基因測序行業(yè)發(fā)展機(jī)遇及投資前景預(yù)測.docx

基因測序行業(yè)發(fā)展機(jī)遇及投資前景預(yù)測一、基因測序是精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)，具廣闊應(yīng)用和增長空間隨著人類基因組測序技術(shù)的飛速提升、生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的快速發(fā)展和大數(shù)據(jù)分析工具的日益完善，我們正進(jìn)入全新的醫(yī)療健康時(shí)代精準(zhǔn)醫(yī)療。精準(zhǔn)醫(yī)療是一種基于“個(gè)人”的定制醫(yī)療模式，其以個(gè)體的組學(xué)信息和遺傳信息為基礎(chǔ)，以環(huán)境、生活方式、既往病史及診療方式等為跟蹤對象，搜集全方位、可量化、有前瞻性和時(shí)效性的個(gè)體數(shù)據(jù)，通過數(shù)據(jù)的綜合分析、挖掘形成有價(jià)值的醫(yī)學(xué)信息，最終設(shè)計(jì)出針對個(gè)體的最優(yōu)解決方案。基因測序?yàn)閭€(gè)體提供連續(xù)基因大數(shù)據(jù)，是精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)和重要實(shí)現(xiàn)途徑，制藥、器械、IT等行業(yè)巨頭紛紛布局該領(lǐng)域。基因測序技術(shù)憑借靈敏度高、精度和通量高、價(jià)格低廉等優(yōu)勢，成為基因檢測技術(shù)中獲取人體基因組數(shù)據(jù)的主流技術(shù)，通過將基因組數(shù)據(jù)與無線生物傳感器獲取的生命體征信息（如血壓、心跳、腦電波、體溫等），成像設(shè)備中的個(gè)體信息（如CT、MRI、超聲等）以及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，精準(zhǔn)醫(yī)療為個(gè)體提供全新的定制醫(yī)療。（一）“一刀切”治療時(shí)代已過時(shí)，啟動精準(zhǔn)醫(yī)療刻不容緩傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)痛點(diǎn)催生精準(zhǔn)醫(yī)療需求。傳統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)是結(jié)合臨床醫(yī)生的個(gè)人實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和客觀的科學(xué)研究證據(jù)，對于癥狀相同的病人使用相同劑量的同種藥物進(jìn)行治療，但治療效果卻千差萬別。傳統(tǒng)治療方案顯示，腫瘤的無效率高達(dá)75%，糖尿病無效率43%，抑郁癥無效率也有38%。人們逐漸意識到大多數(shù)疾病的發(fā)生是自身遺傳密碼和外界環(huán)境共同作用的結(jié)果。精準(zhǔn)醫(yī)療借助可監(jiān)測的遺傳信息和環(huán)境信息，針對個(gè)體提供定制的優(yōu)化治療方案，提升現(xiàn)有治療水平，并盡量在發(fā)病前就有望有效預(yù)防。（二）基因測序是精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)1、基因測序是建立“組學(xué)”大數(shù)據(jù)庫和分析的基礎(chǔ)，推動精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)現(xiàn)“同病異治”和“異病同治”精準(zhǔn)醫(yī)療旨在向患者提供疾病精確診斷和個(gè)性化的治療方案，并將醫(yī)療技術(shù)提升到病前預(yù)防水平。相關(guān)技術(shù)的發(fā)展有兩個(gè)要素：1）構(gòu)建“組學(xué)”大數(shù)據(jù)樣本庫，如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)等；2）探究基因型與樣本表型的關(guān)聯(lián)，通過生物信息學(xué)分析和遺傳診斷，建立遺傳信息與臨床檢驗(yàn)和影像學(xué)等數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)關(guān)系，實(shí)現(xiàn)精確的疾病分類和診斷，制定個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療方案，做到“同病異治”和“異病同治”。上述兩要素都與基因測序密不可分。2、個(gè)體間基因組0.5%的差異可被基因測序捕捉人體基因組由30億對堿基組成，不同人之間基因組的差別只有千分之五。正是這不到1%的差別與外部環(huán)境共同決定著人體表型，如高矮胖瘦、酒量、乳糖耐受以及疾病等?；驕y序是通過采集血液、體液或細(xì)胞，使用測序儀器獲取被檢測者的DNA序列，然后利用生物信息學(xué)方法將該基因信息與已知的基因突變數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對，并分析其中的異常突變信息，進(jìn)而診斷疾病，甚至用于患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測。人體基因組測序內(nèi)容主要包括靶向重測序、外顯子測序、轉(zhuǎn)錄組測序和全基因組測序。通過與正常序列的比對，發(fā)現(xiàn)異常突變。異常突變信息按發(fā)生突變的堿基數(shù)量分為3類：（1）單個(gè)堿基的突變：單核苷酸多態(tài)性（SNP），（2）20bp以下堿基的變異：插入-缺失（Indel），（3）20bp以上堿基變異：插入（Insertion）、刪除（Deletion）、拷貝數(shù)變異（CNV）以及基因組結(jié)構(gòu)變異（SV）等。3、基因測序是基因檢測的基礎(chǔ)和主流技術(shù)基因檢測技術(shù)，應(yīng)用分子生物學(xué)的方法檢測患者體內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平的變化，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷，從而指導(dǎo)更優(yōu)的治療方案。目前基因檢測常見手段包括聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、熒光原位雜交技術(shù)（FISH）、基因芯片技術(shù)（GeneChip）、轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的擴(kuò)增（TMA）和基因測序技術(shù)等，其中基因測序是其他四種檢測方法的基礎(chǔ)和主流技術(shù)。（三）供需兩端共同驅(qū)使基因測序飛速發(fā)展1、測序成本和測序耗時(shí)成指數(shù)級下降測序的成本和耗時(shí)呈指數(shù)級下降。隨著二代測序技術(shù)（NextGenerationSequencing,NGS）的不斷革新，測定一個(gè)人全基因組數(shù)據(jù)的成本，由原來的上億美金，快速下降到目前1000美元，測序時(shí)間也降至3天。2、人類基因組大數(shù)據(jù)累積初級階段完成經(jīng)過10多年的累積，人體基因組數(shù)據(jù)庫已經(jīng)初步形成規(guī)模。2003年，由美中等6國科學(xué)家歷時(shí)13年、耗資30億美金的“人類基因組計(jì)劃”（HumanGenomeProject）宣布完成。同年，“DNA元件百科全書計(jì)劃”啟動，并于2012年公開發(fā)表研究成果，對人類疾病相關(guān)的基因序列研究有重大影響。隨后，“國際千人基因組計(jì)劃”、英國“十萬基因組計(jì)劃”、美國“百萬基因組計(jì)劃”先后于2008年、2014年和2015年啟動，為人類基因組樣本的累積和探究疾病與基因的關(guān)系提供了扎實(shí)的基礎(chǔ)。3、基因組數(shù)據(jù)分析方法應(yīng)運(yùn)而生人體基因組的分析已初步流程化和標(biāo)準(zhǔn)化。生物信息學(xué)自1987年首次提出后，經(jīng)過近30年的發(fā)展，從最初的基因組數(shù)據(jù)的收集和存儲，到利用數(shù)學(xué)建模和人工智能思想，挖掘數(shù)據(jù)背后的生物學(xué)意義、對樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行合理分類、建立合理的二級和三級數(shù)據(jù)庫，再到利用比較基因組學(xué)的方法，通過短讀序列拼接、基因預(yù)測和功能注釋，已有一定的能力用于處理龐大復(fù)雜的基因組數(shù)據(jù)。4、疾病預(yù)防和個(gè)性化治療需求遠(yuǎn)未滿足現(xiàn)代科學(xué)證實(shí)，大部分疾病是基因與外部環(huán)境共同作用的結(jié)果，幾乎所有疾病（除外傷）的發(fā)生均與基因有關(guān)。人類基因組研究成果表明絕大部分人群攜帶有某些類疾病的易感基因，當(dāng)人群接觸某些不良因子和環(huán)境時(shí)，其發(fā)病幾率遠(yuǎn)高于非攜帶易感基因人群。因此，人們逐漸意識到只有真正了解自身的基因情況，才能通過改善客觀環(huán)境、定期體檢等方式盡可能地延緩或阻止疾病的發(fā)生。我國慢性病患者人數(shù)快速增長，對精準(zhǔn)醫(yī)療有著迫切需求。推動精準(zhǔn)醫(yī)療需求。目前我國每年310萬癌癥新增案例，高血壓患者達(dá)2.6億，糖尿病患者超過1億人，糖尿病潛在人群1.5億；每年220萬癌癥死亡案例和300萬心血管疾病死亡案例。上述疾病通過傳統(tǒng)方法難以根治或治愈，對精準(zhǔn)醫(yī)療有著迫切需求。越來越多的人意識到基因測序?qū)ψ陨斫】档闹匾浴?011年去世的蘋果公司創(chuàng)始人史蒂芬喬布斯患癌時(shí)，曾接受過全基因組測序。2013年5月，奧斯卡影后安吉麗娜朱莉通過基因檢測和相應(yīng)的切除手術(shù)，將患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)從87%降到5%。5、基因測序市場每年有望保持20%以上增速精準(zhǔn)醫(yī)療市場增速將遠(yuǎn)超醫(yī)藥行業(yè)整體水平。據(jù)BCCResearch預(yù)測，2015年全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模近600億美元，今后5年年增速預(yù)計(jì)為15%，是醫(yī)藥行業(yè)整體增速的3至4倍。其中，全球基因測序市場規(guī)模從2007年的800萬美元增長至2013年約45億美元，預(yù)計(jì)未來幾年將保持超過20%的增速，至2018年將達(dá)到約117億美元。Marketsandmarkets預(yù)測中國的基因測序產(chǎn)業(yè)2012-2017年間CAGR有望達(dá)20%-25%。二、基因測序全產(chǎn)業(yè)鏈：上游測序儀器制造、中游測序服務(wù)與下游數(shù)據(jù)分析共同構(gòu)成基因測序全產(chǎn)業(yè)鏈劃分為上游的測序儀器與試劑耗材市場，中游的基因測序服務(wù)市場和下游的生物信息學(xué)分析市場。中下游市場面向群體包括醫(yī)院、藥廠、科研機(jī)構(gòu)以及消費(fèi)者等，可分為醫(yī)療和非醫(yī)療兩個(gè)領(lǐng)域。醫(yī)療領(lǐng)域可分為人體基因組和人體微生物基因組兩個(gè)子領(lǐng)域。針對人體基因組的主要產(chǎn)品有腫瘤學(xué)（診斷篩查與治療、靶向用藥、伴隨診斷等）、生育（無創(chuàng)產(chǎn)前診斷、胚胎植入前檢測、新生兒遺傳病排查、親子鑒定等）、遺傳學(xué)疾病和新藥研發(fā)指導(dǎo)等。目前人體微生物基因組與宿主健康的關(guān)系也已被重視，如2007年和2008年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和歐盟先后啟動了人體微生物組計(jì)劃（HMP）和人體腸道宏基因組計(jì)劃（MetaHIT），可通過分析人體微生物基因組檢測宿主的腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病、糖尿病、肥胖以及腹腔腫瘤等。在非醫(yī)療領(lǐng)域中，可以通過環(huán)境微生物基因組研究治理環(huán)境污染的新方法、探測石油存儲和地質(zhì)學(xué)研究，也可以用于農(nóng)牧業(yè)配種和司法鑒定等。本篇報(bào)告主要討論基因測序在醫(yī)療領(lǐng)域中針對人體基因組的應(yīng)用。（一）歐美公司壟斷測序儀器與耗材市場1、二代測序是目前主流測序技術(shù)，Illumina占最大市場份額測序技術(shù)是測序儀器的核心所在，迄今為止已歷經(jīng)四代發(fā)展。其中主要的是前三代測序技術(shù)：第一代測序技術(shù)，即Sanger測序技術(shù)；第二代測序技術(shù)是當(dāng)今主流技術(shù)，主要有Illumina公司的Solexa和HiSeq技術(shù)，LifeTech公司的Solid技術(shù)和Roche的454技術(shù)；第三代Pacific Biosciences公司的SMRT測序技術(shù)。第四代測序技術(shù)正向著測序儀器體積更小的方向發(fā)展，如Oxford Nanopore Technologies公司的MinIon納米孔單分子測序技術(shù)。主要公司有Illumina LifeTech（被Thermo Scientific以136億美元收購）和Roche。其中Illumina憑借其超高通量和相對較長讀長的優(yōu)勢，占有超過70%的市場份額。2、三四代測序技術(shù)10年內(nèi)憑借超長序列讀長取代二代測序技術(shù)我們預(yù)計(jì)10年后二代測序技術(shù)會被三、四代測序技術(shù)所取代。各代測序均有不足之處，一代測序的主要缺陷是低通量和高成本，二代的缺陷是序列長度較短，三四代測序在準(zhǔn)確率方面有嚴(yán)重缺陷。由于NGS技術(shù)面臨的短序列缺陷可以通過生物信息學(xué)工具在一定程度上進(jìn)行彌補(bǔ)，因此二代測序技術(shù)是現(xiàn)今最穩(wěn)定，應(yīng)用范圍最廣泛的測序技術(shù)。但目前科學(xué)家正在通過減緩DNA序列通過納米孔速度的方式提高第三代測序的準(zhǔn)確度，相關(guān)成果已發(fā)表在Nature子刊。我們預(yù)計(jì)10年內(nèi)三、四代測序的準(zhǔn)確度將會顯著提升，屆時(shí)將在保證測序通量的基礎(chǔ)上，憑借著超長序列讀長的優(yōu)勢取代二代測序。基因測序全產(chǎn)業(yè)鏈劃分為上游的測序儀器與試劑耗材市場，中游的基因測序服務(wù)市場和下游的生物信息學(xué)分析市場。中下游市場面向群體包括醫(yī)院、藥廠、科研機(jī)構(gòu)以及消費(fèi)者等，可分為醫(yī)療和非醫(yī)療兩個(gè)領(lǐng)域。（二）基因測序服務(wù)市場百家爭鳴，積極向上下游延伸目前全球有上千家廠商提供測序服務(wù)，中國有超過200家。美國擁有全世界最多得測序儀，中國測序儀數(shù)量不超過500臺。隨著市場對測序的需求不斷提升，中游市場提供測序服務(wù)的對象包括醫(yī)院、疾控中心、科研機(jī)構(gòu)等，提供包括用于無創(chuàng)產(chǎn)前診斷、腫瘤診斷與治療、遺傳學(xué)診斷以及輔助生殖等相關(guān)的基因測序服務(wù)。我國測序服務(wù)提供商積極地向產(chǎn)業(yè)鏈上游延伸。國內(nèi)在測序儀器市場的開發(fā)策略分為兩類：（1）第一類是通過與國外儀器生產(chǎn)商合作，買斷產(chǎn)品在國內(nèi)的全部權(quán)利。如貝瑞和康與Illumina合作生產(chǎn)的新型測序儀、華大基因收購美國基因測序儀公司CompleteGenomics后基于該平臺開發(fā)BGISEQ1000測序儀、達(dá)安基因與LifeTech合作的DA8600測序儀。這種模式雖然使用國外的儀器技術(shù)，但通過國內(nèi)的儀器設(shè)備通道申報(bào)CFDA，申報(bào)和審批相對較快。（2）第二類是自主研發(fā)模式，如紫鑫藥業(yè)與中科院基因組所合作的自主研發(fā)的二代測序儀器已于2014年4月18日發(fā)布，數(shù)據(jù)產(chǎn)出量與Roche454相當(dāng)。中下游市場結(jié)合非常緊密，測序服務(wù)公司往往會提供有償?shù)纳镄畔W(xué)分析服務(wù)。美國大型的測序服務(wù)公司有：Sequenom,CardioDx和FoundationMedicine等，國內(nèi)的主流測序服務(wù)公司有華大基因、諾禾致源、貝瑞和康、達(dá)安基因以及北陸藥業(yè)等。不同公司根據(jù)提供服務(wù)的內(nèi)容有所區(qū)分。二代測序技術(shù)憑借通量大、精度高、價(jià)格相對低廉等優(yōu)勢，已成為目前主流測序技術(shù)。由于專利保護(hù)力度大和技術(shù)門檻高，二代測序儀器制造市場壁壘較高，已被歐美公司壟斷。（三）下游數(shù)據(jù)解讀能力需進(jìn)一步發(fā)展人體基因組共有23對染色體，包含超過30億個(gè)堿基，而目前僅有3%能從臨床給予解釋。由測序服務(wù)公司提供的原始序列文件在經(jīng)過系統(tǒng)地分析處理前，無法提供任何有效的信息。數(shù)據(jù)有效分析的三要素包括高性能計(jì)算平臺、專業(yè)的分析軟件和高質(zhì)量的大樣本數(shù)據(jù)庫。計(jì)算平臺用于對測序儀器得出的原始序列文件進(jìn)行質(zhì)量剔除、序列匹配等一系列分析的基礎(chǔ)工作，分析軟件和大樣本數(shù)據(jù)庫用于遺傳解讀和咨詢。據(jù)Ebiotrade調(diào)查，69%的被調(diào)查人員認(rèn)為數(shù)據(jù)的分析解讀是影響測序產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展最大的瓶頸。數(shù)據(jù)分析的有效性將決定下游市場公司的核心競爭力。目前全球有超過100家生物信息公司提供基因數(shù)據(jù)分析服務(wù)，成熟的高通量測序技術(shù)產(chǎn)生了海量數(shù)據(jù)，生物信息學(xué)分析市場涵蓋數(shù)據(jù)壓縮存儲、工作平臺、數(shù)據(jù)分析軟件等。現(xiàn)階段生物信息學(xué)技術(shù)可以對基因組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行初級分析，主要集中在分析人體基因組的SNP和Indel檢測，而分析SV和CNV則受限于樣本量較少和NGS測序技術(shù)的局限性，無法使用精確的數(shù)學(xué)模型將上述變異與樣本表型相關(guān)聯(lián)。三、市場前景：上游市場增速放緩，中下游市場潛力巨大基因測序服務(wù)市場增速快，預(yù)計(jì)2016年超過測序儀器市場。據(jù)Markets&Markets預(yù)測，2014-2020年上游市場中測序儀的復(fù)合增長率是15.4%。中游測序服務(wù)市場重資產(chǎn)、技術(shù)附加值低，將是產(chǎn)業(yè)鏈中增速最快的，據(jù)BCCResearch預(yù)測2011-2016年復(fù)合增長率為29%。下游生物信息學(xué)分析市場輕資產(chǎn)、技術(shù)附加值高，據(jù)Frost&Sulivan預(yù)測2012-2018年復(fù)合增長率為22.7%。（一）測序服務(wù)產(chǎn)品主推無創(chuàng)產(chǎn)前診斷、腫瘤診斷與個(gè)性化治療目前中下游市場主要應(yīng)用領(lǐng)域有無創(chuàng)產(chǎn)前診斷，腫瘤診斷與治療、遺傳病風(fēng)險(xiǎn)評估和輔助生殖等。其中無創(chuàng)產(chǎn)前診斷較為成熟，腫瘤診斷與治療預(yù)計(jì)很快將商業(yè)化，遺傳病風(fēng)險(xiǎn)評估市場仍需要培育。不同領(lǐng)域按照技術(shù)成熟度高低，分布在不同的生命周期中。1、無創(chuàng)產(chǎn)前診斷：胎兒產(chǎn)前診斷技術(shù)的革命性創(chuàng)新，市場遠(yuǎn)未飽和2、腫瘤診斷與治療：預(yù)測患癌風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)性化治療方案，監(jiān)控治療過程3、輔助生殖：選擇健康胚胎，提高試管嬰兒成功率4、遺傳病風(fēng)險(xiǎn)評估：提示患病風(fēng)險(xiǎn)，及早干預(yù)（二）國內(nèi)外中下游市場情況1、美國：NIPT市場已被全面覆蓋，腫瘤診斷與治療受到密切關(guān)注2、中國：NIPT市場接近飽和，企業(yè)紛紛涉足腫瘤診斷治療市場（三）未來市場空間預(yù)測：腫瘤診斷與治療成為重頭戲（四）四大因素限制下游應(yīng)用，瓶頸有望逐步克服1、基因組樣本量決定疾病預(yù)測模型準(zhǔn)確性2、NGS序列難以被恢復(fù)成完整基因組3、遺傳咨詢?nèi)瞬藕虸T人才匱乏4、臨床醫(yī)師缺乏基因組學(xué)認(rèn)知，難以臨床指導(dǎo)治療方案5、測序瓶頸逐步克服，預(yù)計(jì)2018年后可明顯改善醫(yī)療健康服務(wù)四、政府鼓勵(lì)發(fā)展基因測序，配套認(rèn)證體系有待建立（一）基因測序相關(guān)政策東風(fēng)頻吹，臨床級產(chǎn)品受政府試點(diǎn)和監(jiān)管（二）我國消費(fèi)級測序產(chǎn)品的配套監(jiān)管和認(rèn)證體系有待建立五、國外公司商業(yè)模式：依托先天稟賦系統(tǒng)性布局國外公司對于基因測序領(lǐng)域的部署具有戰(zhàn)略性和系統(tǒng)性，各個(gè)公司依托自身的先天稟賦，向上游或下游延伸，鞏固自身的行業(yè)壁壘。23andMe專注于降低價(jià)格收集人體基因組樣本用于后續(xù)與藥廠的合作；Illumina在鞏固N(yùn)GS測序霸主地位的同時(shí)進(jìn)軍中下游市場；羅氏則著力于開發(fā)和收購三四代測序，同時(shí)開拓中下游市場；谷歌充分利用互聯(lián)網(wǎng)公司優(yōu)勢，通過發(fā)展云端存儲分析技術(shù)收集基因組樣本。（一）23andMe：大量收集基因組數(shù)據(jù)，進(jìn)軍藥物研發(fā)領(lǐng)域（二）羅氏：布局三四代測序，制藥、診斷與器械協(xié)同發(fā)展，構(gòu)筑精準(zhǔn)醫(yī)療壁壘（三）Illumina：站穩(wěn)測序腳跟，進(jìn)軍基因測序醫(yī)療市場（四）谷歌：涉足下游領(lǐng)域，試圖通過基因組樣本量分羹市場六、我國基因測序產(chǎn)業(yè)處于初期布局階段（一）國內(nèi)公司：處于產(chǎn)業(yè)發(fā)展初期，積極布局基因測序領(lǐng)域中國的基因測序產(chǎn)業(yè)尚處于起步階段，技術(shù)和政策層面尚未成熟。行業(yè)領(lǐng)頭羊?yàn)槿A大基因，來自華大的人支撐國內(nèi)基因行業(yè)的發(fā)展。上市公司中，多家公司通過并購參與基因測序板塊的一部分業(yè)務(wù)，積極地在產(chǎn)業(yè)鏈的上中下游布局。并且除NIPT市場成熟度較高外，腫瘤診斷和個(gè)性化治療、胚胎植入前遺傳學(xué)篩查和診斷和遺傳病診斷還沒能形成成熟的市場，相關(guān)的診斷和治療不能成為醫(yī)療行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)，仍需較長時(shí)間的累積與發(fā)展。（二）國內(nèi)商業(yè)模式探討1、測序儀器和試劑：力爭非核心測序耗材國產(chǎn)化2、分析技術(shù)：現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析方法壁壘較低，應(yīng)積極搶奪基因組數(shù)據(jù)資源發(fā)展高級分析方法3、基因測序產(chǎn)品：CFDA審批是關(guān)鍵，銷售渠道很