藥。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。如果國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值，雜質(zhì)種類(lèi)也不得更多，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。3） 檢測(cè)方法的對(duì)比研究（與方法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行）：如研究發(fā)現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測(cè)方法存在問(wèn)題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問(wèn)題，可以采用被仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究。4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（結(jié)合對(duì)比研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定）：1）可在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，參考國(guó)外藥典及參考文獻(xiàn)，增加必要的檢測(cè)項(xiàng)目。2）檢測(cè)方法：如新建方法與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí)，因國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證，建議仍采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。3）限度：有多種方法可參考時(shí)，限度的制定遵循“就高不就低”的原則。4）分別制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn)，即注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，寫(xiě)入申報(bào)資料。（五）穩(wěn)定性研究（中試產(chǎn)品）1、影響因素試驗(yàn)：取中試一批和參比制劑，除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。一般包括高溫（60或40度）、高濕（92.5%、75%）、光照試驗(yàn)。分別于第5天和第10天取樣檢測(cè)，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕增加吸濕增重項(xiàng)。以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察pH 值、氧、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑、干混懸劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。2、包材相容性試驗(yàn)：包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。對(duì)于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)即可；對(duì)于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。就公司現(xiàn)有條件來(lái)講，這項(xiàng)是難點(diǎn)，只有通過(guò)與包材商的溝通，請(qǐng)包材商進(jìn)行自我控制。 3、加速試驗(yàn)：取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長(zhǎng)期試驗(yàn)放置溫度至少高15的條件下進(jìn)行。一般可選擇 402、RH755條件下進(jìn)行 6 個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第 0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件 302、RH655同法進(jìn)行 6個(gè)月試驗(yàn)。具體溫度，可以參考原研藥的說(shuō)明書(shū)中貯藏一項(xiàng)。討論：關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)比研究，法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的對(duì)比以后，對(duì)兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)定，參比制劑可只取0月和加速6月時(shí)樣品來(lái)進(jìn)行對(duì)比。若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比。4、長(zhǎng)期試驗(yàn)：長(zhǎng)期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。取三批中試樣品在 252、RH6010條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與被仿制藥穩(wěn)定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，一般應(yīng)提供不少于6個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究資料。5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。（六）藥理毒理研究1）大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可，這中情況下可以查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)。2）局部用制劑應(yīng)在GLP實(shí)驗(yàn)室，根據(jù)品種需進(jìn)行刺激性、過(guò)敏性、溶血性試驗(yàn)。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。（七）申報(bào)資料的撰寫(xiě)、整理（穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后1個(gè)月內(nèi)）1、綜述資料1）藥品名稱。2）證明性文件。需注意科技查新報(bào)告的委托查詢，一般在穩(wěn)定性試驗(yàn)中期委托查詢。3）立題目的與依據(jù)（有國(guó)家局頒布的撰寫(xiě)技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在查詢資料后即可撰寫(xiě)）。4）對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)（有國(guó)家局頒布的撰寫(xiě)技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在進(jìn)入穩(wěn)定性考察后撰寫(xiě)）。5）藥品說(shuō)明書(shū)、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)（根據(jù)原研藥的說(shuō)明書(shū)）。6）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。2、藥學(xué)研究資料（附件2為715項(xiàng)）仿制藥（六類(lèi)）按照國(guó)家局頒布的CTD格式來(lái)撰寫(xiě)。5類(lèi)藥，暫